Nöroendokrin Tümörlerde Güncel Tedavi Yaklaşımları Dr Nöroendokrin Tümörlerde Güncel Tedavi Yaklaşımları Dr. Mesut Şeker SAMEDER 12-04-20113

Nöroendokrin Tümör Tipleri

Nöroendokrin Tümörlerin Dağılımı

Nöroendokrin Tümör Evresi

Nöroendokrin Tümörlerde Klinik Bulgular Genelde Spesifik Değildir.

Nöroendokrin Tümör İnsidansı Artmaktadır SEER analizlerine göre NET’lerde yıllık insidans ‘da bir artış olmuştur ve 2004 yılında bildirilen insidans 100.000’de 5.25’dir. 2.00 1.00 3.00 4.00 5.00 6.00 100 200 300 400 500 600 5.25 Yıl 74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 00 02 04 Tüm Malign Neoplazmaların İnsidansı Nöroendokrin Tümör İnsidansı 100,000 popülasyonda NET insidansı malign neoplazmaların insidansı 100,000 popülasyonda tüm Yeni sınıflama insidansın daha yüksek olduğu düşündürmektedir, çünkü benign kabul edilip insidans verilerine dahil edilmeyen tümörlerin artık dahil edilmesi gerekecektir NET’lerin insidans ve prevalansı son 30 yılda yaklaşık %500 artmıştır. Referans: US SEER veritabanı. Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008 26:3063-3072 izniyle uyarlanmıştır.

GIS Kanserleri İçinde Prevalansı İkinci Sıradadır.

SUMMARY AND RECOMMENDATIONS — Bronchial carcinoid tumors are malignant neoplasms that are characterized by neuroendocrine differentiation and indolent clinical behavior. Typical bronchial carcinoids seldom metastasize and have an excellent prognosis even when regional lymph nodes are involved; atypical carcinoids have a higher likelihood of metastases and a worse prognosis, particularly if mediastinal nodes are involved. For patients with either a typical or atypical bronchial carcinoid whose medical condition and pulmonary reserve will tolerate it, we recommend surgical resection and mediastinal lymph node sampling or dissection (Grade 1B). The presence of mediastinal lymph node metastases does not preclude cure. For most patients, endobronchial resection is a suboptimal method of definitive treatment, and we suggest not pursuing this approach over definitive surgical resection (Grade 2C). Endobronchial laser resection is best reserved for palliative treatment of patients with central airway occlusion who are poor surgical candidates (eg, elderly, debilitated). Although some disagree, we suggest not administering postoperative adjuvant therapy for a completely resected bronchial carcinoid of any stage or histology (Grade 2C). Radiation therapy is a reasonable option for atypical carcinoids if gross residual disease remains after surgery, although whether this improves outcomes is unproven.

Despite their low malignant potential, long-term follow-up of patients with bronchial carcinoids is warranted. Although the optimal posttreatment surveillance strategy is not defined, we suggest an annual history and physical examination as well as chest CT for typical carcinoids and every six month history and physical examination and chest CT for atypical carcinoids for two years, then yearly thereafter (Grade 2C). We reserve postoperative somatostatin receptor scintigraphy for patients who have a clinical suspicion for metastatic disease. For patients with surgically unresectable but nonmetastatic disease, options for local control of tumor growth include radiation therapy with or without concurrent chemotherapy and palliative endobronchial resection of obstructing tumor. For patients who have a limited, potentially resectable liver-isolated metastatic carcinoid, we recommend surgical resection (Grade 1B). Although the majority of cases will not be cured by surgery, given the slow-growing nature of the tumor, extended survival is sometimes possible. Other treatment options for patients with unresectable hepatic-predominant metastatic disease include embolization, chemoembolization, RFA, and cryoablation. For patients with more advanced metastatic disease, first-line therapy with a somatostatin analog is reasonable. In progressing cases, a cisplatin-based chemotherapy regimen such as that used for small cell lung cancer, single agent temozolomide or everolimus are reasonable options.

Pankreatik NET’lerde insidans ve prevalans Pankreastan kaynaklananlar NET’lerin de insidans ve prevalansında artış. SEER veri tabanı: 0.32/100.000 İnsidans - tüm pankreatik kanserlerin %1.3’ü Prevalans - tüm pankreas kanserlerinin %10 kadarıdır Yao JC, et al. N Engl J Med 2011;364(6):514-23

Pankreatik NET’te Prognoz Genellikle geç dönemde tanınırlar Tanı sırasında yaklaşık üçte ikisi (%65) ileri evre lokal olarak çıkarılamayan ya da metastatiktir, bu nedenle prognozları kötüdür %14 lokal %22 bölgesel Metastatik hastalığı olan pankreatik NET’lerde medyan sağ kalım 24 aydır Yao JC, et al. N Engl J Med 2011;364(6):514-23

Nöroendokrin Tümörlerde Tedavi Opsiyonları Cerrahi – Küratif (nadir), Ablatif (daha sık) Debulking – RFA, Kemoembolizasyon, Radyoembolizasyon Medikal Tedavi Kemoterapi Biyolojik Tedaviler Somatostatin analogları Alfa interferon M-TOR inhibitörleri VEGF R inhibitörleri Diğer TKİ Radyoterapi Eksternal RT (kemik, beyin) Tümör hedefli radyo aktif tedavi (MIBG, Y90-DOTATOC, Lu177 -DOTATATE)

Tedavi Kararını Etkileyen Faktörler Nöroendokrin tümör tipi TNM evresi ve grade Karaciğer tutulumu ve yaygınlığı Fonksiyonel veya non-fonksiyonel tümör Hastanın performans skoru Farklı tedavi modalitelerine erişim Genelikle çoğu hasta cerrahi, tümör hedefli radyoaktif tedavi ve medikal tedavi ile tedavi edilmektedir.

Diferansiyasyon ve grad ilişkisi

WHO GEP-NEN Klasifikasyonu-2010 İnce barsak ve pankreatik NEN’lerde karaciğer metastazı olasılığı yüksektir (%70). NEC G3’lü hastalarda NET G1 ve NETG2’li hastalara göre uzak metastaz daha sık görülür. NEC G3’lü hastalarda metastazektomi ön planda düşünülmez.

Antisekretuar Tedavi Somatostatin analogları (SSA) Octreotide Lanreotide Pasireotide Fonksiyonel NET’ler primeri neresi olursa olsun SSA ile tedavi edilmelidirler. Semptom kontrolünde SSA ile başarılı olunamazsa interferon-alfa eklenmesi yararlı olabilir. Cerrahi ve lokorejyonel tedaviler öncesi karsinoid kriz profilaksisi SSA ile yapılmalıdır.

Antiproliferatif Etki (SSA) SSA ile yüksek dozlarda bile objektif tümör cevabı %10’dan düşüktür. Hastalık stabilizasyon oranı %50-60 civarındadır. PROMID çalışmasında octreotide LAR’ın antiproliferatif etkisi gösterilmiştir. SSA fonksiyonel ve non-fonksiyonel mid-gut G1 NET tümörlerinde antiproliferatif amaçla kullanılabilir.

İç Hastalıkları Departmanı, Philipps Üniversitesi, Marburg, Almanya Orta Bağırsak (Midgut) kökenli nöroendokrin tümörü olan hastalarda Octreotide LAR’ın tümör kontrolü üzerine etkinliğini araştıran Plasebo Kontrollü, Çift Kör, Prospektif Randomize Çalışma: PROMID Çalışma grubu Rudolf Arnold İç Hastalıkları Departmanı, Philipps Üniversitesi, Marburg, Almanya

PROMID Çalışma Dizaynı Oktreotid LAR 30 mg i.m./ 28 günde bir Placebo i.m./ 28 günde bir Progresyon yoksa tedaviye devam Randomizasyon 1:1 Bilgilendirimiş Onam Ay -1 3 6 9 12 15 18 Screening Primer sonlanım noktası: tümör progresyonuna kadar geçen süre Tedavi, tümör progresyonu BT veya MRI’la belgelenene kadar devam etmiştir (WHO kriterleri) Hastalar ölüme kadar takip edilmişlerdir.

Oktreotid LAR, tümör progresyonuna kadar geçen süreyi anlamlı olarak uzatmıştır. Oktreotid LAR vs plasebo P=0.000072 HR= 0.34 [95% CI: 0.20–0.59] Oktreotid LAR: 42 hasta / 26 olay Medyan 14.3 ay [95% CI: 11.0–28.8] Plasebo: 43 hasta / 40 olay Medyan 6.0 ay [95% CI: 3.7–9.4] Zaman (Aylar) Progresyonsuz Yüzde 0.25 0.5 0.75 1 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Based on the conservative ITT analysis

Progresyona kadar geçen süre (TTP) için prognostik faktörler. Tedavi yararı, aşağıdaki hasta gruplarında daha umut verici olarak bildirilmiştir. Hepatik tümör yükü <%10 olan hastalar (P<0.0009) Primer odak rezeksiyonu yapılan hastalar (P<0.0104) Oktreotid LAR’ın, plasebo’ya kıyasla sağladığı fayda: NET’lerin Fonksiyonel ya da non-fonksiyonel olmasından CgA düzeylerinin yüksek ya da normal olmasından bağımsızdır.

Oktreotid LAR, hepatik tümör yükü ≤%10 olan hastalarda progresyona kadar geçen zamanı (TTP) anlamlı olarak uzatır Tümör yükü ≤%10 olan hastalar Tümör yükü >%10 hastalar Oktreotid LAR: 32 hasta / 18 olay Medyan TTP 27.14 ay Plasebo: 32 hasta / 31 olay Medyan TTP 7.21 ay Oktreotid LAR: 10 hasta / 8 olay Medyan TTP 10.35 ay Plasebo: 11 hasta / 10 olay Medyan TTP 5.45 ay 0.25 0.5 0.75 1 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Progresyonsuz Yüzde Zaman (Aylar) 0.25 0.5 0.75 1 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Progresyonsuz Yüzde Zaman (Aylar) Stratified log-rank test P<0.0001; HR=0.26 [95% CI: 0.14–0.50] Stratified log-rank test P=0.345; HR=0.64 [95% CI: 0.25–1.63] Based on the ITT analysis

Sonuçlar Oktreotid LAR, fonksiyonel olarak aktif ya da inaktif, düşük hepatik tümör yükü olan, iyi-diferansiye metastatik orta bağırsak kökenli yeni tanı almış NET’li hastalarda standart tedavi olarak değerlendirilmelidir. Oktreotid LAR, sitoredüktif cerrahi sonrası az metastazı bulunan hastalarda umut verici bir tedavi seçeneğidir. Genel Sağkalım henüz değerlendirilememiştir çünkü Oktreotid LAR alan kolda medyan sağkalım süresine ulaşılamamıştır.

Sonuçlar Somatostatin reseptör sintigrafisi (SRS) negatif olgularda (%10) da octreotide önerilebilir. Ancak, tümör yükü fazla ise antiproliferatif amaçlı kullanım için SRS’de tutulum mutlaka gösterilmelidir. Metastatik NEC G3’de SSA ile tedavi önerilmez. SSA’larının primeri ne olursa olsun NET G1 ve G2’de adjuvan amaçlı kullanımı öneren bir randomize çalışma yoktur.

Sistemik Kemoterapi Sistemik kemoterapi pankreatik NET, metastatik foregut NET G2 ve primeri neresi olursa olsun NEC G3’de önerilmektedir. İyi diferansiye metastatik midgut NET’lerde kemoterapi yanıtları düşüktür (%15). Genel olarak G1/G2 NET’lerde kemoterapi yararı düşüktür.

Sistemik Kemoterapi

NET ve Anjiogenez

Anjiogenez inhibitörleri

Anjiogenez inhibitörleri kombinasyonu

Progresyonsuz Sağkalım

M-TOR Yolağı

Metastatik Pankreatik Nöroendokrin Tümör (pNET) Hastalarında Sitotoksik Kemoterapi Başarısızlığından Sonra Günlük Oral Everolimus Aktivitesi: Bir Faz II Çalışma RADIANT-1 Çalışma Grubu adına James C. Yao,1 Catherine Lombard-Bohas,2 Eric Baudin,3 Larry K. Kvols,4 Philippe Rougier,5 Philippe Ruszniewski,6 Sakina Hoosen,7 Jessica St. Peter,7 Tomas Haas,8 David Lebwohl,7 Eric Van Cutsem,9 Matthew Kulke,10 Timothy J. Hobday,11 Thomas M. O'Dorisio,12 Manisha H. Shah,13 Guillaume Cadiot,14 Gabriele Luppi,15 James A. Posey,16 Bertram Wiedenmann17 1M.D. Anderson Kanser Merkezi, Houston, TX, Birleşik Devletler; 2H. E. Herriot, Hospices Civils de Lyon, Lyon, Fransa; 3Institut Gustave Roussy, Villejuif, Fransa; 4H. Lee Moffitt Kanser Merkezi ve Araştırma Enstitüsü, Tampa, FL, Birleşik Devletler; 5Hôpital Ambroise Paré, Boulogne Billancourt, Fransa; 6Hôpital Beaujon, Clichy, Fransa; 7Novartis Onkoloji, Florham Park, NJ, Birleşik Devletler; 8Novartis Pharma AG, Basel, İsviçre; 9Gasthuisberg/Leuven Üniversite Hastanesi, Leuven, Belçika; 10Dana-Farber Kanser Enstitüsü, Boston, MA, Birleşik Devletler; 11Mayo Klinik, Rochester, MN, Birleşik Devletler; 12Iowa Üniversitesi, Iowa City, IA, Birleşik Devletler; 13Ohio Devlet Üniversitesi Kapsamlı Kanser Merkezi, Columbus, OH, Birleşik Devletler; 14Hôpital Robert Debré, Reims, Fransa; 15Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena, Modena, İtalya; 16Birmingham Alabama Üniversitesi, Birmingham, AL, Birleşik Devletler; 17Charité-Universitaet Berlin/Campus Virchow Klinikum, Berlin, Almanya.

RADIANT-1: Pankreatik NET Hastalarına İlişkin En Büyük Klinik Çalışma Açık etiketli, randomize olmayan, Faz II çalışma Everolimus 10 mg/gün (Kayıt öncesi ≤60 günde Oktreotid LAR yok) Sınıf 1 115 hasta Kemoterapi sırasında veya sonrasında progresyon gösteren pNET hastaları N=160 Tedavi tümör progresyonuna kadar sürdürülmüştür Everolimus 10 mg/gün+ 28 günde bir ≤30 mg Oktreotid LAR (Kayıt öncesi ≥ 3 ay Oktreotid LAR) Sınıf 2 45 hasta Başlangıçta ve 3 ayda bir çekilen çokfazlı BT veya MRG Birincil Sonlanım Noktası Everolimus monoterapisi ile Objektif Yanıt Oranı (Sınıf 1) İkincil Sonlanım Noktaları Kombinasyon tedavisi ile Objektif Yanıt Oranı (Sınıf 2), her iki sınıfta da PFS, yanıt süresi, OS ve güvenlilik ve farmakokinetik Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2010 ;28(1):69-76.

Medyan Yanıt Süresi = 10.6 ay RADIANT-1 Birincil Sonlanım Noktası: Objektif Yanıt Tek Başına Everolimus 10 mg/gün Yanıt n (%) Kısmi yanıt (KY) 11 (9.6) Stabil hastalık (SH) 78 (67.8) Klinik fayda (KY + SH) 89 (77.4) Progresif hastalık 16 (13.9) Bilinmeyen 10 (8.7) Medyan Yanıt Süresi = 10.6 ay Veri kesme 1 Kasım 2008. Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2010 ;28(1):69-76.

Objektif Yanıt Everolimus 10 mg/gün + Oktreotid LAR < 30 mg RADIANT-1 Objektif Yanıt Everolimus 10 mg/gün + Oktreotid LAR < 30 mg Yanıt n (%) Kısmi yanıt (KY) 2 (4.4) Stabil hastalık (SH) 36 (80.0) Klinik fayda (KY + SH) 38 (84.4) Progresif hastalık 0 (0.0) Bilinmeyen 7 (15.6) Medyan Yanıt Süresi = Belirlenmemiştir Veri kesme 1 Kasım 2008. Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2010 ;28(1):69-76.

Progresyonsuz Sağkalım Merkezi Radyoloji İncelemesi RADIANT-1 Progresyonsuz Sağkalım Merkezi Radyoloji İncelemesi PFS Sınıf 1 Sınıf 2 Medyan, ay (%95 GA) 9.7 (8.3-13.3) 16.7 (11.1-NA) 12 ay, % (%95 GA) 41.7 (31.1-52.2) 57.0 (38.7-75.2) 18 ay, % (%95 GA) 30.5 (19.5-41.6) 46.0 (25.6-66.4) Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2010 ;28(1):69-76.

Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2010 ;28(1):69-76. Genel Sağkalım RADIANT-1 OS Sınıf 1 Sınıf 2 Medyan, ay (%95 GA) 24.9 (20.2-27.1) ND (23.0-NA) 12 ay, % (%95 GA) 74.5 (66.4-82.5) 86.1 (75.7-96.4) 24 ay, % (%95 GA) 51.1 (37.9-64.3) 54.7 (21.7-87.8) Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2010 ;28(1):69-76.

Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2010 ;28(1):69-76. RADIANT-1 RADIANT 1 Sonuçları Oktreotid LAR ile kombinasyon halinde everolimus, sitotoksik kemoterapi sırasında veya sonrasında progresyon gösteren, Oktreotid LAR kullanan ileri evre pankreatik NET hastalarında kalıcı objektif yanıtlar ve stabil hastalık sağlamıştır ORR %4.4: Klinik fayda = %84.4 Medyan PFS = 16.7 ay; Medyan OS = elde edilmemiştir Tek başına ve Oktreotid LAR ile kombinasyon halindeki everolimus iyi tolere edilmiştir Erken CgA ve NSE yanıtı, Everolimus ile tedavi edilen hastalar için daha iyi sonuçların öngörülmesini sağlayabilir. Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2010 ;28(1):69-76.

İleri Evre Nöroendokrin Tümör (NET) Hastalarında Plasebo + Oktreotid LAR’a karşı Everolimus + Oktreotid LAR’a İlişkin Randomize, Faz III Çalışma (RADIANT-2) RADIANT-2 Çalışma Grubu adına Marianne Pavel1, John Hainsworth2, Eric Baudin3, Marc Peeters4, Dieter Hoersch5, Lowell Anthony6, Sakina Hoosen7, Jessica St Peter7, Valentine Jehl8 ve James Yao9 1Charité-Universitätsmedizin Berlin/Campus Virchow Klinikum, Berlin, Almanya; 2Sarah Cannon Kanser Merkezi, Nashville, TN, USA; 3Oncologie Endocrinienne et Médecine Nucléaire, Institut Gustave Roussy, Villejuif, Fransa; 4Onkoloji Departmanı, Antwerp Üniversite Hastanesi, Edegem, Belçika; 5Klinik für Innere Medizin, Gastroenterologie und Endokrinologie, Zentralklinik Bad Berka GmbH, Bad Berka, Almanya; 6Ochsner Kenner Medical Center, Kenner, LA, ABD; 7Novartis Onkoloji, Florham Park, NJ, ABD; 8Novartis Pharma, Basel, İsviçre; 9M. D. Anderson Kanser Merkezi, Houston, TX, ABD

RADIANT-2 Çalışma Tasarımı Faz III Çift Kör Plasebo Kontrollü Çalışma RANDOMİ ZASYON Everolimus 10 mg/gün + Oktreotid LAR 30 mg/28 gün n = 216 İleri evre NET ve karsinoid sendroma bağlanan semptom öyküsü olan hastalar, N = 429 1:1 Hastalık progresyonuna kadar tedavi Çapraz geçiş Plasebo + Oktreotid LAR 30 mg/28 gün n = 213 12 haftada bir çekilen çok fazlı BT veya MRG Birincil sonlanım noktası: PFS (RECIST) İkincil sonlanım noktaları: Tümör yanıtı, OS, biyobelirteçler, güvenlilik, PK Kayıt Ocak 2007 – Mart 2008 Pavel ME, et al. Lancet 2011;378(9808):2005-12 51 51 51

RADIANT-2: Faz III İleri Evre NET’te Everolimus Merkezi İncelemeye Göre PFS* Kaplan-Meier medyan PFS Everolimus + Oktreotid LAR:16.4 ay Plasebo + Oktreotid LAR: 11.3 ay HR=0.77; %95 GA [0.59 -1.00] P değeri = 0.026 Halen risk altındaki hastalar E + O P + O 216 213 202 202 167 155 129 117 120 106 102 84 81 72 69 65 63 57 56 50 50 42 42 35 33 24 22 18 17 11 11 9 4 3 1 1 1 0 0 0 * Bağımsız merkezi inceleme karar komitesi P değeri tek taraflı log sıra testinden elde edilmiştir HR ayarlanmamış Cox modelinden elde edilmiştir E + O = Everolimus + Oktreotid LAR P + O = Plasebo + Oktreotid LAR Pavel M, et al. Lancet. 2011;378(9808):2005-12.

RADIANT-2: Faz III İleri Evre NET’te Everolimus Alt Gruplarda PFS *Bağımsız karara bağlanmış merkezi inceleme HR = Everolimus + Oktreotid/Plasebo + Oktreotid HR elde edilmesi için sınıflandırılmamış Cox modeli kullanılmıştır Pavel M, et al. Lancet. 2011;378(9808):2005-12. 53

Genel Sağkalım 123 plasebo hastası progresyon zamanında çapraz geçiş yapmıştır Veri kesme tarihinde 185 ölüm; son genel sağkalım analizi 252 olay sonrası için planlanmıştır Ara sağkalım analizi genel sağkalım açısından istatistiksel bir farklılık olmadığını göstermektedir, HR = 1.22; %95 GA [0.91-1.62]; P = 0.908 Everolimus + Oktreotid LAR N = 216 Plasebo + Oktreotid LAR N = 213 Kaplan-Meier tahminleri [%95 GA]: 6 ay 91.1 [86.4-94.2] 92.4 [87.9-95.3] 12 ay 80.9 [74.9-85.6] 81.8 [75.8-86.4] 18 ay 70.6 [63.9-76.3] 73.5 [66.9-79.0] 24 ay 57.1 [49.9-63.6] 63.3 [56.2-69.5] Veri kesme: 2 Nisan 2010 Pavel ME, et al. Lancet 2011;378(9808):2005-12

Tedaviyle İlişkili Advers Olaylar >%10’da meydana gelen Everolimus + Oktreotid LAR n = 215 Plasebo + Oktreotid LAR n = 211 Tüm Dereceler (%) ¾. derece (%) Stomatit* 62 7 14 Döküntü 37 1 12 Yorgunluk 31 23 3 Diyare 27 6 16 2 Bulantı 20 Enfeksiyonlar* 5 Disguzi 17 Anemi 15 Azalmış kilo Trombositopeni Azalmış iştah Periferik ödem 13 Hiperglisemi Dispne Pulmoner olaylar* Kusma 11 Kaşıntı 4 Asteni 10 *İlişkili toksisiteler hesaplamalar için gruplandırılmıştır Pavel ME, et al. Lancet 2011;378(9808):2005-12

Pavel ME, et al. Lancet 2011;378(9808):2005-12 Özet Everolimus + oktreotid LAR medyan PFS’de 5.1 aylık bir uzama gösterir (HR = 0.77; P = 0.026); istatistiksel anlamlılığa erişmemiştir (önceden belirlenmiş P = 0.0246) Yerel değerlendirme 0.78’lik benzer bir HP ile everolimus + oktreotid aktivitesini destekler (P = 0.018) Farklı sansürleme paternleri, güç kaybı ve başlangıç özellikleri açısından düzeltme yapan önceden belirlenmiş istatistiksel analiz (IPCW) tutarlı bir faydayı göstermektedir (HR = 0.60) Everolimus + oktreotid LAR tüm alt gruplar arasında faydayı göstermiştir Everolimus + oktreotid LAR kabul edilebilir bir güvenlilik profiline sahiptir Pavel ME, et al. Lancet 2011;378(9808):2005-12

10Uppsala Üniversitesi, Uppsala, İsveç İleri Evre Pankreatik NET’te Plaseboya karşı Everolimusa (RAD001) İlişkin Faz III Randomize Çalışma (RADIANT-3) RADIANT-3 çalışma grubu adına James Yao1, Manisha Shah2, Tetsuhide Ito3, Catherine Lombard-Bohas4, Edward Wolin5, Eric Van Cutsem6, David Lebwohl7, Sakina Hoosen7, Carolin Sachs8, Jeremie Lincy8, Timothy Hobday9 ve Kjell Öberg10 1Teksas Üniversitesi M. D. Anderson Kanser Merkezi, Houston, TX, ABD; 2Ohio Devlet Üniversitesi Kapsamlı Kanser Merkezi, Columbus, OH, ABD; 3Tıp Bilimleri Yüksek Okulu, Kyushu Üniversitesi, Japonya; 4 Hôpital E. Herriot, Hospices Civils de Lyon, Fransa; 5Cedars-Sinai Tıp Merkezi, Los Angeles, CA, ABD; 6Gasthuisberg/Leuven Üniversite Hastanesi, Leuven, Belçika; 7Novartis Onkoloji, Florham Park, NJ, ABD; 8Novartis Pharma, Basel, İsviçre, 9Mayo Klinik, Rochester, MN, ABD; 10Uppsala Üniversitesi, Uppsala, İsveç

RADIANT-3 Çalışma Tasarımı Faz III Çift Kör Plasebo Kontrollü Çalışma RANDOMİ ZASYON Everolimus 10 mg/gün + En iyi destekleyici bakım* n = 207 İleri evre pNET hastaları, N = 410 Sınıflandırma: WHO PS Önceki kemoterapi 1:1 Hastalık progresyonuna kadar tedavi Çapraz geçiş Plasebo + En iyi destekleyici bakım* n = 203 12 haftada bir çekilen çok fazlı BT veya MRG Birincil sonlanım noktası: PFS (RECIST) İkincil sonlanım noktaları: Yanıt, OS, biyobelirteçler, güvenlilik ve PK * Eşzamanlı somatostatin analoglarına izin verilmiştir Randomizasyon Ağustos 2007 - Mayıs 2009 Yao JC, et al. N Engl J Med 2011;364(6):514-23 58 58 58

Yao J, et al. N Engl J Med. 2011;364:514-523. RADIANT-3: Faz III İleri Evre pNET’te Everolimus Birincil Sonlanım Noktası: Tedaviye Göre PFS Yerel inceleme Sınıflandırılmış tek taraflı log sıra testinden elde edilen p değeri; HR, sınıflandırılmış ayarlanmamış Cox modelinden elde edilmiştir Yao J, et al. N Engl J Med. 2011;364:514-523.

Yao JC, et al. N Engl J Med 2011;364(6):514-23 Alt Grup PFS Analizi Yao JC, et al. N Engl J Med 2011;364(6):514-23

NET Tedavi Algoritması

Teşekkürler