Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD DÖNEM III 3. DERS KURULU ANTİKOAGÜLAN İLAÇLAR Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD Amaç: Dönem III öğrencilerinin; Antikoagülanların etki mekanizması endikasyon kontrendikasyon ve yan tesirlerini söyleyebilmesini sağlamak Hedefler: öğrenci; Antikoagülanların etki mekanizmasını söyleyecek Heparin ve DMAH arasındaki farkları sayacak Antikoagülanların kullanım alanlarını sayacak Antikoagülan tedavi takip testlerini söyleyecek Antikoagülanların yan tesirlerini söyleyebilecek Antikoagülanların hangi ilaçlarla nasıl etkileştiğini bilecek Antikoagülanların kontrendikasyonlarını sayacak Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD Antitrombotik Oluşmuş pıhtıyı eritirler Antikoagülanlar Trombus (damar içi pıhtı) oluşmasını ve gelişmesini inhibe ederler Antikoagülan ilaçlar; Pıhtılaşma faktörlerinin sentezini bozarak Antikoagülan faktör etkinliğini ↑ Pıhtılaşma faktörlerinin etkinliğini bozarak Kanın koagülasyon yeteneğini azaltırlar. İlaçlar prokoagülan ve antikoagülan arasındaki dengeyi değiştirirler. Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD Kanın pıhtılaşmasını engellemek amacıyla 2 grup ilaç kullanılır; 1-Heparin: Antitrombin III etkinliğini artırarak ve Bazı pıhtılaşma faktörlerini inaktive ederek etkili olur 2-K vitamini antagonistleri: Karaciğerde K vitaminine bağımlı olarak yapılan protrombin, faktör VII, IX, ve X sentezinin esas olarak son basamağını bozarak etkili olurlar Antitrombin: intrensek ve ortak yolağın pıhtılaşma faktörlerini inhibe eden bir plazma proteinidir. Endotel hücreleri tarafından sentezlenen heparan sülfat antitrombin etkinliğini stimüle eder. Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD HEPARİN Heparin, kesilen sığırların akciğerinden ve domuzların ince barsak mukozasından elde edilen lineer zincir yapısında kompleks bir sülfatlanmış polisakkariddir (glukozaminoglikan). İlaç olarak hazırlanan heparin 5.000 ile 30.000 (ortalama 12.000) dalton arasında değişen heparin fragmentlerinin heterojen bir karışımıdır. Heparin preparatlarının etkinliği elde edildiği kaynağa ve karışımda bulunan öğelerin molekül ağırlığına göre değişiklik gösterir. Heparin mast hücrelerinin salgı granüllerinde bulunan bir glikozaminoglikandır. Etkisinin hızla başlaması nedeniyle, venöz tromboz ve pulmoner embolinin başlangıç tedavisinde kullanılır. Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD Heparinin etki mekanizması Heparin antitrombin III’e (heparin kofaktörü de denir) sıkıca bağlanır ve aktif hale getirir. Antitrombin III; aktif merkezlerinde reaktif serin rezidüsü bulunan aktive edilmiş enzimatik (proteaz) pıhtılaşma faktörlerini (Trombin, XIIa, XIa, Xa, IXa ve kallikrein gibi) inhibe eder. Heparinin antikoagülan etkisine en fazla katkıda bulunan trombin ve faktör Xa nın inhibisyonudur. Aktive edilmiş antitrombin III : 1-trombin oluşumunu azaltır 2-trombinin, fibrinojen üzerindeki etkilerini inhibe eder Ayrıca damar endotelinde birikerek elektronegatif yük bindirir. Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD Sentetik Heparin türevleri (Fondaparinux) Pıhtılaşma in vivo olarak ekstrensek yolak ile başlatılır. Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD Düşük molekül ağırlıklı heparin türleri (DMAH)-1: DMAH standart heparinin yararlılığını artırmak ve sakıncalarını azaltmak DMAH heparinin içindeki polisakkaritlerin depolimerizasyonu ile veya standart heparinin fraksiyonlanması (Molekül ağırlıkları 5000 ile 8000 veya daha azdır) ile elde edilirler. amacıyla 1980’lerde üretilmiştir Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD Düşük molekül ağırlıklı heparin türleri (DMAH)-2: Dalteparin (®Fragmin), enoksaparin (®Clexane), nadroparin (®Fraxiparin), parnaparin (®Flaxum), tinzaparin (®İnnohep), bemiparin, reviparin, sertoparin, ardeparin….. Damar endotelinden daha az lipoprotein lipaz salıverirler A III, tarafından faktör XIIa, Xa ve kallikrein’in inhibe edilmesini potansiyalize eder. Fakat IXa ve XIa nın inhibe edilmesini değiştirmez. Dolayısıyla pıhtılaşma zamanını çok az değiştirerek olasılıkla kanamaya neden olmaksızın trombus oluşmasını engellemesi mümkündür. Heparin in vivo koşullarda dolaşıma lipoprotein lipaz (LPL) salıverilmesine neden olarak lipemik plazmanın berraklaşmasına neden olur. LPL, TG’leri gliserol ve FFA’lere parçalar. Lipemik plazmanın temizlenmesi heparinin ‘’antikoagülan konsantrasyonlarının’’ çok altında meydana gelebilir. Heparin kesildikten sonra rebound hiperlipemi olabilir. Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD Anti-faktör Xa/anti-faktör IIa etkinlik oranları daha yüksektir. 4:1, 2:1 gibi iken, Standart heperinde 1:1 dir. Anti-faktör Xa/anti-faktör IIa oran farkının nedenleri Bayağı heparin, A III-trombin kompleksinde her ikisine de bağlanır. DMAH sadece antirombin III e bağlanır Trombosit yüzeyine bağlanmış faktör Xa bayağı heparine dirençli iken, DMAH larla inhibe edilebilir. Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Heparin dozunun titre edilmesi Heparinin etkinliği aktive edilmiş parsiyel tromboplastin (aPTZ) zamanı ile değerlendirilir. aPTZ normalde 24-36 sn Heparin tedavisi sırasında bu sürenin 1.5-2.5 misli uzaması amaçlanır. TEST ADI Etkinliği ölçülen faktörler Normal süre Etkinliği izlenen ilaç Aktive koagülasyon zamanı (aKZ) VII dışındaki faktörler 80-130 sn Heparin aPTZ 24-36 sn Heparin ve oral antikoagülanlar Protrombin zamanı (PZ) II, V, VII, X 11-12 sn Oral antikoagülanlar Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD Heparin ünitesi Heparin karışımını oluşturan polisakkaritlerin antikoagülan etkinliklerinin farklılık göstermesi nedeniyle; müstahzar içindeki heparin etkinliği biyolojik ünite ile belirlenir. Bir heparin ünitesi 0° de 1ml kedi kanının pıhtılşmasını 24 saat önleyen heparin miktarıdır. Müstahzarlarda 1ml de 5000 Ü heparin bulunur. Anti-Xa(AXa) ünitesi DMAH’ lerin etkinliği bununla ölçülür. LMW heparinin aktivitesi genellikle antitrombin aracılı faktör Xa inhibisyonu tayini ile ölçülür. Antitrombin KC de sentezlenir. Heparin trombin-antitrombin reaksiyounu en az 1000 kez hızlandırır. Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD Farmakokinetiği Sindirim kanalından absorbe edilmez. Sadece parenteral olarak kullanılır Hemen başlayan etki için i.v. yolla verilir proflaksi amacıyla ise s.c. olarak verilir. Damar endotelindeki konsantrasyonu plazmadakinin 100 katına çıkabilir Plazmadaki yarılanma ömrü dozuna (doyurulabilir kinetik) göre ½-3 saat arasında değişir. Eliminasyonu retiküloendotelyal sistem hücreler tarafından yapılır. Gebelerde fötal dolaşıma geçmez. Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD Heparinin plazma yarı ömrü verilen doza bağımlıdır. Esasen retiküloendotelyal sistem tarafından temizlenir. Paraçalanmamış heparinin az kısmı da idrarda görülür. t1/2 pulmoner embolide azalırken siroz ve son dönem BY hastalıklarında artabilir. Düşük dozlarda eliminasyon yarılanma ömrü kısa iken. Yüksek dozlarda uzar Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD Preparatlar ve uygulama şekilleri Heparin sodyum: Eskiden beri kullanılan sığır AC ve domuz barsak mukozasından çıkarılan bayağı heparindir. Heparin kalsiyum: Domuz barsağı mukozasından elde edilen heparinin Ca tuzudur. Tromboembolizm proflaksisinde kullanılan düşük doz uygulamalarında tercih edilir. DMAH: antitrombin etkileri düşük fakat anti-faktör Xa etkinlikleri daha güçlüdür; aPTZ’yi uzatma yetenekleri düşüktür. Dozu titre etmek için anti-Xa aktivite testi kullanılır LMW heparin Xa inhibisyonu vasıtası ile bir antikoagülan etki oluşturur; çünki molekül büyüklüğü trombinin inhibisyonunun katalizlenmesi için yeterli uzunlukta değildir. Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD DMAH’in klinik bakımdan üstünlükleri şunlardır Kanamaya daha az neden olurlar:antitrombin etkinlikleri düşüktür. Aynı zamanda vWF ile kompleks yapma eğilimleri düşüktür. Bu özellik mikrovasküler kanama eğilimini azaltır. Standart tedavi protokollerinde izlem testlerine gerek yoktur. s.c. veya i.v. verildiğinde biyoyararlanımları daha yüksektir. Plazmada serbest (aktif) fraksiyonları daha yüksektir ve daha uzun süre plazmada kalırlar. Heparinle indüklenen trombositopeni, osteopeni riski daha↓ Dezavantajları Aşırı doz nedeniyle kanama oluştuğunda etkisi hemen sonlanmaz. Protamin sülfat, etkilerini kısmen nötralize edebilir. Gebelikte güvenliği ve etkililiği yeterince değerlendirilmemiştir Ayaktan tedaviye imkan sağlar. Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD Uygulama şekilleri Derin ven trombozu (DVT) ve ona bağlı AC tromboembolizmi benzeri durumlarda; heparin DMAH’lere tercih edilir. DMAH ta kullanılabilir Yüksek riskli, hastalarda (obezler, 40y↑, malgn tm olanlar) ameliyat sonrası DVT’ na karşı proflaksi için DMAH’ler tercih edilir ve normal ted. dozundan daha düşük dozda s.c. Uygulanırlar. Bayağı heparin de kullanılabilir. Ağır tromboembolik olayların tedavisinde heparin tedavisine ek olarak heparine başlanırken, varfarine de başlanır. Post. op. düşük doz heparin: özellikle yüksek riskli hastalarda DVT’nu önlemek amacıyla yapılır Düşük doz 8-12 saatte bir 5000 Ü USP pharmakopesine göre. Bu uygulama aPTZ uzatmadığı için izlem gereksizdir. Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD Heparin rezistansı Seyrek olarak bazı hastalar başlangıçtan itibaren rezistans gösterir bunlarda günde 50.000Ü/gün gibi çok yüksek dozlar ancak etki eder Rezistansın nedenleri Faktör VIII yüksekliğine bağlı olabilir Heparin klirensinin hızlanması: massif AC embolizminde görülebilir A III normal seviyenin Antitrombin III eksikliği a) kalıtsal: % 40-60’ı b) nefrotik sendrom, siroz, DIC vs: %25’inin altı Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD Yan tesirleri En önemlisi aşırı dozda verildiğinde spontan kanamadır. Mutad dozlarda purpura, ekimoz, melena, hematüri olabilir. Yüksek dozda uzun süreli kullanım osteoporoza neden olabilir. Kısa süreli hafif trombositopeni (2-5gün içinde) ve geç trombositopeni (5-10 gün sonra) oluşabilir. 1 hf dan daha uzun tedavilerde aldosteron salgısını azaltarak hiperkalemi yapabilir Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD Heparin aşırı dozunun antidotla tedavisi Kanama halinde heparin kesilir ve hastaya protamin sülfat solusyonu yavaş iv injeksiyon veya iv infüzyon şeklinde uygulanır. Protamin balık spermasından elde edilen, argininden zengin olduğu için bazik reaksiyon gösteren bir proteindir. Protamin asidik bir madde olan heparinle kompleks oluşturarak onu inaktif hale getirir. Protamine allerjisi varsa toludin mavisi veya heksadimetrin kullanılabilir. Protaminin kendisi de antikoagülan etkiye sahip olabilir. Bu nedenle düşük doz yeterlidir. Bu miktar her 100 Ü heparin için 1 mg dır. Bu doz yavaş şekilde iv verilir 10 dakikada 50 mg şeklinde. Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD Sentetik heparin türevleri Fondaparinux (® ARİXTRA 2.5 MG/0.5 ML enjeksiyonluk sol.10 kullanıma hazır şırınga) Heparinin antitrombin bağlama bölgesinin yapısında bir sentetik pentasakkarittir Antitrombin tarafından faktör Xa inhibisyonuna aracılık eder fakat trombin inhibisyonu yapmaz (kısa polimer uzunluğu nedeniyle) sc verilir 2 h içinde doruk plazma düzeyine ulaşır t1/2=17-21 h Antitrombinden başka plazma proteinleri ve kan hücreleriyle belirgin bir etkileşimi olmadığı için pıhtılaşma izlemi gerek Ø Heparin ve DMAH’den daha az heparinle indüklenen trompositopeni sendromuna neden olur Kalça veya diz cerrahisi geçirenlerin tromboproflaksisi, pulmoner embolizm ve DVT için uygun bulunmuştur Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Diğer parenteral antikoagülanlar Lepirudin:sülüğün tükrük bezinde bulunan hirudinin (doğrudan trombin inhibitörü) rekombinant türevidir. Böbrek yoluyla atılır, aPTZ izlemi gerektirir ve antidotu yoktur. Heparinle indüklenen trombositopenili hastaların tedavisinde tercih edilir Bivalurudin:lepirudine benzer etki mekanizması var. BY’de doz ayarlaması gerektirir. Koroner anjiyoplasti yapılan hastalarda heparine alternatiftir Argatroban:L-arjinin yapısına benzer sentetik bileşik olup trombinin katalitik bölgesine reversibl olarak bağlanır. Heparinle indüklenen trombositopeni gelişme riski olan hastaların proflaksi ve tedavisinde lepirudin alternatifidir. KC’de metabolize edilir Lepirudin antidotu yoktur, BY olanda dikkatli kullanılmalı. Argatroban KC yetmezliğinde doz azaltılmalı. Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD ORAL ANTİKOAGÜLANLAR Sentez suretiyle üretildiklerinden heparine göre ucuzdurlar. Etkileri 24 saat sonra belirmeye başlar (bu gecikme ilaç vermeden önce sentez edilmiş faktörlerin etkisini devam ettirmesine bağlıdır) Aynı şekilde tedavi kesildikten sonra etkileri birkaç gün daha devam eder. KC fonk. boz. olanlar, KKY olanlarda, sık diyarede, diyetle K vit alımı ↑ veya ↓’da PZ daha sık bakılmalıdır Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD VARFarin:(Wisconsin Alumni Research Foundation) Varfarin ve dikumarol gibi kumarin antikoagülanlar etkilerini K vitaminin ko-faktör fonksiyonlarını bozarak pıhtılaşma faktörlerinin çoğunun karaciğerde sentezini azaltırlar. Teratojenik etkisi ve düşüğe neden olabileceğinden hamilelerde kesinlikle kullanılmamalıdır. Sentetik Heparin türevleri (Fondaparinux) Bozulmuş yonca yemi sığırlarda hemorajik hastalığa neden olur; Campbell ve Link 1939 hemorajik ajan dikumarolü tanımladı. 1948 de daha potent sentetik bir analog rodentisit olarak tanımlandı ve adına Wisconsin Alumni Research Foundation baş harfleri ile başlayan warfarin dendi. Warfarin potansiyel antikoagülan olarak tanımlandı fakat toksisitesinden korkulduğu için yaygın kabul görmedi.1951 de rodent kontrolü için tasarlanmış bir warfarin preparatının orduya yeni alınmış bir subayın intihar için kullanması ve daha sonra yaşamına sıkıntısız devam etmesi ile birlikte antikoagülanlar tromboembolik olayların önlenmesinde ana dayanak haline geldi. Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD Farmakokinetik özellikleri Kişiler arasında fazla değişkenlik gösterir. Günlük doz 4 kata kadar değişkenlik gösterebilir. Biyotransformasyonları esas olarak belirgin genetik polimorfizm gösteren CYP2C9 tarafından yapılır. Doz bireyselleştirilmelidir. Varfarin plazma proteinlerine % 97-98 oranında bağlanır. Sütle bebeğe geçebilir. Warfarin enantiyomerlerinin rasemik bir karışımıdır. Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD Etkileşmeler Barbitüratlar bazı antiepileptik ilaçlar CYP enzimlerini indükleyerek etkilerini ↓. Antidepresanlar, antifungaller, makrolid antibiyotikler omeprazol KC enzimlerini inhibe ederek etkilerini↑ Bazı asidik ilaçlar (aspirin, fenilbutazon, diklofenak, sulfanilüreler) albüminden serbestleştirerek etki şiddetini ↑. Geniş spektrumlu antibiyotikler barsak florasında K vit yapan bakterileri azaltarak etkilerini ↑. Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD Yan tesirler Sık karşılaşılan aşırı dozlarda oluşan spontan kanamalardır Değişik kanama şekilleri mümkün. Plesentadan fetusa kolayca geçerler. Varfarin sendromumu; yarık dudak damak, nazal hipoplazi, büyüme geriliği, mental retardasyon, körlük ve hidrosefalus. Kullanılışları Heparin’ininkilere benzer. Varfarinle indüklenen cilt nekrozu tedaviden 3-10 gün sonra tipik olarak ekstremitelerde fakat yağ, penis ve memedede olabien cilt lezyonları. Mikrovasküler yaygın trombozisle karekterize bazen nekrotik hal alır. Nadir bir komplikasyondur. Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD Kontrendikasyonları Kanama eğilimi yaratan bir lezyon ve hastalığı olanlar Hemostatik mekanizmanın bozulduğu kan hastalıkları Ağır HT, peptik ülser Özafagus varisleri, arteryel anevrizmalar Protrombin zamanı (PZ) bakılma imkanı yoksa Büyük cerrahi girişim yapılacaksa Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

1-Heparinin etki mekanizması nedir? Antitrombin III etkinliğini artırarak ve bazı pıhtılaşma faktörlerini inaktive ederek etkili olur Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

2-Oral antikoagülanların etki mekanizması nedir ? K vitamini antagonistleri: Karaciğerde K vitaminine bağımlı olarak yapılan protrombin, faktör VII, IX, ve X sentezini bozarak etkili olurlar Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

DMAH’leri klinik olarak avantajlı kılan özellik nedir? pıhtılaşma zamanını çok az değiştirerek olasılıkla kanamaya neden olmaksızın antikoagülasyon yapmaları Heparinle indüklenen trombositopeni ve osteopeni riski daha azdır Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

DMAH’ lerin etkinliği hangi ünite ile ölçülür? Anti-Xa(AXa) ünitesi Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Oral antikoagülan tedavinin takibi hangi testle yapılır? Protrombin zamanı (PZ) Testte kullanılan tromboplastin preparatının duyarlılığı İSİ ile ölçülür PZ deki artma oranı (kısaca PZ oranı) İNR üzerinden değerlendirilir İNR= (ilaç alan hastadaki PZ / ortalama normal kontrol PZ) İSİ İNR: International Normalized Ratio İSİ (International Sensitivity Index) ISI ↓ duyarlık↑ ISI ↑ duyarlık ↓ olur Tromboplastinin menşei Tür:İnsan Tavşan Sığır Kaynak: beyin AC, plesenta ISI değeri genellikle imalatçı tarafından belirlenir. Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD INR beklenen aralıktan yüksek (<5) ise ancak hasta kanamıyorsa varfarin geçici olarak kesilebilir. 5 ise K vit verilir. K vit etkisi birkaç saat sonra başlar. Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Bayağı heparin tedavisinin takibi rutinde hangi testle yapılır Aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTZ) Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Antikoagülanların en önemli yan tesiri nedir? Kanama Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD Heparin ve oral antikoagülanların klinik farmakolojisi Derin ven trombozuna karşı Akut MI ve diğer koroner sendromları: nekroz bölgesinde mural trombus engellemek amacıyla Romatizmal kalp kapakçığında trombüsü engellemede Atriyum fibrilasyonunda tromboemboliyi önlemek amacıyla Kalp kapağı protezleri ve bypass ameliyatından sonra İskemik tromboembolik inmede Gebelikte tromboemboli riski varsa heparin tercih edilir Kardiyopumoner kateterizasyon, hemodiyaliz, organ transplantasyonunda, Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD

Dr. İsmail ÜN MEÜTF Farmakoloji AD