KANSER HASTALARINDA TROMBOZ YÖNETİMİ Dr Emel Sezer MEUTF-Tıbbi Onkoloji

1823 1865 Armand Trousseau VTE ve kanser ilişkisini tanımladı. Bouillard; Kanserli hastalarda VTE sıklığını farketti. Armand Trousseau VTE ve kanser ilişkisini tanımladı.

FARK VAR MI? Kanserli hastalar: Ambulatuar hastalar :%8-19 Kanseri olmayan ambulatuar hastalar: %1.4 Health Claims database analysis found that of solid tumor ambulatory patients undergoing chemo 12.6% (8-19% depending on tumor type) had VTE within the 12 months following chemo initiation; 80% of VTE in cancer patients occur in the outpatient setting Non- cancer patients were a gender and age matched population from the health claims database 2nd leading cause of death in cancer patients FARK VAR MI?

EPİDEMİYOLOJİ TÜM VTE VAKALARINDA %18’inde kanser vardır. VTE için sebep bulunamayan hastaların yaklaşık %10-17’sinde 2 yıl içerisinde kanser teşhis edilir. TÜM KANSERLİ HASTALARIN %15’inde semptomatik VTE olur. Otopsi serilerinde VTE oranı % 30-50. KANSERİ OLMAYAN HASTALARLA KIYASLANDIĞINDA VTE riski X7 Bazı kanser tiplerinde bu oran X28 EPİDEMİYOLOJİ

RİSK FAKTÖRLERİ HASTA İLİŞKİLİ İleri yaş Obezite Ko-morbidite Performans durumu TEDAVİ İLİŞKİLİ Kemoterapi, antianjiogenetik ajanlar Radyasyon tedavisi Cerrahi Venöz girşim Performans durumu RİSK FAKTÖRLERİ KANSER İLİŞKİLİ Primer yerleşim Evre Histoloji Tanı tarihi BİYOMARKERLAR Trombosit sayısı>350.000 Lökosit sayısı>11000 Hgb <10 g/dl Cancer types at higher risk – metastatic; brain, pancreas, stomach, bladder, gynecologic, lung, lymphoma, myeloproliferative, kidney Chemotherapy – Thalidomide/Lenolidamide, tamoxifene/raloxifene

RİSK DEĞERLENDİRME Risk Faktorü Etki 3 2 1 Kanser Eski VTE Fiziksel aktivitede azalma* 2 Bilinen trombofilik durum 1 Yakın (≤ 1 az.) travma/cerrahi İleri yaş(≥ 70y) Kalp veya solunum yetmezliği Akut MI veya iskemik MI Obezite (BMI ≥ 30) Hormon tedavisi RİSK DEĞERLENDİRME

RİSK MODELİ-KHORAN HASTA ÖZELLİKLERİ RİSK SKORU Kanser yerleşim yeri Çok yüksek risk (mide, pankreas) Yüksek risk ( akciğer, lenfoma, mesane, testis, jinekolojik tümörler) 2 1 KT öncesi trombosit sayımı >350 000 Hbg <10 g/dl Kemoterapi öncesi lökosit sayısı ≥11 000 BMI ≥35 kg/m2 TOPLAM SKOR RİSK SEMPTOMATİK VTE RİSKİ DÜŞÜK %0.3-0.8 1-2 ORTA %1.8-2 3 VE ÜZERİ YÜKSEK %6.7-7.1 RİSK MODELİ-KHORAN

KANSER ALT GRUBU-VTE Odds ratio Kanser yok 1.00 Akciğer kanseri 22.2 (3.6-136.1) Tüm hematolojik kanserler 28.0 (4.0-199.7) GI 20.3 (4.9-83.0) Meme 4.9 (2.3-10.5) Beyin 6.7 (1.0-45.4) Cilt 3.8 (1.1-12.9) ENT 1.6 ( 0.4 -6.4) KANSER ALT GRUBU-VTE

KEMOTERÖPATİK AJAN-VTE AJANLAR Talidomid, Lenalidomid Bevacizumab, Sorafenib, Sunitinib Tamoksifen Kemoteröpatikler ( L-asparjinaz, bleomisin, 5 FU, siplatin, Mitomisin-c, vink alkaloidleri) KEMOTERÖPATİK AJAN-VTE

PATOGENEZ 1. STAZ 2. VASKÜLER HASAR 3. HİPERKOAGULABİLİTE Uzun süreli immobilizasyon Damarlara dışarıdan tümör basısı 2. VASKÜLER HASAR Tümörün direk invazyonu Uzun süreli santral venöz kateter kullanımı Kemoterapötiklerin vasküler hasarı Tümöral sitokinlerin vasküler endotel etkileri 3. HİPERKOAGULABİLİTE Tümör ilşikli prokoagulanlar (,Doku faktörü, TNF α, IL-1 β, VEGF) Bozulmuş endotel hücre defansı ( AT-Protein C –Protein S eksiklikleri, APC reziastansı) Tümör hücreleri, endotel hücreleri, platelt ve konak makrofajlar arası artmış adezyonlar PATOGENEZ

KANSER NASIL PIHTIYA SEBEP OLUR While the pathophysiology of cancer-associated thrombosis is not entirely understood. The hypercoagulable state in cancer involves several complex interdependent mechanisms. Key roles in pathophysiology are played by tissue factor (TF), inflammatory cytokines and platelets. Tissue factor: initiator of coagulation expressed by malignant cells across a variety of cancers. Higher levels in tumour cells may contribute to procoagulant state. Also plays a role in angiogenesis, tumour growth, and metastatic potential. Tumor cells also release inflammatory cytokines and chemokines (i.e. tumor necrosis factor alpha (TNF-a), interleukin-1, and VEGF) which in turn act on leukocytes and endothelial cells to synthesize and express TF as well as a number of other cell adhesion molecules that might predispose or promote venous thrombosis. Evidence suggests that platelets play a role in the hypercoagulable state of cancer, and may particularly be involved in cancer progression and metastasis. Extrinsic factors such as chemotherapy can result in activation of hemostasis via a variety of mechanisms, including induction of TF in tumor cells and monocytes, down regulation of anticoagulant proteins, damage to vascular endothelium and platelet activation. Reference: Shelke AR, Khorana AA. Cancer-associated thrombosis: an update. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms. 2011;8:e39-e45. KANSER NASIL PIHTIYA SEBEP OLUR

VTE-PROFİLAKSİ PRİMER PROFİLAKSİ KEMOTERAPİ ALAN AMBULATUAR HASTA KEMOTERAPİ ALAN YATAN HASTA CERRAHİ YAPILAN KANSER HASTASI VTE-PROFİLAKSİ

Heparin, LMWH, Fondaparinux Warfarin TEDAVİ SEÇENEKLERİ

TEDAVİ SEÇİMİ Renal fonksiyonlar Takip kriteri Antikoagulan etkinliğin geri dönüşümü Kullanım kolaylığı Fiyat TEDAVİ SEÇİMİ

KEMOTERAPİ ALAN AMBULATUAR HASTA-kime profilaksi yapalım? NCCN: Yüksek trombotik özellikte anti-anjiogenik tedavi alan hastalar (talidomid, lenalidomid± dekzametazon) KEMOTERAPİ ALAN AMBULATUAR HASTA-kime profilaksi yapalım?

Düşük doz warfarin (1 mg- 6 hafta süreyle: INR: 1.3-1.9) Aspirin (81-325 mg) Enoxaparin 1mg/kg en az 3 ay Apixaban AJAN SEÇENEKLERİ

HASTANEDE YATAN KANSER HASTASI- kime profilaksi yapalım? Kontraindikasyon olmayan hastalar HASTANEDE YATAN KANSER HASTASI- kime profilaksi yapalım?

İALÇ YAKLAŞIMI NCCN/ASCO KLAVUZU Heparin: 5000 ünite/ 3kez Enoxaparin, 40 mg sc Tinzaparin, 4500 ünite Dalteparin 5000ünite Heparin: 5000 ünite/ 3kez Warfarin: INR 2-3 İALÇ YAKLAŞIMI

CERRAHİ PLANLANAN KANSER HASTASI- kime profilaksi yapalım? Major cerrahi girişim planlanan hastalar Laparotomi, laparoskopi, torakotomi gibi girişimler planlanan ve en az 30 dakikadan daha uzun süren cerrahi yapılacak hastalar CERRAHİ PLANLANAN KANSER HASTASI- kime profilaksi yapalım?

TEDAVİ YAKLAŞIMI FARMAKOLOJİK MEKANİK PROFİLAKSİ Aralıklı pnömotik kompresyon cihazları Venöz ayak pompa cihazları Elektrikli kas stimulasyonları Düşük doz fraksiyone olmayan heparin LMWH En az 7-10 gün kullanılmalı. Daha uzun profilaktik yaklaşım VTE riski yüksek, obezlerde ve major abdominopelvik cerrahi yapılanlarda kullanılmalıdır. TEDAVİ YAKLAŞIMI

TEDAVİ-AMAÇ Ölümcül PTE engellemek, Akut bacak veya akciğer embolileri ile ilgili morbiidteyi azaltmak Vte tekrarının engellemek VTE’nin uzun dönem hasarını engellemek. TEDAVİ-AMAÇ

SEKONDER VTE PROFİLAKSİSİ VTE atağından sonraki ilk 5 günde böbrek yetmezliği olmayan hastalarda LMWH tercih edilmelidir. Tedavi süresi genellikle 6 aydır. Akut DVT: 3-6 ay Akut PTE: 6-12 ay Daha uzun tedavi, VTE riski yüksek olan metastatik hastalıklı aktif kemoterapi alan seçilmiş hastalarda uygulanmalıdır. SEKONDER VTE PROFİLAKSİSİ

VTE PROFİLAKSİSİ-SEKONDER PROFİLAKSİ WARFARİN Kullanım zorluğu: Oral alım bozukluğu, ve düşük vitamin K alımı Sık antibi,yotik kullanımı Diayre atakları Karaciğer yetmezliği: pıhtılaşma faktörlerinin sentezinde azalma, İlaç etkleşimleri. Sık ara vermeler: Trombositopeni ve cerrahi girşimler sebebiyle INR takibi sebebiyle sık damar yolu kullanım ihtiyacı Rekürens ve kanama riski kanseri olmayan bireylere göre daha yüksek. DÜŞÜK MOLEKÜLER AĞIRLIKLI HEPARİN VTE PROFİLAKSİSİ-SEKONDER PROFİLAKSİ

ORAL ANTİKOAGULAN MI LMWH Mİ?: ETKİNLİK DVT/PTE olan Kanserli hastalar : LMWH (Dalteparin- 200 IU/kg- 1 ay; sonrasında 150 IU/kg-5 ay) vs warfarin (INR:2.5) ORAL ANTİKOAGULAN MI LMWH Mİ?: ETKİNLİK Lee A et al, NEJM 2003; 349:146-153

LMWH ile Effektif antikoagulasyon; VTE komplikasyonlarını engellerken sağkalım katkısı yoktur. Anti-tümör etkisi gösterilememiştir.

TROMBOFLAKSİ İÇİN KONTRAİNDİKASYONLAR KESİN RÖLATİF Hemorajik SVO öyküsü Son 3 ayda geçirilmiş iskemik SVO İntrakranial tümör Son 3 haftada major travma, cerrahi veya kafa travması öyküsü. Trombosit sayımı< 100000 Aktif kanama Kanama diyatezi 75 yaş üstü Hamile veya postpartum 1. hafta Travmatik resusitasyon Refrakte HT İleri evre karaciğer hastalığı Enfektif endokardit Son 3 ayda geçirilmiş GI kanama 1 yıl altı yaşam beklentisi Reference: Streiff MB, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for Venous Thromboembolic Disease. Version 2.2013. Accessed at NCCN.org on May 29, 2013. TROMBOFLAKSİ İÇİN KONTRAİNDİKASYONLAR

PROGNOZ VTE sonrası kanserli hastalarda yaşam süresi kısalır. Kanser sebeiyle hospitalize hastalarda VTE en sık ölüm sebebidir. VTE geçirmiş kanser hastalarında sağkalım cinsiyetler arası fark gösterir. PROGNOZ

Tanı anında veya tanıdan sonraki ilk 1 yıl içerisinde VTE atağı geçiren hastalarda uzak metastaz sıklığı artar ve bu hastalar VTE geçirmeyenlere göre daha kısa yaşar. Using the Danish Cancer Registry, 668 cancer patients with DVT were followed. The one-year survival rate was 12%, as compared with 36% in the control group (5 371 matched control cancer patients, P<0.001), and the mortality ratio for the entire follow-up period was 2.20 (95 percent confidence interval, 2.05 to 2.40). Cancer diagnosed at the same time as or within one year after an episode of venous thromboembolism is associated with an advanced stage of cancer and a poor prognosis. References: Sorente HT, et al NEJM 2000

VTE hastanede yatan kanser hastalarında en sık 2. ölüm sebebidir. Risk faktörlei, solid tümörler, kemoterapi, cerrahi, trombositopeni. LMWH ile sekonder prevansiyon warfarine göre daha olumlu sonuçlanır. Kanser hastaları VTE için gerekenden daha az profilaksi yapılır. ÖZETLE…