Myelodisplastik Sendrom Yüksek Riskli Hasta Takip ve Tedavisi Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD, Hematoloji BD

Ne demek Yüksek riskli hasta? Ortalama yaşam beklentisi < 1 yıl AML’ ye dönüşüm riski yüksek IPSS’e göre: Orta II ve Yüksek risk grubu hastalar

Uluslararası MDS Risk Sınıflaması (IPSS) Skor Prognostik Ölçütler 0.5 1.0 1.5 2.0 Kİ Blast oranı(%) < 5 5–10 11–20 21–30 Karyotip* İyi Orta Kötü Sitopeniler 0/1 2/3 *İyi: normal, −Y, del(5q), del(20q); Kötü: kompleks (≥ 3 anormallik) veya 7. kromozom anomalileri; Orta: diğer anormallikler. Skor IPSS alt grup Medyan survi (yıl) Düşük 5.7 0.5–1.0 Orta-1 3.5 1.5–2.0 Orta-2 1.2 > 2.5 Yüksek 0.4 Hb < 10.0 g/dL; ANC < 1.8 x 109/L; platelet < 100 x 109/L Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-88.

IPSS’e göre prognoz Survi AML gelişimi Zaman(yıl) AML gelişimi (%) Düşük Orta-1 Orta-2 Yüksek Düşük Orta-1 Orta-2 Yüksek 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1 2 3 4 5 6 7 8 9 11 12 13 14 15 16 17 18 Zaman(yıl) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1 2 3 4 5 6 7 8 9 11 12 13 14 15 16 17 18 AML gelişimi (%) Zaman(yıl) Survi (%) Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-88.

Medyan survi için yaşın önemi IPSS Grup Medyan Survi (yıl) Yaş < 60 y Yaş >60 y Yaş >70y Düşük 5.7 11.8 4.8 3.9 Orta-1 3.5 5.2 2.7 2.4 Orta-2 1.2 1.8 1.1 Yüksek 0.4 0.3 0.5

IPSS deki low ve ınt-1 in alt açılımları sonucu WPSS de uç noktalar da var…..Aslında bir kısım hastanın low veya ınt 1 olmadığı görülüyor.

Ne demek Yüksek riskli hasta? Ortalama yaşam beklentisi < 1 yıl AML’ ye dönüşüm riski yüksek IPSS’e göre: Orta II ve Yüksek risk grubu hastalar WPSS’e göre: Yüksek ve Çok Yüksek risk grubu hastalar

IPSS Risk Kategori Dağılımı Yüksek %8 Düşük %31 Orta-2 %22 Orta-1 %39 Slide 20: Myelodysplastic Syndromes: IPSS Risk Categories—Patient Distribution The majority of patients diagnosed with MDS are classified in either the Low (31%) or the Intermediate-1 (39%) IPSS risk categories, based on the numeric IPSS score, which in turn is based on blast percentage, karyotypic abnormalities, and number of cytopenias Greenberg PL, Cox, C, LeBeau M et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood. 1997;89:2079-2088. Greenberg PL et al. Blood. 1997;89:2079

Yüksek riskli hastayı belirlemek WHO sınıfı, Kemik iliği blast oranı Karyotipi Sitopeni durumu Transfüzyon ihtiyacı

Yüksek Riskli Hasta Tedavisi

Tedavi hedefleri Yaşamı uzatmak (kaliteli yaşamı) Progresyonu durdurmak AML ye dönüşümü geciktirmek Tam remisyon elde etmek Minimal yan etki

MDS: Tedavi Seçenekleri “En iyi destek tedavisi”, demir şelasyonu Hematopoietik büyüme faktörleri Immünsüpresif tedavi Immünmodulatuar ilaçlar Arsenik trioksit Düşük doz kemoterapi Epigenetik tedaviler Farnesiltransferaz inhibitörleri Yoğun kemoterapi Allo-KHN Düşük Çok Yüksek

Myelodisplastik Sendrom Epigenetik ve Hipometile Edici Ajanlar Gen ekspresyonunda meydana gelen ancak DNA dizisinde kodlanmayan bütün mayotik ve mitotik değişiklerdir, …Epigenetik değişikliklerde etkili mekanizmalardan bazıları şunlardır: I- DNA METİLASYONU II- FOSFORİLASYON, III- ASETİLASYON, IV- UBİQUTİNASYON, V- NON-HİSTON PROTEİNLER

DNA METİLASYONU Post-replikatif bir mekanizmadır DNA düzeyinde yapılan modifikasyonla karakterize epigenetik mekanizmadır DNA metiltransferaz görev alır İnsanda % 90 oranında metillenen nükleotidler CpG dinükleotididir Prokaryotlarda CCGG dizilerindeki ilk sitozin, ökaryotlarda ise CpG dinükleotidlerdeki ilk sitozin en yaygın metillenen bazdır

MDS de Genlerin Hipermetilasyon Durumu p15INK4A (~65%) – hücre siklus kontrolü DAP kinaz (~47%) – Apoptozis Frajil histidin triad (FHIT) geni SOCS1 – sitokin regülasyonu E-cadherin – adezyon Alfa catenin (del 5q)

Hipometile Edici Sitozin Analogları Deoksiriboz Riboz Sitozin 5-metilsitozin 5-azasitidin 5-aza-2’-deoksisitidin

Desitabin ve Azasitidin 1964'te Çekoslovakya’da sentezlenmiştir1 Her iki ajan da 1960'lı yılların sonlarında (preklinik)2 ve 1970'li yıllarda (klinik)3 araştırılmıştır Desitabin ve Azasitidin 2004 ve 2006 yılında MDS ve KMML için FDA onayı almıştır Peki bu ilaçların geliştirilmesinde neden bu kadar gecikme oldu? Plimi and Sorm. Coll. Czech. Chem. Commum. 29:2576, 1964 Piskala and Sorm. Coll. Czech. Chem. Commum. 29:2060, 1964 Hrodek and Vesely. Neoplasma 18:493, 1971

1980'li yıllarda yüksek dozlar Lösemide azasitidin çalışmaları (kür başına 750-1500 mg/m2) Desitabin için MTD kür başına 2000 mg/m2 Sonraki yıllarda daha düşük dozlar MDS’de azasitidin (kür başına 525 mg/m2' - orijinal dozun 1/3 ila 1/4'ü) (Silverman) Desitabin (kür başına 50-135 mg/m2' - orijinal dozun 1/20'si) Bu ajanlar epigenetik tedavilerden çok sitotoksik ajanlar olarak geliştirilmiştir

AZASİTİDİN

Sitidin nükleozid analoğu DNA ve RNA’ya inkorpore olur 1-2 log düşük doz uygulamasında Geri dönüşümsüz DNA metiltransferaz inhibisyonu

Azasitidin çalışmaları SC x 7 gün, 28 günde bir 75 mg/m2 - 100 mg/m2 Faz III Aza vs Destek tedavisi (crossover mevcut) 9221 Faz II Kontrolsüz 8921 Devamlı IV infüzyon x 7 gün, 28 günde bir 75mg/m2 - 150 mg/m2 Faz I-II 8421 Uygulama Doz Dizayn Çalışma 1993 1994 2002 Yıl

Azasitidin Yüksek Riskli MDS'de Sağkalımda İyileşme Sağlar AZA 75 mg/m2/g x 7 g, 28 günde bir N=179 Randomizasyon Araştırıcı tarafından CCR tedavisi seçilmesi N=179 Yalnızca en iyi destekleyici bakım Düşük doz Ara-C (20 mg/m2/g x 14g, 28-42 günde bir) Yüksek-Risk MDS Hastalarında Azasitidin Tedavisi, Konvansiyonel Tedavi Rejimlerine kıyasla yaşam sürelerini uzatır AZA-001 Faz III Çalışma Standart KT (7+3) AZA-001 Fenaux. Lancet Oncology 20:223, 2009

Temel Klinik Karakteristik Parametreler AZA N=179 CCR N=179 Yaş (Medyan) ≥ 65 (%) 69 68 70 76 FAB (%) RAEB RAEB-T KMML 58 34 3 35 IPSS (%) Orta-1 Orta-2 Yüksek 43 46 7 39 48 Std Chemo younger with more RAEB-T and IPSS High as expected Fenaux. Lancet Oncology 20:223, 2009 26

Azasitidin Orta-2 ve Yüksek Riskli MDS'de Sağkalımı Artırır p=0.0001 24.5 ay 15 ay Azasitidin (n=179) Konvansiyonel bakım rejimi (n=179) 10 20 30 40 5 15 25 35 Randomizasyondan itibaren geçen süre (ay) Sağkalım oranı (%) 100 80 60 Yüksek-Risk MDS Hastalarında Azasitidin Tedavisi, Konvansiyonel Tedavi Rejimlerine kıyasla yaşam sürelerini uzatır AZA-001 Faz III Çalışma Fenaux P et al. Lancet Oncol 2009;10:223–232

Primer Sonlanım Noktaları: Sonuçlar Medyan sağkalım: 24.4 ay azasitidin grubunda vs 15 ay konvansiyonel tedavi rejimlerinde(CCR) (p< 0.0001) 9.4 ay medyan sağkalım avantajı Azasitidin alan hastalar vs CCR Toplam Sağkalımı %74 oranında uzatır HR =0.58 (95% CI: 0.43-0.77) 2 yıllık sağkalım avantajı oranı: %50.8 Azasitidin grubu vs %26.2 CCR grubu (p<0.0001) OS avantajı AZA’nın medyan 9 siklus kullanımı ile ortaya çıkmıştır Fenaux P et al. Lancet Oncol 2009;10:223–232

Sekonder Sonlanım Noktaları: Sonuçlar AML’ye ya da ölüme kadar geçen süre 13 ay AZA grubunda vs 7.6 ay CCR grubunda, p=0.003 AML’ye kadar geçen süre 26.1 ay AZA grubunda vs 12.4 ay CCR grubunda,p=0.004 RBC Transfüzyon Bağımsızlığı 45% AZA grubu vs 11% CCR grubu, p<0.0001 With the exception of OS and time to AML or death all analysis presented are during the treatment period Fenaux P et al. Lancet Oncol 2009;10:223–232 29

FARKLI DOZ UYGULAMA ÇALIŞMASI Faz II, prospektif, çok merkezli, randomize, açık etiketli, 3-kollu çalışma SİKLUS 1-6 AZA 5-2-2 75 mg/m2 SC Gün -21 to -1 AZA 5-2-5 50 mg/m2 SC AZA 5 75 mg/m2 SC q 28 veya 42.gün AZA 5 75 mg/m2 SC Başlangıç Randomizasyonu Devam Randomizasyonu Sikluslar her 28 günde bir Lyons, M. Roger. J Clin Oncol. 2008;17;1057 30 30

FARKLI DOZ UYGULAMA ÇALIŞMASI: Hematolojik İyileşme Aza 5-2-2 Aza 5-2-5 Aza 5 Hastaların %’si Eritroid Seri Rate of HI in CALGB 9221 study was 36% (Silverman et al. J Clin Oncol 2006;24:3895-3903.) 9% of patients had a bilineage response (AZA 5-2-2: 11%, AZA 5-2-5: 7%, AZA 5: 10%) 4% of patients had a trilineage response (AZA 5-2-2: 4%, AZA 5-2-5: 5%, AZA 5: 4%) Platelet Seri Nötrofil Seri Herhangi Hİ*† Hastaların %52’si ≥6 Azasitidin tedavi siklusu almıştır. * Hastalar iyileşme kategorisindeki en iyi yanıt için sadece bir kez sayılmıştır. † Hİ(Hematolojik İyileşme) sütunlarının tepesindeki minor iyileşme Lyons, M. Roger. J Clin Oncol. 2008;17;1057 31 31

DESİTABİN

Etki Mekanizması Sessiz genlerin transkripsiyonu Metiltransferaz enzimini inhibe eder HİPOMETİLASYON SONUÇ Sessiz genlerin transkripsiyonu Tümör baskılayıcı genlerin aktive olması Malin hücrelere karşı immün yanıtın güçlenmesi Hücre farklılaşmasının indüklenmesi

D-0007 Çalışması Desitabin faz III tasarımı Destekleyici Bakım + Desitabin (N=89) RANDOMİ ZASYON Destekleyici Bakım (N=81) Kantarjian.Cancer 106:1794, 2006.

D-0007 Çalışması Genel bilgiler Açık, randomize 1:1 22 merkez Hastalar n=170 IPSS orta-1, orta-2 veya yüksek risk Desitabin dozu 15 mg/m2 q8h (toplam: 45 mg/m2/g), 3 gün süreyle 15 mg/metrekare IV her 8 saatte bir 3 gün 6 haftada bir tekrarlanan kür,medyan 3 kür

D-0007 Çalışması Sonlanım noktaları Çalışmanın birincil sonlanım noktaları Toplam yanıt oranı (tam ve kısmi yanıt) AML dönüşümüne veya ölüme kadar geçen süre Tedaviyi kesme kriterleri Hastalığın ilerlemesi (>%30 blast oranı) 6 kür sonrası kısmi yanıt alınamaması 8 kür sonrası tam yanıt alınamaması Tam yanıtın 2 kür devam etmemesi

D-0007 Çalışması Yanıt değerlendirmesi Desitabine yanıt veren hastalarda (CR ve PR) AML’ye veya ölüme kadar geçen süre 17.5 ay iken, yanıt vermeyen hastalarda 9.8 ay olmuştur (p=0.01) Desitabine yanıt veren hastalarda sağkalım 23.5 ay iken, yanıt vermeyen hastalarda 13.7 ay olarak belirlenmiştir (p=0.007) Kantarjian H. et al. Decitabine Improves Patient Outcomes in Myelodysplastic Syndromes: Results of a Phase III Randomized Study. Cancer 2006;106:1794–80.

D-0007 Çalışması Transfüzyon bağımlılığı Desitabin grubunda yanıt veren hastalarda (CR ve PR) eritrosit ve trombosit transfüzyonuna bağımlılık ortadan kalkmıştır. 10 20 30 40 50 60 1 2 3 4 5 6 Hasta yüzdesi Desitabin Destekleyici bakım Siklus Kantarjian H. et al. Decitabine Improves Patient Outcomes in Myelodysplastic Syndromes: Results of a Phase III Randomized Study. Cancer 2006;106:1794–80.

D-0007 Çalışması Yaşam kalitesi D-0007 çalışmasında Global Sağlık Durumu açısından değişiklik - 25 15 5 35 45 Başlangıçtan itibaren % değişiklik Desitabin (n=89) Destekleyici bakım (n=81) Siklus 1 Siklus 2 Siklus 3 Siklus 4 Siklus 5 Siklus 6 Kantarjian H. et al. Decitabine Improves Patient Outcomes in Myelodysplastic Syndromes: Results of a Phase III Randomized Study. Cancer 2006;106:1794–80.

D-0007 Çalışması Toksisite Toksisite görülen hastaların yüzdesi Desitabin (n=83) Destekleyici bakım (n=81) Hematolojik 3’üncü derece 4’üncü derece Nötropeni 10 77 25 Trombositopeni 22 63 27 16 Febril nötropeni 11 1 14 Anemi 17 6 4 Lökopeni 8 5 2 Hematolojik olmayan Ateş Hiperbilirubinemi Pnömoni 13 7 Bulantı Konstipasyon Diyare Abdominal ağrı Oral mukozoda peteşi

ADOPT Çalışması Miyelodisplastik Sendromlu Erişkinlere 4 Haftada Bir 5 Gün Süreyle Günlük Desitabin Uygulamasının Çok-merkezli Çalışması: Ayakta Tedavi İçin Alternatif Dozaj (ADOPT) Çalışması David P. Steensma, Maria R. Baer, James L. Slack, Rena Buckstein, Lucy A. Godley, Guillermo Garcia-Manero, Maher Albitar, Julie S. Larsen, Sujata Arora, Michael T. Cullen ve Hagop Kantarjian J Clin Oncol. 2009. DOI: 10.1200/JCO.2008.19.6550. Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.

ADOPT Çalışması Çalışma tasarımı Çok merkezli, randomize olmayan, açık etiketli çalışma Kuzey Amerika’dan 28 merkez, 99 hasta ≥18 yaş; Medyan yaş 72 (34-87) Kronik miyelomonositik lösemi dahil (BK<12x109/L) herhangi bir FAB alt sınıfına ait MDS tanısı konmuş (yeni veya sekonder) Her 4 haftada bir, 5 ardışık gün süresince 1 saat süresi ile desitabin 20 mg/m2/gün IV infüzyon Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.

ADOPT Çalışması Sonlanım noktaları Primer sonlanım noktası Toplam yanıt oranı (IWG 2006 yanıt kriterleri) Sekonder sonlanım noktaları Sitogenetik yanıt Hematolojik iyileşme Yanıt süresi Sağkalım Güvenlilik Transfüzyon ihtiyacı Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.

ADOPT Çalışması IWG kriterine göre yanıt 5 günlük desitabin tedavisi, hastaların yarısından fazlasında gösterdiği iyileşmeyle MDS hastalarında anlamlı klinik yarar sağlamıştır Medyan kullanım siklus sayısı 5 (0-17) 2006 IWG kriterine göre yanıt ITT popülasyonu Hasta sayısı Yüzde Toplam tam yanıt oranı, CR+mCR 32 Toplam yanıt oranı, CR+mCR+PR Toplam düzelme oranı, CR+mCR+PR+HI 50 51 Stabil ya da daha iyi hastalık durumu oranı, CR+mCR+PR+HI+SD 74 75 CR 17 HI 18 Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.

ADOPT Çalışması Yanıt hızı ve süresi İlk yanıtlar, vakaların %82’sinde 2. kürün sonunda gözlendi Klinik iyileşme gösteren 50 hastanın %54’ü en iyi yanıta ilk 2 kürde ulaştı İlk yanıta ve en iyi yanıta kadar geçen süre Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.

ADOPT Çalışması Güvenlilik verileri Hastaların %10 ve daha fazlasında oluşan advers olayların özeti Hastaların yüzdesi Hematolojik olay 1-2’nci derece ≥3’üncü derece Nötropeni 1 31 Trombositopeni 2 18 Febril nötropeni 3 14 Anemi 5* 12 Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.

ADOPT Çalışması Güvenlilik verileri Hastaların %10 ve daha fazlasında oluşan advers olayların özeti Hastaların yüzdesi Nonhematolojik olay 1’inci derece 2’nci derece Halsizlik 26 5 Bulantı 1 Pireksi 17 Diyare 12 Anaroksi Kabızlık 11 Pnömoni Kusma 10 Üşüme Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.

Üç Kollu Desitabin Çalışması Desitabin tedavi kolları 1 saat boyunca günde 10 mg/m2 IV x 10 1 saat boyunca günde 20 mg/m2 IV x 5 Günde 20 mg/m2 SC (10 mg SC BID) x 5 Kantarjian Blood 109:52, 2007

Üç Kollu Desitabin Çalışması Etkinlik ve yan etki sonuçları Parametre 5-gün IV 5-gün SQ 10 gün IV Hasta sayısı 64 14 17 CR elde edilen hasta sayısı (%) 25 (39) 3 (21) 4 (24) Kürlerin ortalama sayısı (dağılım) 5 (1-18) 8 (1-17) 9 (1-15) Terapinin ortalama süresi, ay 5.4 9.7 10.8 Ortalama takip süresi, ay 6.5 15 Tedavide kalan hasta sayısı (%) 39 (61) 6 (35) Granülosit iyileşmesine kadar ortalama gün (≥1x109/L) 24 27 Platelet iyileşmesine kadar ortalama gün (≥1x509/L) 20 31 Sonraki siklusa kadar olan ortalama gün 35 40 Hospitalizasyon gerektiren siklus sayısı (%) 50 (12) 14 (14) 23 (23)

MDS'de Desitabin Yoğun kemoterapiyle karşılaştırma 50

Desitabin vs Yoğun Kemoterapi Yanıt değerlendirmesi Toplam Yoğun Kemoterapi Desitabin Toplam/değerlendirilebilir 115 124 % CR 46 44 % PR 2 % Ölüm 6 hafta içinde 13 3 3 ay içinde 23 8 Kantarjian.Cancer 109: 1133; 2009

Desitabin vs Yoğun Kemoterapi Sağkalım değerlendirmesi Kantarjian.Cancer 109: 1133; 2009

Desitabin vs Yoğun Kemoterapi Yanıt değerlendirmesi: < 60 yaş Kantarjian.Cancer 109: 1133; 2009

Desitabin vs Yoğun Kemoterapi Yanıt değerlendirmesi: ≥ 60 yaş Kantarjian.Cancer 109: 1133; 2009

Myelodisplastik Sendrom Yoğun Kemoterapi ve Transplantasyon

MDS için Allojeneik KHT Orta-2, yüksek risk hastalar: hemen transplantasyon Orta-1, düşük risk Progresyon olunca transplantasyon Progresyon tanımı: Klinik olarak önemli sitopeni % ilik blastlarda artış Yeni kromozomal anormallik

EBMT MDS Alt komitesinin Retrospektif Çalışması MDS’de RIC vs standart hazırlama (HLA-eş) RIC (n=215) Standart (n=621) p Medyan yaş 56 (27-72) 45 (18-67) <0.001 NRM 3 yıl %22 %32 0.04 Relaps 3 yıl %45 %27 DFS 3 yıl %33 %41 0.10 OS 3 yıl 0.70 Martino et al., Blood 2006

MDS’de Allojeneik KHT TRM DFS (3y) Relaps MR (n=885) %37 %36 MUD (n=198) %58 %25 %41 EBMT data: de Witte et al BJH 2000

Yeni arayışlar Zebularine Vorinostat Depsipeptid(Romidepsin) Etinostat Panobinostat DMTIs + Talidomid DMTIs + Lenalidomid DMTIs + Bortezomib DMTIs + Gemtuzumab ozogamisin Zebularine azasitidinin aksine kimyasal olarak stabil ve oral kullanilabilir bir nukleozid analogudur. Asil olarak sitidin deaminaz inhibitorudur. Calismalar hucre kulturu duzeyindedir Vorinostat: HDAC inh. FDA direncli veya relaps T hc lenfomalarda onay almistir. MDS ve Akut losemide tek ajan olarak yanit oranlari dusuk oldugundan komb calismalari yapilmaktadir. Romidepsin etkisinden cok yan etkilerinin coklugu ile gundeme gelmistir. Desitabinle komb calismasi bekleniyor Sentetik benzamid derivesi. DMTI ile komb calismalari devam ediyor Panobinostat’ komb calismalari yapiliyor

Endikasyon Vidaza ve Dacogen, RAEB-1 ve RAEB-2 tedavisinde Diğer MDS alt tiplerinde eşlik eden sitogenetik kötü risk, ağır dishematopoez, yoğun enfeksiyonlarla seyreden lökopeni, klinik kanamalara neden olabilecek trombositopeni ve transfüzyonlarla düzeltilemeyen derin refrakter anemi hallerinde ENDİKEDİR

6.2.14.C- Özel düzenleme yapılan ilaçlar; (Değişik: 01/03/2011-27861/9 md. Yürürlük:11/03/2011) h) Azasitidin ve Decitabin; A. Miyelodisplastik Sendromda (MDS) görülen dirençli anemi tedavisinde; 1- Kemik iliği blast oranının %5 in üzerinde artmış olduğunun belirtildiği, içinde en az bir hematoloji uzmanının bulunduğu 4 ay süre ile geçerli sağlık kurulu raporu ile 18 yaş üstü hastalarda kullanılmak üzere hematoloji uzmanı tarafından en fazla birer (1er) aylık tedavi miktarında reçete edilebilir.

6.2.14.C- Özel düzenleme yapılan ilaçlar; 2- Azasitidin veya Decitabini 4 ay alan hastalarda yanıt değerlendirilmesi yapılır. Blast oranı %5 ve altına inen hastalar ile tedaviye başlandığındaki ilk değerine göre blast oranında %50 den daha az azalma olan hastalarda tedavi kesilir. Blast oranı tedaviye başlandığındaki ilk değerine göre %50 ve daha fazla azalan (ancak Blast oranı %5 in üstünde kalan) hastalarda bu durumu belirten yeni bir rapor düzenlenerek yalnızca 3 ay daha tedaviye devam edilir. Relaps olan hastalarda başlama kriterlerine uygun olarak tedaviye tekrar başlanabilir.

NCCN Kılavuzu (2012) Orta-2 ve yüksek riskte tedavi Allojeneik hemopoetik kök hücre transplantı (HSCT) Desitabin/ Azasitidin veya Klinik çalışma Relaps olursa Evet Yüksek- yoğunluklu tedavi adayı Transplant adayı ve donör var Desitabin / Azasitidin veya Yüksek-yoğunluklu tedavi veya Klinik çalışma Yanıt Devam et Hayır ORTA-2, Yüksek Yanıt yok veya relaps Klinik çalışma veya Destekleyici bakım Desitabin/ Azasitidin veya Klinik çalışma Yüksek- yoğunluklu tedavi adayı değil NCCN guidelines. http://www.nccn.org 64

TEŞEKKÜR EDERİM