İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI Doç. Dr. E. Pelin KELİCEN http://yunus.hacettepe.edu.tr/~pkelicen

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI İlaçların etki mekanizmaları sistem, organ, doku, hücre ve subselüler yapı düzeylerinde incelenebilirler. Moleküler biyoloji yöntemlerinin gelişmesi ile birlikte etki mekanizmalarına ait bilgilerin derinliği giderek artmaktadır.

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI İlacın Vücut fonksiyonlarında ve patolojik olaylarda yaptığı, Organizmanın dışardan incelenmesi sırasında bile gözlenebilen veya Hastaca duyumsanabilen MAKRO düzeyindeki değişikliklere TESİR (“effect”) denilir.

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI Tesirin oluşmasına yol açan, Onun altına yatan, ELEMENTER değişikliklere ETKİ (eylem, “action”) denilir.

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI Örneğin; ilacın yaptığı Kan P düşmesi, buna bağlı baş dönmesi, kesiklik TESİR, Damarları genişletmesi (vasodilatasyon) veya KD azalması ETKİ’dir.

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI YAN TESİR İlacın istenmeyen tesirleridir.

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI *İlaçların etkileri ve etki mekanizmaları in vitro veya in vivo olarak incelenir. *Organ düzeyinde ilaçların etkisi in vivo ve in vitro deneylerde farklı bulunabilir (Fizyolojik sinirsel ve/veya hümoral düzenleme mekanizmalarının etkisi). Ör:NE-kalp üzerindeki etkileri, α-blokörler *İki ilacın etki mekanizmasının aynı olması onların her zaman aynı etki kalıbını oluşturmalarını gerektirmez (Dağılım kalıplarının farklılığı). Ör:SSS’e geçebilme

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI 1) İlacın fiziksel/kimyasal nonspesifik özelliğine bağlı etki, 2) Reseptörlerin aktivasyonu/inhibisyonu, 3) Enzimlerin aktivasyonu/inhibisyonu, 4) İlacın antimetabolit olması, 5) Transmembranal aktif transport sistemlerinin aktivasyonu/inhibisyonu, 6) İyon kanallarını açıcı/kapatıcı etki, 7) İkame (yerine koyma), 8) Bağlı/inaktif maddeyi açığa çıkarmasına (salıvermesine) bağlı etki, 9) Şelasyon yapmasına bağlı etki.

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI 1) İlacın fiziksel/kimyasal nonspesifik özelliğine bağlı etki: Farmakolojik etki ilacın fiziksel/kimyasal nonspesifik özelliğine bağlı olabilir, Örn; HALOTAN vb lipofilik gaz/uçucu sıvı niteliğindeki genel anestezikler nöronları, Lipid nöron membranında aşırı toplanarak membran akışkanlığını bozmalarıyla, Lateral basınçla Na+ kanallarının açılmasını engellemesiyle deprese ederler.

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI 1) İlacın fiziksel/kimyasal nonspesifik özelliğine bağlı etki: Örn; MgSO4 - pürgatif etki, Antiasitler -HCl ile reaksiyon

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI 2) Reseptörlerin aktivasyonu/inhibisyonu, Etki, hücrelerde nöromediyetörlerin, hormonların vd endojen etkin maddelerin doğal olarak etkilediği reseptörlerin ilaç tarafından aktivasyonu/inhibisyonu (antagonize edilmesi) sonucu oluşabilir. AGONİST Pek çok endojen etkin madde, hedef hücrelerde sitoplazma membranı üzerinde yerleşmiş kendilerine özgü reseptörleri aktive ederek hücresel etkilerini oluşturur. Bu şekilde etki yapan maddelere agonist denir ANTAGONİST Bazı maddeler/ ilaçlar; Reseptörle kombine olur, ancak Reseptörü aktive etmezler, Reseptörü bloke ederek doğal maddelerin ve ilaçların (agonistlerin) reseptörü etkilemesini engelleyerek onların etkilerini azaltırlar/ortadan kaldırırlar.

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI Reseptörler hücrenin yüzeyinde, stoplazma içinde veya nükleus içinde yerleşmişlerdir. Reseptör aktivasyonu, reseptörle kenetli ikincil ulakları ve transmembranal transdükleme sistemini oluştururlar.

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI Hücre yüzeyine yerleşmiş olan reseptörler, Suda çözünen ve yeterli derecede lipofilik olmadığı için hücre içine basit difüzyonla giremeyen maddelerin spesifik olarak etkiledikleri reseptörlerdir. Özel enzimler, iyon kanalları veya aktif transport sistemleri gibi efektör makromoleküller ile kenetlenebilirler. Agonist reseptör etkileşmesi sonucu oluşan sinyal, transdüksiyona uğrar ve bu esnada amplifiye edilir. G proteini aracılığı ile Enzim aktivasyonu (Ör:adenilat siklaz) İkincil ulaklar (Ör:sAMP)

Fosfatidilinozitol-4,5-bifosfat DAG/IP3 ER’den Ca++ salıverilmesi Agonist-Res G prot PLC Fosfatidilinozitol-4,5-bifosfat DAG/IP3 ER’den Ca++ salıverilmesi PKC Ca++-kalmodulin kompleksi Protein fosforilasyonu HÜCRE CEVABI

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI Hücre yüzeyine yerleşmiş olan reseptörlerin membranda kenetlendikleri iyon kanalları Na+, Ca++, Cl- ve K+ kanallarıdır. Ör: Benzodiazepin res.-GABA res.-Cl- kanalı kompleksi *Steroid hormonlara özgü reseptörler kısmen sitoplazma içinde bulunurlar. *Bazı ilaçlar reseptör altı düzeyde etki gösterirler ve reseptörü aktive eden ilaçların oluşturduğu cevabı taklit ederler. Ör: Papaverine-sAMP düzeyini yükselterek

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI 3) Enzimlerin aktivasyonu/inhibisyonu, İlaçlar, vücutta çeşitli yapılarda belirli fizyolojik fonksiyonların veya patolojik olayların oluşmasına aracılık eden enzimleri inhibe/aktive ederek bu fonksiyonların veya olayların değişmesi sonucu etki oluşturabilir.

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI Örn; Aspirin COX enzimlerini inhibe eder,inflamasyonun inhibisyonu, mide lezyonu, ülseri, Örn; Neostigmin, Fizostigmin Asetil Kolin Esteraz inhibitörleri; kavşakta Ach birikir, aşırım kuvvetlenir, Antikolinesterazlar, MAO inhibitörleri, ADE İ’leri

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI 4) İlaç antimetabolit olması nedeniyle etki oluşturabilir. Antimetabolitler doğal metabolitlere olan yakın benzerlikleri nedeniyle enzimlerle etkileşirler, ancak, antimetabolitlerin substrat yerine enzimin aktif noktasına bağlanması, enzimi fonksiyon dışı bırakır, Koenzimler ve enzim substratları = metabolit Varfarin (K vitamini antimetaboliti); pıhtılaşma faktörlerinin sentezini bozarlar, Metotreksat (folik asit antimetaboliti); DNA sentezi bozulur, Sülfonamidler (PABA antimetaboliti)

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI 5) İlaçlar transmembranal aktif transport sistemlerinin inhibisyonu veya aktivasyonu sonucu etki oluşturabilirler. Dijital glikozitleri, Proton pompası inhibitörleri (Omeprazol).

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI 6) İlaçlar eksitabl hücrelerde transmembranal iyon kanallarını açmak veya kapamak suretiyle hücreleri etkileyebilirler. Lokal anestezikler, Bazı antiaritmikler ve Bazı toksinler, Kalsiyum kanal blokörleri

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI 7) İkame (yerine koyma) esasına dayanan ilaç etki mekanizması. N-asetil sistein, Vitaminler, Postmenapozal estrojen, Parkinson’da dopamin prokürsörü L-DOPA.

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI 8) Farmakolojik etki, ilacın vücutta normalde inaktif/ bağlı durumda bulunan bir maddeyi açığa çıkarmasına (salıvermesine) ve aktif hale getirmesine ya da bunun engellenmesine bağlı olabilir. Efedrin, Amfetamin, Kromolin

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI 9.Farmakolojik etki ilacın şelasyon yapmasına bağlı olabilir. Zehirlenmelerde antidot olarak kullanılan ilaçlar Kalsiyum disodyum EDTA- Kurşun, Dimerkaprol- Civa, Bizmut, Arsenik.

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI Kaynaklar: Prof. Dr. S. Oğuz Kayaalp, Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 10. Baskı, Hacettepe Taş, 2002. Bertram G. Katzung, Basic&Clinical Pharmacology, 7th edition, Appleton&Lange, 1998.