PROFİLAKTİK HPV AŞILARINDA GÜNCEL DURUM İlkkan DÜNDER İstanbul Bilim Üniversitesi Florence Nightingale Hastaneleri

SERVİKS KANSERİ İNSİDANSI Dünya çapında 493,243 vaka Avrupa 59,931 Kuzey Amerika 14,670 Afrika 78,897 Tahmini servikal kanser vakası sayısı (2002) 100,000 kişi başına servikal kanser vakalarının, 2002'de alınan GLOBOCAN verilerine dayalı global dağılımı gösterilmektedir. Referans Parkin DM & Bray F. Vaccine 2006; 24(Suppl 3):S11–25. Asya 265,884 Orta-Güney Amerika 71,862 < 9.2 < 16.1 < 26.2 < 32.6 < 87.3* * 100,000 başına. CB Parkin DM & Bray F. Vaccine 2006; 24(Suppl 3):S11–S25. 2 5

SERVİKS KANSERİ İNSİDANSI Servikal Kanserin yaşa göre standardize edilmiş insidans oranları; Ulusal tarama programı olan ülkelerde 10/100.000 Tarama programı olmayan ülkelerde 50/100.000 TAM 5 KAT BİR ARTIŞ

SERVİKS KANSERİ İNSİDANSI Düşük gelirli ülkeler ya da gelirin homojen dağılmadığı ülkelerde (Afrika, Latin Amerika, Asya, Güneydoğu Asya ve Ortadoğu) insidans ve mortalite yüksek Yıllık 500.000 yeni servikal kanser olgusunun büyük çoğunluğu bu gibi ülkelerde tespit edilmekte Bu ülkeler Dünyadaki kanser hizmetlerinin % 5’inden azına ulaşabilmekte

Servikal Kanser Önlenmesi İkincil Korunma ( Toplum Tarama ?) Birincil Korunma ( Aşılama ?) Ya da Her ikisi birden?

Servikal Kanserin İkincil Önlenmesi Servikal tarama; var olan servikal anormallikleri ve kanser öncesi hastalığı saptamada kullanılmakta Tarama programları ülkeler arasında büyük oranda farklılık göstermekte ve uygulama maliyeti nedeniyle gelişmekte olan ülkelerde tamamen yok olabilir HPV DNA testi, var olan HPV enfeksiyonunu saptamak için kullanılabilir. Servikal kanserin ikincil önlenmesi 1. Sankaranarayanan R, et al. Int J Gynaecol Obstet 2005; 89(Suppl 2):S4–S12; 6 2

Servikal Kanser Tarama Programları Orta Düzey Ülkelerdeki ; Yarışan diğer sağlık ihtiyaçları Yoksulluk Düşük kalitedeki sağlık sistemi altyapısı Bilgilendirilmemiş ya da motive edilmemiş kadın nüfusu Bölgesel siyasi ve çevresel sorunlar, istikrarsızlık Organize tarama programlarının oturtulmasını güçleştirir

Servikal Kanser Tarama Programları İyi organize edilmiş tarama programları için servikal skuamöz hücreli karsinomun kümülatif insidansındaki tahmini azalma Her yıl tarama = % 93 Her 3 yılda bir tarama = % 91 Her 5 yılda bir tarama = % 84

Servikal Kanserde Taramanın Mevcut Durumu Gelişmekte olan ülkeler : Çoğu gelişmekte olan ülke sınırlı taramaya sahiptir veya hiçbir tarama yapmamaktadır4,5 Bazı gelişmekte olan ülkeler tarama programlarına geçmekte, ancak bu yeterli derecede planlanmamış ve düşük kalitede4 1. Advisory Committee on Cancer Prevention. Eur J Cancer 2000; 36:1473–1478; 2. Anttila A, et al. Br J Cancer 2004; 91:935–941; 3. Saslow D, et al. CA Cancer J Clin 2002; 52:342–362; 4. Bradley J, et al. Int J Gynaecol Obstet 2005; 89:S21–S29; 5. Gakidou E, et al. PLoS Med 2008; 5:e132. doi:10.1371/journal.pmed.0050132.

Sitoloji Bazlı Tarama Programları Bu programları başlatmak ve sağlıklı olarak sürdürmek ciddi kararlılık ve maddi kaynak gerektirmekte Kişi başına düşen sağlık harcamasının 10 $/yıl olduğu gelişmemiş ülkeler ile, 5000 $/yıl olduğu ABD ; Yöntem - sonuç ve tecrübeler yönünden karşılaştırılmamalı

Türkiye’de Taranması Gereken 20-70 Yaş Kadın 21.5 milyon

Türkiye’de Patolog - Sitolog 1120

Normal Sitolojili Kadınlarda HPV Prevalansı Global %11.7 Afrika %21.1 Amerika %11.5 Avrupa %14.2 Asya %9.4 Bruni L, J Infect Dis, 2010

HPV En yaygın seksüel geçişli hastalık Dünyada 630 milyon enfekte insan ! Tüm seksüel aktif kişilerin % 75’i yaşamlarının bir döneminde enfekte oluyor

Benign Lezyonlar Deride yaygın siğiller anogenital siğiller oral, faringeal papilloma ve respiratuvar papillomatozis

Prekanseröz ve Kanseröz Lezyonlar VIN VAIN CIN Serviks CA Vajen CA Vulva CA

HPV ve Serviks Kanseri Klinik, epidemiyolojik ve moleküler çalışmalar HPV infeksiyonunun serviks kanserinin bilinen en önemli ve en yaygın etyolojik faktörü olduğunu ortaya koymaktadır Serviks kanserli hastaların neredeyse %100’ü HPV infeksiyon bulguları taşımaktadır ACS report on cervix cancer-2006 Persistan onkogenik HPV infeksiyonu uterin serviksin prekanseröz ve kanseröz lezyonları için en kuvvetli risk faktörüdür The SGOncologists Educ Res Panel. Gyn Oncol 2006

Doğal enfeksiyonun ardından antikor cevabı Kadınların yaklaşık %50'si HPV enfeksiyonunun ardından ölçülebilir hiçbir antikor cevabı geliştirmemektedir1,2 Doğal enfeksiyonun ardından saptanabilir antikor düzeyleri olan kadınlarda antikor düzeyleri düşüktür*1 Düşük antikor düzeyleri yeniden enfeksiyona veya yeniden aktivasyona karşı koruyucu olmayabilir1 Doğal enfeksiyonun ardından antikor cevabı B hücreleri genital kanalda lenf dokusunda bulunmaktadır ve yüzey antikorlarına viral antijenlerin bağlanmasıyla aktive olmaktadır.1 HPV'ye karşı nötralizan antikorlar özellikle L1 kılıf proteinlerini tanımakta veya bu proteinlerle reaksiyona girmektedir ve hücrelere viral girişten önce erken enfeksiyonun önlenmesinde önemlidir.1 Onkojenik virüs türleriyle enfekte olan kadınlar arasında, yalnızca kadınların yaklaşık %50'si HPV enfeksiyonuna karşı antikor geliştirmektedir ve doğal enfeksiyonun ardından saptanabilir antikor düzeyleri olan kadınlar için bu düzeyler düşüktür.2,3 Aynı zamanda serokonversiyonun doğal enfeksiyondan sonra 18 ay kadar uzun sürebileceği ve kalıcı enfeksiyonu olan bazı kadınların serokonversiyon gerçekleştiremediği gösterilmiştir.3 Referanslar 1. Stanley M. Vaccine 2006; 24:S16–S22. 2. Viscidi R, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13:324–327. 3. Carter J, et al. J Infect Dis 2000; 181:1911–1919. 1. Viscidi R, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13:324–327; 2. Carter J, et al. J Infect Dis 2000; 181:1911–1919. * Aşılama sonrası düzeylerle karşılaştırıldığında. 5

Neden Aşı ? Primer korunma sekonder ve tersiyer korunmadan daima daha başarılıdır Aşılama tıpta en effektif ve maliyet-etkin korunmadır Aşılama programları daha geniş topluluklara kolayca erişebilir HPV aşıları Cx Ca’dan korunmada yüksek etkinliğe sahiptir (Tip 16 ve 18’e karşı %95-99)

HPV Virus-like Particles (VLPs) Noninfectious HPV VLP Infectious HPV 1/Stanley 2005/p. 5/col 1/¶ 2 3/Baker/p. 1449/Figure 3; p. 1453/col 2/¶ 2 Capsid proteins: L1 2/Berzofsky/p. 457/Figure 3 4/Chen/p. 563/col 2/¶ 2 Güçlü etkili Viral DNA olmadığından Enfeksiyon yapamaz Kanser yapamaz 1/Stanley 2005/p. 5/col 1/¶ 2 Lacks L2 protein 2/Berzofsky/p. 457/Figure 3 3/Villa/p. 277/col 1/¶ 3 L2 Viral DNA Lacks viral DNA 4/Harper/p. 1764/col 1/¶ 3 Kirnbauer R, Proc Natl Acad Sci USA, 1992; Syrjänen KJ, Syrjänen SM. Chichester, United Kingdom: John Wiley & Sons Inc, 2000

Cervarix® ve Gardasil®ilaçlarının bileşimi Antijenler AS04 adjuvanı + Alüminyum tuzu (Al(OH)3) + MPL İmmünostimülan HPV 16 VLP'ler HPV 18 VLP'ler AS04 içeren aşı Gardasil® Cervarix® ve Gardasil®ilaçlarının bileşimi İki aşının antijen/adjuvan içeriğinin karşılaştırılması. Antijenler Adjuvan + Alüminyum tuzu (amorf alüminyum hidroksifosfat sülfat [AAHS]) HPV 16 VLP'ler HPV 18 VLP'ler HPV 6 VLP'ler HPV 11 VLP'ler AAHS içeren aşı MPL = monofosforil lipid A. 14

Cervarix® ‘in CIN3’e Karşı Etkinliği Grup N n Aşı etkinliği (96.1% CI) % LL UL p-değeri CIN3+ HPV 16/18 Aşı 7,344 100 36.4 0.0038 Kontrol 7,312 8 CIN3+ HPV 16 6,303 8.8 0.0146 6,165 6 CIN3+ HPV 18 6,794 –170.5 0.1236 6,746 3 Cervarix® etkinlik against CIN3+: final analysis of Phase III trial (34.9 aylar) In the primary analysis, detection of HPV DNA in the tissue biopsies was regarded as associated with the CIN lesion. Cervarix® etkinlik against CIN3+ caused by HPV 16/18 was 80.0% in this analysis (ATP-E cohort). An additional analysis, using the HPV type assignment algorithm, was conducted to attribute a likely causal association between a lesion and the HPV type. If more than one HPV type was found in a lesion, causality was attributed on the basis of detection of the same HPV type in the preceding cytological sample. Following HPV type assignment analysis, Cervarix® etkinlik against CIN3+ caused by HPV 16/18 was 100.0% (ATP-E cohort). HPV tipi atama analizi (ATP-E) Paavonen J, et al. Lancet 2009; 374:301–314.

Gardasil®’in HPV 6/11/16/18 İlişkili CIN ve AIS Etkinliği Per-protocol grup; ortanca takip 3.7 yıl (16–26 Yaş) Hedef* Gardasil® olguları (n = 9,075) Plasebo olguları Aşı etkinlik, % 95% CI HPV 6-/11-/16-/18-ilişkili CIN veya AIS 9 225 96 92–98 Tipe göre HPV 6-ilişkili HPV 11-ilişkili HPV 16-ilişkili HPV 18-ilişkili 8 1 47 12 137 61 100 94 98 92–100 65–100 89–98 91–100 Hastalığa göre CIN1 CIN2/3 AIS 7 2† 170 110 91–98 93–100 31–100 Gardasil® has shown etkinlik against HPV 6/11/16/18- ilişkili CIN and AIS (Phase III) The table shows etkinlik of Gardasil® against HPV 6/11/16/18-ilişkili CIN and AIS in a per-protocol population aged 16–26 years after 44 aylar of follow-up. etkinlik against HPV 16- or 18-ilişkili CIN and AIS is shown in the highlighted box. Note: there were nine breakthrough CIN olguları, eight of which were HPV 16 ilişkili and one of which was HPV 18 ilişkili, two CIN2/3 olguları showed evidence of multiple HPV infection. Overall etkinlik against HPV 6/11/16/18-ilişkili CIN and AIS was 92%. AIS = adenocarcinoma in situ.

Gardasil®’in HPV Tip ilişkili Genital Hastalıklara Etkinliği PPE grubu 16-26 Yaş kızlar ve kadınlar FDA 9883613, 06/2010

Donovan B, Lancet Infect Dis 2011 Avustralya’da Genital Siğilli Kadınların Aşılama Programı Sonrası Dağılımı –25% –73% Ptrend<0.001 Ptrend=0.96 Ptrend=0.84 Ptrend=0.06 Vaccine period Prevaccine period Donovan B, Lancet Infect Dis 2011

Donovan B, Lancet Infect Dis 2011 Avustralya’da Doğmuş <21 Yaş kadınlarda Genital Siğillerin Görülüş Dağılımı Aşılama programı başlangıcı Percent Donovan B, Lancet Infect Dis 2011

qHPV Sonrası Kaliforniya’da Genital Siğil İnsidansı Bauer 2012 : p: e1I Bauer 2012 : p: e1J Sonuçlar Servis alan yıllık ortalama birey sayısı: >1,754,000 kadın > 258,000 erkek Genital siğil overall tanısı: Kadınlarda %0.7 Erkeklerde %3.3 Hem kadınlarda hem erkeklerde en yüksek oran 21-25 yaş genç erişkinlerde görülmektedir En düşük hız >30 Y <21 Y kadınlarda, genital siğil tanısı %0.94’ten %0.61’e düşmüştür (Ptrend < 0.001) Düşüş aynı zamanda 21-25 Y kadınlar, <21 Y erkekler ve 21-25 Y erkeklerde de görülmüştür Bauer 2012 : p: e1K Bauer 2012 : p: e1L Bauer 2012 : p: e1M Bauer HM, Am J Public Health 2012

HPV aşılamasının tarama uygulamaları üzerine etkisi Belirlenmiş tarama programları olan ülkelerde Tarama ile birlikte HPV aşılamasının servikal kanser ve servikal kanser öncesinin önlenmesi için tek başına taramadan daha etkili olduğu tahmin edilmektedir1,2 Taramaya ek olarak HPV aşılamasının aynı zamanda tek başına taramaya kıyasla maliyet-etkili olduğu düşünülmektedir3 Aşı olmayan HPV türleriyle ilgili hastalığı saptamak amacıyla taramaya devam edilmelidir Lokal tarama uygulama kılavuzlarının takip edilmeye devam edilmesi önerilmektedir Geniş çapta aşılama gerçekleştirildiğinde tarama aralıkları artma eğilimindedir Var olan tarama programları olmayan ülkelerde Modelleme çalışmaları, aşılamanın servikal kanser insidansını düşürmek için en etkili seçenek olma olasılığının yüksek olduğunu varsaymaktadır2,4 HPV aşılamasının tarama uygulamaları üzerine etkisi 1. Garnett GP, et al. Vaccine 2006; 24(Suppl 3):S178–S186; 2. Goldie SJ, et al. J Natl Cancer Inst 2004; 96:604–615; 3. Elbasha EH, et al. Emerg Infect Dis 2007; 13:28–41; 4. Goldie SJ, et al. Int J Cancer 2003; 106:896-904. 18

Bir HPV 16/18 aşısının potansiyel etkisi Potansiyel azalma ASCUS LSIL HSIL ICC LSIL HSIL ICC ICC LSIL HSIL ICC HSIL ~52%2 ~70%1 ICC Çapraz koruma, servikal kansere karşı %11-16 ilave koruma sağlayabilir4 On yıl Yıl Ay ICC ICC HSIL LSIL 16–32%3 Bir HPV 16/18 aşısının potansiyel etkisi HPV 16 ve 18 ile enfeksiyona karşı etkili bir aşı olma, invaziv servikal kanserin yanı sıra ilgili kanser öncesi sitolojik ve histolojik değişikliklerin gelişmesini (belirlenememiş önemde atipik skuamöz hücreler, low/ high-grade skuamöz intraepitel lezyon) önleyecektir. Yukarıdaki şekilde, bir HPV 16/18 aşısı ile görülmesi beklenen anormal sonuçlarda potansiyel azalma gösterilmektedir. Bunlar, farklı kanser öncesi lezyonlarda ve servikal kanserde HPV 16 ve 18 prevalansının tahmini dağılımına dayanarak hesaplanmıştır. Aşılamanın gerçek etkisi, genel popülasyonda aşı etkililiği gibi çeşitli başka faktörlere ek olarak çeşitli servikal lezyon derecesi ve kanserde, verilen bir bölgede HPV 16 ve 18'in gerçek dağılımın bağlı olacaktır. Aşının etkililiğinin %100 olacağı varsayılmıştır. HPV 16 ve 18'in dağılımı hakkındaki veriler, aşağıdaki referanslardan alınmıştır: Muñoz N, et al. Int J Cancer 2004; 111:278–285 Smith JS, et al. Int J Cancer 2007; 121:621–632 Clifford GM, et al. Vaccine 2006; 24S3:26–34 Cervarix® aşısının çapraz koruyucu etkililiğinin servikal kanserin önlenmesi üzerine tahmini etkisi, CIN2+'ye karşı PATRICIA deneyi etkililiğine dayanılarak, yalnızca HPV 16/18'e karşı koruma sağlayan bir aşıya karşı %11-16 ilave koruma sağlamaktadır. Paavonen J, et al. Lancet 2009; 374:301-314 ASCUS 6–27% ASCUS = belirlenmemiş önemde atipik skuamöz hücreler; ICC = invazif servikal kanser; L/HSIL = low/high-grade skuamöz intraepitel lezyon. 1. Muňoz N, et al. Int J Cancer 2004; 111:278–285; 2. Smith JS, et al. Int J Cancer 2007; 121:621–632 3. Clifford GM, et al. Vaccine 2006; 24S3:26–34; 4. Paavonen J, et al. Lancet 2009; 374:301-314. 22

Varılan sonuçlar Aşıların bulunmadan önce servikal tarama, servikal kanserin önlenmesinde temel yöntemdi Etkili tarama ile bile, servikal kanserden ölümler hala gerçekleşmektedir Taramaya ek olarak aşılama, servikal kanser insidansının düşürülmesine yönelik en etkili yaklaşımdır Modelleme çalışmaları, yüksek antikor titrelerinin on yıllar boyunca sürekli olabileceğini öngörmektedir Gerçek koruma süresi yalnızca uzun süreli etkililik çalışmalarıyla belirlenecektir Varılan sonuçlar (IV) 27

Sonuç Metaanaliz sonucuna göre: Aşı içeriğindeki tipe göre HPV enfeksiyonu koruması yüksek derecede etkin, HPV 16 ve 18 için koruma en başarılı Cinsellik olmayan genç hastalarda yarar en fazla Geçmişte geçici enfeksiyon, ya da aşı anında aktif enfeksiyon olan kişiler de yarar görmekte

Sonuç ABD’de HPV nedenli hastalıkların toplam maliyeti 5 milyar USD Prekanseröz ya da kanseröz lezyonların azaltılmasındaki en ufak yararlı etki bile ciddi mali yarar sağlayacaktır

HPV AŞILAMASINDA GÜNCEL DURUM Haziran 2006 – Mayıs 2013 arasında uygulanan doz sayısı : 56 milyon Dozu tamamlama oranı : % 33.4 14-19 yaş arası yeni HPV enf. görülme oranındaki azalma : % 50 ( MMWR vol.62, no 29 )

HPV AŞILAMASINDA GÜNCEL DURUM (Türkiye) 2007 – 2013 Gardasil veya Cervariks uygulanan kişi sayısı 75.000

HPV AŞILARINDA AMACA-HEDEFE ULAŞILDI MI ? Mevcut iki aşı için; HPV Tip 16 ve 18’e karşı amaca ulaşıldığı kesin, ancak ideali tüm onkojenik HPV tiplerine karşı geliştirilmiş % 100 koruyucu aşı Mevcut iki aşı için hedefe ulaşılmadığı kesin, dünyada yeterince yaygın kabul görmesine rağmen, yeterince kişi aşılan-a-madı…

HPV AŞILARINDA HEDEFE ULAŞILAMADI ? NEDEN ?

PROFİLAKTİK AŞIDA HEDEFE ULAŞMA Jinekoonkologların bakışı : Çok olumlu Jinekologların bakışı : Olumlu - Müphem Sağlık Bakanlığının bakışı : Olumlu - Temkinli Aşı firmalarının bakışı : Azimkar - Yetersiz Medyanın bakışı : Karışık Toplumun bakışı : Parayla Barışık

ÖNLEM ALMADIĞIMIZ HERŞEY BİZİ GÖZYAŞLARI İÇİNDE BOĞACAKTIR