Güncel ESA Uygulamaları Dr. Şehsuvar Ertürk Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Hedef Kronik böbrek hastalığı (KBH) anemisi ve tedavisinin klinik sonuçlara etkisini bilmek, KBH anemisinin ESA’larla tedavisine kanıta dayalı tıp uygulamaları temelinde yaklaşımı öğrenmek.

Plan Epidemiyoloji / Fizyopatoloji ESA tedavisinin sonuçları Klinik kılavuzlar/öneriler Güncel uygulamalar

Levin A. Kidney Int 61 (Suppl 80):S35-S38, KBH’de anemi sıklığı

12.0 KBH’de anemi sıklığı Yeni HD hastaları TND Kayıt Sistemi verileri. Registry, %17.1 %37.9 %35.1 %9.9

Anemi etyolojisi Kemik iliği baskılanması Göreceli EPO yetersizliği / direnci İnflamatuvar sitokinler Apopitozis / eritroid öncülerde azalma Demir yetersizliği Malnütrisyon Absorpsiyon azalması GIS kayıpları (ASA, NSAID) İyatrojenik (sık kan örneklemesi) Hemodilüsyon (su ve sodyum retansiyonu) Rao M and Pereira BJG. Kidney Int 68: , 2005 Lewis BS, et al. Nephrol Dial Transplant 20(Suppl 7):vii3-6, 2005

Aneminin sonuçları Egzersiz kapasitesi Koagülasyon İmmün yanıt Kognitif fonksiyon Seksüel fonksiyon İştah/Nütrisyon Gelişme (çocuk) Yaşam kalitesi Depresyon Angina LVH KKY Miyopati KBH progresyonu Morbidite Mortalite Gomez JML and Carrera F. Kidney Int 61 (Suppl 80):S39-S43, 2002

Aneminin klinik sonlanımlara etkisi Genel toplum >1 Milyon Medicare bireyi ( > 67y ) 1-yıllık mortalite Anemi % 8 KBH % 8 KKY %13 Hiçbiri%4 Hepsi%23 Herzog CA, et al. J Card Fail 10:467-72, 2004

Risk artışı: Mortalite KVH (SVH, SVD, KKY) KBH progresyonu Aneminin klinik sonlanımlara etkisi KBH-diyaliz öncesi

246 hasta, 12 ay izlemde, >%20 SVKİ artışı OR Hb 0.5 g/dL erkek hasta, Mortalite and SDBY Hb<12 g/dL1.97 Hb<11 g/dL2.57 Levin A, et al. Am J Kidney Dis 27:347-54, 1996 Kovesdy CP, et al. Kidney Int 69:560-64, 2006 Aneminin klinik sonlanımlara etkisi KBH-diyaliz öncesi

Shahinfar S, et al. Kidney Int 67(Suppl 93):S48-S51, 2005 Aneminin klinik sonlanımlara etkisi KBH-diyaliz öncesi (RENAAL)

Mortalite 432 hasta Hb 1 g/dL %14 Foley RN, et al. Am J Kidney Dis 28:53-61, hasta Hb (g/dL) <10 %64 Hb (g/dL) %21 Roberts TL, et al. Nephrol Dial Transplant 21: , Aneminin klinik sonlanımlara etkisi SDBY

hasta Mortalite HR (%95 CI) Beyazlar Hb (g/dL) < ( ) AA’lar Hb (g/dL) < ( ) ( ) Servilla KS, et al. Am J Kidney Dis 54: , Aneminin klinik sonlanımlara etkisi SDBY

Hedef Hb düzeylerine geç ulaşma HR (%95 CI) Hospitalizasyon1.15 (1.12–1.19) Mortalite 1.26 (1.20–1.33) Ishani A, et al. Nephrol Dial Transplant 22: , Hedefin altında kalış süresinde uzama RR (%95 CI) Hospitalizasyon1.70 (1.63–1.76) Mortalite2.48 (2.28–2.69) Ishani A, et al. Nephrol Dial Transplant 23: , Aneminin klinik sonlanımlara etkisi SDBY

KBH anemisinin ESA’lar ve demir ile tedavisinin olası sonuçları Yarar Yaşam kalitesinde artış SVKİ’de azalma Progresyonda yavaşlama Hospitalizasyonda azalma Sağkalımda düzelme Risk Hipertansiyon Thromboz Mortalite artışı ? ?

Tedavinin etkisi KBH-diyaliz öncesi (RCT) Egzersiz kapasitesi artışı Yaşam kalitesi artışı Teehan BP, et al. Am J Kidney Dis 18:50-9, Revicki DA, et al. Am J Kidney Dis 25:548-54, Ritz E, et al. Am J Kidney Dis 49: , 2007.

SVKİ’ye etkisiz 155 hasta, Hb 12.1 vs g/dL Roger SD, et al. JASN 15:148-56, SVKİ’ye etkisiz, Yeni SVH önlenmesi 172 hasta, DM Tip 1 ve 2, Hb 13.5 vs.12.1 g/dL Ritz E, et al. AJKD 49: , SVKİ’de azalma 101 hasta, Hb 11.3 vs. 9.1g/dL Ayus JC, et al. Kidney Int 68:788-95, Tedavinin etkisi KBH-diyaliz öncesi (RCT)

CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency) CREATE (Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epo beta) TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy) Kardiyovasküler ve renal yarar yok Yüksek Hb hedeflerinde olumsuz sonuçlar Singh AK, et al. N Engl J Med 355, Drüeke TB, et al. N Engl J Med 355, Pfeffer MA, et al. N Engl J Med 361, Tedavinin etkisi KBH-diyaliz öncesi (RCT)

SonlanımHR (%95 CI)p Ölüm1.05 ( )AD AMİ0.96 ( )AD İnme1.92 ( )<0.001 KKY0.89 ( AD SDBY1.02 ( )AD Tedavinin etkisi KBH-diyaliz öncesi (TREAT) Pfeffer MA, et al. N Engl J Med 361, 2009.

Mortalite artışı (1.236 hasta, Hb 14 vs. 10 g/dL) Besarab A, et al. N Engl J Med 339, , SVKİ’ye etki yok, Yeni SVD önlenmesi (146 hasta, Hb 13 vs. 10 g/dL) Foley RN, et al. Kidney Int 58: , SVKİ’ye etki yok, Yaşam kalitesi artışı (596 hasta, Hb 13.3 vs g/dL) Parfrey PS, et al. J Am Soc Nephrol 16: , Tedavinin etkisi KBH-diyaliz (RCT)

Tedavinin etkisi- SVKİ (KBH, diyaliz+diyaliz öncesi) (Metaanaliz) A: Ağır anemi-düşük Hb hedefi. B: Orta düzeyde anemi-düşük Hb hedefi. Parfrey PS, et al. CJASN 4:755-62, 2009.

Ulaşılan Hb YüksekDüşük ? ? Phrommintikul A, et al. Lancet 369:381-88, Tedavinin etkisi- Mortalite (KBH-diyaliz+diyaliz öncesi) (Metaanaliz)

Yüksek Hb mi, ESA dozu mu? Goodkin DA. Semin Dial 22: , 2009.

Regidor DL, et al. JASN 17: , Yüksek Hb mi, ESA dozu mu?

Mortalite HR (95% CI) Beyazlar EPO dozu (UI/hft) <4, ( ) AA’lar EPO dozu (UI/hft) >20, ( ) Servilla KS, et al. Am J Kidney Dis 54: , Yüksek Hb mi, ESA dozu mu?

Szczech LA, et al. Kidney Int 74:791–98, Yüksek Hb mi, ESA dozu mu?

Szczech LA, et al. Kidney Int 74:791–98, 2008.

Klinik uygulama kılavuzları / önerileri ERBP Tanı/Değerlendirme/Hedef Hb/ESA-Demir kullanımı/Direnç EBPG KDOQI

Anemi tanısı KBH’li tüm hastalarda (etyoloji ve evresi ne olursa olsun) Hb düzeyi yılda en az bir kez ölçülmelidir Anemi: ♂ < 13.5 g/dL ♀ < 12.0 g/dL

Aneminin değerlendirilmesi Hb, BK, Trombosit sayımı Eritrosit indeksleri ortalama eritrosit hacmi [MCV] ortalama eritrosit hemoglobini [MCH] ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu [MCHC]) Mutlak retikülosit sayısı Serum ferritin Serum TSAT veya Retikülosit Hb içeriği (CHr)

Hedef Hb düzeyleri Hb g/dL olmalı, > 13 g/dL amaçlanmamalı.

ESA kullanımı Aneminin diğer sebepleri dışlandığında, iki hafta ara ile yapılan ölçümlerde Hb < 11 g/dL ise ESA başlanmalıdır.

ESA kullanımı Başlangıç dozu ve doz ayarlamaları: Hastanın Hb düzeyi Hedef Hb Hb düzeyinde gözlemlenen artış Hb düzeyi ayda bir kez ölçülmelidir.

ESA kullanımı Hb düzeylerinin 1-2 g/dL/ay artışı amaçlanmalıdır. ESA doz değişiklikleri uygulanan dozun %25’i kadar olmalıdır.

ESA kullanımı ESA uygulama yolu ve sıklığı Diyaliz öncesiSubkutan HD hastalarıSubkutan (İV) Özellikle diyaliz öncesi hastalarda daha seyrek uygulama tercih edilmelidir.

Epo-alfa Epo-beta Darbepoetin Yeni ESA’lar Epo-delta CERA (Modifiye rHuEpo) Epo-zeta (EPO-alfa biyobenzeri) ESA tipi

Demir kullanımı Demir durumu kontrolü: ESA almayanlar3 ayda bir Başlangıç ESA tedavisiAyda bir İdame ESA tedavisi3 ayda bir Hedefler: TSAT >%20 ve Serum ferritin >200 ng/mL (HD) >100 ng/mL (Diyaliz öncesi, PD) Ferritin üst sınırı? (<500 ??)

Transfüzyon Transfüzyon endikasyonu doğuran özgül bir Hb düzeyi yoktur.

Tanım Sabit bir Hb hedefini sağlamak için ESA dozunda anlamlı artış gereksinimi, > 500 IU/kg/hft epo dozuna eşdeğer ESA’ya karşın Hb > 11 g/dL olmaması. Sebep Demir eksikliği Hiperparatiroidizm İnfeksiyon /İnflamasyon Kateter uygulamaları Hipoalbüminemi /CRP yüksekliği Aplastik anemi / Hemolitik anemi Kanser / Kemoterapi / Radyoterapi AIDS Yanıtsızlık

Kalantar-Zadeh K, et al. AJKD 53:823-34, Yanıtsızlık Demir eksikliği

Kalantar-Zadeh K, et al. AJKD 53:823-34, Yanıtsızlık Hiperparatiroidizm yüksek dönüşümlü kemik hastalığı

Güncel pratik DOPPS Locatelli F, et al. Am J Kidney Dis 44(Suppl 2):S27-S33, 2004.

Güncel pratik USRDS 2006 Foley RN and Collins AJ. JASN 18: , 2007.

Güncel pratik Türkiye, 2008 TND Kayıt Sistemi verileri. Registry, 2008.

Kılavuzlar yararlı mı? Hematokrit Sıklık Mortalite ( %) (%) HR (%95 CI) / / (0.82 to 0.94) 2 / (0.75 to 0.87) 3 / (0.61 to 0.76) Tentori F, et al. JASN 18: , KDOQI kılavuzlarının sağlanması ve mortalite riski: (Hematokrit, Serum albumin, Fosfor, Kalsiyum, PTH, and spKt/Vüre) Sıklık: %1 HR (%95 CI) 0.11 ( )

Hb>13 g/dL iken rHuEPO uygulaması %2.0 - %16.7 Aylık rHuEPO dozu 38, ,299 UI Pratik / Kılavuzlar Collins AJ, et al. Am J Kidney Dis 49:135-42, 2006.

Epo almayanlar (%) Median Epo Dozu (UI/hft) Toplam2.311,270 Hb (g/dL) <10 10-<11 11-<12 12-<13 > ,122 16,427 10,982 9,162 8,097 Servilla KS, et al. Am J Kidney Dis 54: , Pratik / Kılavuzlar

AÜTF-HD ünitesi uygulaması ESA kullanımı%65 Hemoglobin ortalaması11 g/dL EPO uygulamasıSC, 3/hafta EPO dozu6000 UI/hafta Darbepoetin dozu40 mcg/hafta

FDA / Kılavuzlar ……ESA dozu kan transfüzyonunu önleyecek en düşük hemoglobin düzeyleri hedeflenerek ayarlanmalıdır. Hekimler ve hastalar kan transfüzyonunun ve ESA tedavisinin olası risklerini dikkatle değerlendirmelidir. (Ulaşım tarihi: 15 Kasım 2009).

Pratik / FDA Diyaliz-Medicare En az bir kez transfüzyon uygulanan hasta yüzdesi (sol Y aksisi) Ortalama Hb düzeyi (sağ Y aksisi) Coyne DW and Brennan DC. Semin Dial 22:590-91, 2009.

SGK-SUT Tedavi öncesi TSAT ve/veya Ferritin bakılacaktır. TSAT<%20 ve/veya Ferritin<100 mg/L ise hastaya öncelikle oral veya intravenöz demir tedavisine başlanacaktır. TSAT≥%20 ve/veya Ferritin≥100 mg/L olduğunda, Hb 10 g/dL altında ise Eritropoetin Alfa-Beta veya Darbepoetin tedavisine başlanabilir. SGK / Kılavuzlar

Hedef Hb g/dL arasıdır. Hb 11 g/dL’ye ulaşıncaya kadar başlangıç dozunda, Hb g/dL arasında tutabilmek için idame dozda devam edilir. Hb 12 g/dL’yi aşınca tedavi kesilir. SGK / Kılavuzlar

Eritropoetin Alfa-Beta tedaviye başlama dozu idame dozu25-75 UI/kg/hft Darbepoetin tedaviye başlama dozu idame dozu mcg/kg/hft SGK / Kılavuzlar

Sonuç KBH’li hastalarda anemi sık görülür ve yüksek morbidite/mortaliteye yol açar. Hastalar bireysel olarak ele alınmalı, Hb g/dL hedeflenmeli ve demir tedavisi ile birlikte ılımlı dozlarda ESA uygulanmalıdır.

ESA’lar renal anemi tedavisi için bir devrim değildi, -Büyük olasılıkla- tıbbi hata da değildir. Sonuç