KALP İSKEMİSİNDE YENİ BOYUTLAR Doç.Dr.Tayfun Güler 24.10.2002

KALP İSKEMİSİNDE YENİ BOYUTLAR Miyokard iskemisi Reperfüzyon hasarı Stunning İskemik önhazırlama Hibernasyon Apopitozis KALP İSKEMİSİNDE YENİ BOYUTLAR Miyokard iskemisi Reperfüzyon hasarı Stunning İskemik önhazırlama Hibernasyon Apopitozis Miyokard iskemisi: Gelişen olaylar Geri dönebilir iskemi hasarı Geri dönüşsüz iskemi hasarı Miyokard nekrozunun önlenmesi: Reperfüzyon İskemik hasar gelişme hızının azaltılması Reperfüzyon hasarı Reperfüzyon hasarının önlenmesi Reperfüzyon hasarının tedavisi Reperfüzyon tipleri Stunning İskemik önhazırlama Hibernasyon Apopitozis

MİYOKARD İSKEMİSİ Uzun süreli iskemi Reperfüzyon Derlenme Koroner Bölgesel duvar hareketi anormalliği Uzun süreli iskemi Reperfüzyon Enfarktüs MİYOKARD İSKEMİSİ Enfarktüs Derlenme Reperfüzyon Bölgesel duvar hareketi anormalliği Koroner iskemi Miyokard iskemisi, erken reperfüzyon ile kesintiye uğramadıkça progressif olarak ilerleyen ve sonuçta hücre ölümü ve doku nekrozuna kadar gidebilen bir hücresel zedelenmeye yol açar. Derlenme

Nekrozun yayılması (midmiyokard, subepikard) MİYOKARD İSKEMİSİ Geri dönebilir hasar Risk bölgesi Nekroz 20 dk 40 dk 3 st > 3-6 st Geri dönüşsüz hasar Sol ventrikül Koroner oklüzyon MİYOKARD İSKEMİSİ Geri dönebilir hasarSubendo- kardiyal nekrozNekrozun yayılması (midmiyokard, subepikard)Transmural enfarktüs Risk bölgesi Nekroz 20 dk 40 dk 3 st > 3-6 st Geri dönüşsüz hasar Sol ventrikül Koroner oklüzyon İskemi Canlı doku Kısa süreli miyokard iskemisi miyositler tarafından genellikle iyi tolere edilir.Hücre ölümü olmaz ancak miyositlerde hasar oluşur. Subendo- kardiyal nekroz Nekrozun yayılması (midmiyokard, subepikard) Transmural enfarktüs İskemi Canlı doku

Geri dönebilir hasar Geri dönüşsüz hasar Koroner oklüzyon 20 dk 40 dk MİYOKARD İSKEMİSİ Geri dönebilir hasar Geri dönüşsüz hasar Sol ventrikül Nekroz Koroner oklüzyon Risk bölgesi 20 dk 40 dk 3 st > 3-6 st Geri dönebilir hasar Risk bölgesi Nekroz 20 dk 40 dk 3 st > 3-6 st Sol ventrikül Geri dönüşsüz hasar Koroner oklüzyon Subendokardiyal nekroz MİYOKARD İSKEMİSİ •Buna karşılık iskemi süresi uzadıkça geridönebilir karakterde zedelenmiş hücre sayısı, reperfüzyon ile kurtarılabilecek doku miktarı ve normal kontraktil işlevin geri dönüş şansı azalır. •İskemi süresinin 20 dk.nın üzerine çıkması ile miyokardın iskemiye en duyarlı bölgesi olan endokardta nekroz başlar. Subendokardiyal nekroz

Geri dönebilir hasar Geri dönüşsüz hasar Koroner oklüzyon 20 dk 40 dk MİYOKARD İSKEMİSİ Geri dönebilir hasar Geri dönüşsüz hasar Sol ventrikül Risk bölgesi Nekroz Koroner oklüzyon 20 dk 40 dk 3 st > 3-6 st Geri dönebilir hasar Risk bölgesi Nekroz 20 dk 40 dk 3 st > 3-6 st Sol ventrikül Geri dönüşsüz hasar Koroner oklüzyon Nekrozun yayılması (midmiyokard, subepikard) MİYOKARD İSKEMİSİ Miyokard iskemisinin uzaması ile birlikte miyokard duvarında gelişmeye başlayan nekroz, subendokardiyal alana dek ilerler. Geri dönebilir Miyokard iskemisinin uzaması ile birlikte miyokard duvarında gelişmeye başlayan nekroz, subendokardiyal alana dek ilerler. Nekrozun yayılması (midmiyokard, subepikard)

Geri dönebilir hasar Geri dönüşsüz hasar 20 dk 40 dk 3 st > 3-6 st MİYOKARD İSKEMİSİ Geri dönebilir hasar Risk bölgesi Nekroz 20 dk 40 dk 3 st > 3-6 st Geri dönüşsüz hasar Sol ventrikül Koroner oklüzyon Geri dönebilir hasar Risk bölgesi Nekroz 20 dk 40 dk 3 st > 3-6 st Geri dönüşsüz hasar Sol ventrikül Koroner oklüzyon Transmural enfarktüs MİYOKARD İSKEMİSİ 3 saati aşan iskemilerde ise artık transmural tipte bir enfarktüs tablosu oturur. Transmural enfarktüs

FİZYOLOJİK VE METABOLİK DEĞİŞİKLİKLER (I) MİYOKARD İSKEMİSİ FİZYOLOJİK VE METABOLİK DEĞİŞİKLİKLER (I) Anaerobik metabolizma Kontraktilitede azalma ve durma EKG değişiklikleri ATP , ADP  Kreatin fosfat tükenmesi Laktat ve H+ birikimi, pH’da azalma Hücre ödemi FİZYOLOJİK VE METABOLİK DEĞİŞİKLİKLER (I) Anaerobik metabolizma Kontraktilitede azalma ve durma EKG değişiklikleri ATP , ADP  Kreatin fosfat tükenmesi Laktat ve H+ birikimi, pH’da azalma Hücre ödemi MİYOKARD İSKEMİSİ Büyük bir hayvan kalbinde koroner kan akımının birden kesilmesi, saniyeler içinde bir takım fizyolojik ve metabolik değişikliklerin gelişmesine neden olur. Dokuda oksihemoglobin ve oksimiyoglobin tükendiği an enerji metabolizması aerobik ya da mitokondriyal metabolizmadan anaerobik metabolizmaya kayar (8 sn içinde). Miyokard her sistolde kısalma yerine ancak gerilir. Daha sonra iskemik miyokardın kontraktilitesi azalır ve ardından durur. Membran potansiyeli azalır, EKG değişiklikleri gözlenmeye başlar. •Miyositlerin enerji gereksinimi anaerobik glikoliz ile ve yüksek enerjili fosfat (YEF) depolarından sağlanan enerji miktarını aştığından doku ATP düzeyi azalır, ADP birikmeye başlar. •YEF’lar için önemli bir enerji kaynağı olan kreatin fosfat hızla azalır. İskeminin başlamasından 30 sn sonra %90 oranında azalmıştır. ATP’deki azalma ise nispeten daha yavaş olur. •Laktat ve H+ birikimi sürer. İskeminin başlamasından 10 dk sonra intrasellüler pH, 5.8-6.0 ‘a düşmüş; aktif partiküller, laktat, inorganik fosfat, kreatin vb nedeniyle intrasellüler osmolarite anlamlı ölçüde artmıştır. Bu osmotik yük, elektron mikroskopisinde görülebilecek kadar hücre ödemine neden olur.

İSKEMİNİN TEDAVİSİ Reperfüzyon: Spontan Farmakolojik girişim Cerrahi girişim İskemik hasar gelişme hızının azaltılması Antiiskemik ajanlar Derlenmeyi hızlandıracak girişimler Endojen yanıtların düzenlenmesi İSKEMİNİN TEDAVİSİ Reperfüzyon: Spontan Farmakolojik girişim Cerrahi girişim İskemik hasar gelişme hızının azaltılması Antiiskemik ajanlar Derlenmeyi hızlandıracak girişimler Endojen yanıtların düzenlenmesi İskemik zedelenme gelişmiş bir dokuda nekroza gidişi önlemenin başlıca iki yolu bulunur. Bunlardan ilki dokunun mümkün olduğu kadar hızlı bir şekilde yeniden perfüze edilmesidir. •Bölgesel iskemi ve miyokard infarktüsü durumunda reperfüzyonun kendiliğinden oluşması çok seyrek gerçekleşir. •Pek çok durumda reperfüzyon, trombolitik ya da cerrahi girişim gerektirir. •Bu tür girişimler zaman gerektiren girişimlerdir. Bu nedenle zedelenmenin hızının azaltılmasına yönelik önlemler, iskemi tedavisinin ikinci basamağını oluşturur. Böylece daha fazla hücrenin geri dönebilir zedelenme aşamasında kalması ve reperfüzyon gerçekleştiğinde daha fazla dokunun kazanılması mümkün olur •Bu amaçla antiiskemik ajanlar, miyokardın derlenmesini hızlandıracak girişimler ve endojen (adaptif) yanıtların düzenlenmesine yönelik manüplasyonlar denenebilir.

İSKEMİK ZEDELENMENİN YAVAŞLATILMASI İSKEMİ TEDAVİSİ İSKEMİK ZEDELENMENİN YAVAŞLATILMASI Proton ve toksik metabolit birikimi  Besin ve enerji tüketimi miktarının değiştirilmesi, Hücresel sodyum ve kalsiyum yükü  Potasyum, ko-faktörler ve eser elementlerin kaybının önlenmesi, Hücre çekirdeği elemanları hasarı  Litik enzim aktivasyonu ve lökosit atağının önlenmesi, Hücre şişmesi ve membran yırtılmasının engellenmesi. İSKEMİK ZEDELENMENİN YAVAŞLATILMASI Proton ve toksik metabolit birikimi  Besin ve enerji tüketimi miktarının değiştirilmesi, Hücresel sodyum ve kalsiyum yükü  Potasyum, ko-faktörler ve eser elementlerin kaybının önlenmesi, Hücre çekirdeği elemanları hasarı  Litik enzim aktivasyonu ve lökosit atağının önlenmesi, Hücre şişmesi ve membran yırtılmasının engellenmesi. İSKEMİ TEDAVİSİ Miyokardiyal iskeminin gelişimini yavaşlatmaya yönelik bu girişimlerin iskemik zedelenmeyi azalttığına ilişkin çalışmaların varlığına karşın tek bir yöntem ile ciddi bir başarı elde edileceğini ummak gerçekçi olmayabilir. Bu nedenle antiiskemik tedavide birden fazla yöntemin bir arada kullanılması daha yararlı olabilir. Tüm bu manüplasyonların başlıca hedefleri de slaytta görülmektedir. (1) iskemi sürecinde gelişen proton ve toksik metabolit birikiminin sınırlanması, (2) besin ve enerji tüketimi miktarının değiştirilmesi, (3) hücresel sodyum ve kalsiyum yükünün manüplasyonu, (4) potasyum, ko-faktörler ve eser elementlerin kaybının önlenmesi, (5) hücre çekirdeği elemanlarının hasarının sınırlandırılması, (6) litik enzim aktivasyonu ve lökosit atağının önlenmesi, (7) hücre şişmesi ve membran yırtılmasının engellenmesi.

İSKEMİK ZEDELENMENİN YAVAŞLATILMASI İSKEMİ TEDAVİSİ İSKEMİK ZEDELENMENİN YAVAŞLATILMASI Kalsiyum antagonistleri, Tamponlar Osmotik ajanlar Substratlar Ekstrasellüler yüksek enerjili fosfatlar Magnezyum İSKEMİK ZEDELENMENİN YAVAŞLATILMASI Kalsiyum antagonistleri, Tamponlar Osmotik ajanlar Substratlar Ekstrasellüler yüksek enerjili fosfatlar Magnezyum İSKEMİ TEDAVİSİ Bu amaçlardan hareket ile pek çok in vivo ve in vitro çalışmada, kalsiyum antagonistleri, buffer’lar, osmotik ajanlar, substratlar, ekstrasellüler yüksek enerjili fosfatlar ve magnezyumun iskemik zedelenmenin miktarını azalttığı, reperfüzyon ile elde edilen derlenmenin miktarını ise arttırdığı gösterilmiştir. Bu tür bir yaklaşım kalp cerrahisinde uygulanmakta ve kalbin zarar görmeden iskemik bırakılabileceği süre önemli oranda uzatılabilmektedir.

REPERFÜZYON HASARI Vasküler ve mikrovasküler hasar, İSKEMİ TEDAVİSİ REPERFÜZYON HASARI Vasküler ve mikrovasküler hasar, Endotel hücrelerinde disfonksiyon, Miyositlerde Ödem, Apopitozisde artma, Nekroz miktarında artma Kardiyak kontraktil disfonksiyon REPERFÜZYON HASARI Vasküler ve mikrovasküler hasar, Endotel hücrelerinde disfonksiyon, Miyositlerde Ödem, Apopitozisde artma, Nekroz miktarında artma Kardiyak kontraktil disfonksiyon İSKEMİ TEDAVİSİ Kısa süreli bir miyokard iskemisini takiben reperfüzyonun sağlanması iskemik miyokard dokusunun nekroza gidişini önlerken, nispeten uzun süreli miyokard iskemisinden sonra reperfüzyonun sağlanması, bir yandan iskemik dokuyu kurtarırken diğer yandan miyokarda doğrudan kendisi hasar verir. Vasküler ve mikrovasküler hasar, endotel hücrelerinde disfonksiyon, miyositlerde ödem, miyosit apopitozisinde artma, miyosit nekrozunda artış ve kardiyak kontraktil disfonksiyon Vasküler ve mikrovasküler hasar, endotel hücrelerinde disfonksiyon, miyositlerde ödem, miyosit apopitozisinde artma, miyosit nekrozunda artış ve kardiyak kontraktil disfonksiyon doğrudan reperfüzyonun neden olduğu sonuçlardır.

MEKANİZMA Enflamatuar yanıt Oksidan üretimi REPERFÜZYON HASARI Reperfüzyon hasarından başlıca iki mekanizmanın sorumlu olduğu kabul edilmektedir: 1. Serbest oksijen radikali üretimi ve 2. Enflamatuar yanıt

SERBEST OKSİJEN RADİKALLERİ REPERFÜZYON HASARI 1. OKSİDATİF STRES 2. ENFLAMATUAR YANIT Sarkolemma Araşidonik asit kaskadı Amino asit oksidasyonu Sitokrom P450 Elektron transportu Çekirdek Mikrozom Endoplazmik retikulum Mitokondri Miyosit Reperfüzyonun ilk dakikalarında önemli miktarda serbest oksijen radikali oluşur ve 4-7. dk.da pik düzeyine ulaşır. Serbest oksijen radikali kaynakları Mitokondriyal elektron transport sistemi ! Diğer elektron taşıyıcıları Mitokondiri iç membranındaki NADH Endoplazmik retikulum Hücre çekirdeği membranları Ksantin oksidaz Vasküler endotel Normal koşullarda O2, mitokondride sitokrom oksidaz sistemince iki elektron kaybederek suya dönüşür. Bazı durumlarda ise oksijen, yüksek oranda reaktif oksijen radikallerine dönüşür: 1.Süperoksit anyonu O2- 2.Hidrojen peroksit H2O2 3.Hidroksil radikalleri OH- O2- H2O2 OH- Pathobiology and Clinical Impact of Reperfusion Injury

SERBEST OKSİJEN RADİKALLERİ REPERFÜZYON HASARI 1. OKSİDATİF STRES 2. ENFLAMATUAR YANIT SERBEST OKSİJEN RADİKALLERİ Hücre membranında peroksidasyon Fosfolipitler Proteinler Fonksiyon bozukluğu Mitokondri Sarkoplazmik retikulum Serbest oksijen radikalleri, çiftlenmemiş elektronları nedeniyle hücre membranında fosfolipidler ve proteinler ile etkileşirler. Tiyol guruplarının oksidasyon ve peroksidasyonu ile membran yapısının bozulmasına ve çeşitli sellüler proteinlerin disfonksiyonuna neden olurlar.

ENFLAMATUAR YANIT Kompleman sistemi Nötrofiller REPERFÜZYON HASARI 1. OKSİDATİF STRES 2. ENFLAMATUAR YANIT Nötrofiller Kompleman sistemi Reperfüzyon hasarından sorumlu ikinci mekanizma enflamatuar yanıtın tetiklenmesidir. Reperfüzyon sonrasında miyokardiyal inflamatuar yanıtta pek çok faktör yer almaktadır. Bu faktörlerin en önemlilerinden biri nötrofiller, diğeri de kompleman sistemidir.

NÖTROFİLLER Endotel SOR PAF C5a NO Adenozin Nötrofiller Adezyon ENFLAMATUAR YANIT NÖTROFİLLER 1. NÖTROFİLLER 2. KOMPLEMAN AKTİVASYONU Endotel SOR PAF C5a NO Adenozin Nötrofiller İntegrinler CD11/CD18 Adezyon Rolling L-selektin Ekstravazasyon PECAM-1 P-selektin ICAM-1 Doku yaralanmasında fizyolojik yanıtı başlatan ve patojenlere karşı ilk savunma hattını oluşturan nötrofiller reperfüzyonun sağlanması ile aktive olurlar ve hızla iskemik alana göçerler. Nötrofillerin bu aktivasyonu, endotel hücrelerine yaklaşmasına, adezyonuna ve transmigrasyonuna neden olur. Nötrofillerin endotele yuvarlanması endotel hücrelerindeki P-selektinler tarafından ayarlanır. Nötrofillerin endotel hücrelerine yapışmasına ise endotel hücrelerindeki intersellüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1) ile nötrofillerdeki integrin kompleksi (CD11/CD18) aracı olur. Ekstravazasyon ve transmigrasyon ise endotel hücrelerinin birleşim yerlerinde lokalize olan platelet endotel hücresi adezyon molekülü (PECAM-1) tarafından regüle edilir. Transmigrasyonun ardından nötrofiller bir yandan SOR oluşumuna neden olurken diğer yandan , Elastaz, kollajenaz, jelatinaz gibi Proteinazların; Lökotrien B4, Tromboksan A2, PAF gibi Proinflamatuar medyatörlerin salıverilmesini kolaylaştırır. Endotel VDKH VDKH Migrasyon Miyosit SOR Proteazlar Proinflamatuar medyatörler Miyosit

KOMPLEMAN SİSTEMİ AKTİVASYONU ENFLAMATUAR YANIT 1. NÖTROFİLLER 2. KOMPLEMAN AKTİVASYONU KOMPLEMAN SİSTEMİ AKTİVASYONU ANAFİLATOKSİN OLUŞUMU C3a C4a KOMPLEMAN SİSTEMİ AKTİVASYONU İskemi ve reperfüzyon sırasında kompleman sistemi aktive olur. Aktive olan kompleman kaskadı ürünleri (C3a, C4a,C5a) hem vasküler düz kas üzerine hem de mast hücresi üzerine etkili olarak vazokonstriksiyon ve permeabilite artışına neden olur. Ancak klinikte kompleman sisteminin iskemik miyositlerden kaynaklanan bir nedenle mi yoksa doğrudan SOR tarafından mı aktive edildiği açık değildir. C5a PERMEABİLİTE ARTIŞI VAZOKONSTRİKSİYON

MEMBRAN ATAK KOMPLEKSLERİ (MAC, C5b-9) REPERFÜZYON HASARI 1. OKSİDATİF STRES 2. ENFLAMATUAR YANIT MEMBRAN ATAK KOMPLEKSLERİ (MAC, C5b-9) C3 C3a C4a C3b C5a C5b-9 (MAC) C5b67 C5b Kompleman kaskadının aktivasyonu ile 5 terminal protein; C5b, C6, C7, C8 ve C9, birleşerek, hedef hücrenin membranındaki lipid bariyere oturur ve membran atak kompleksi (MAC) oluşturur. Membran atak kompleksleri de hücre membranının geçirgenliğini bozarak elektrolit ve sıvıların hücre membranından serbestçe giriş ve çıkışına neden olur. Hücre içi homeostazının bozulması ile de hücre ölümüne katkıda bulunur. (Hücre membranına saldırma özelliği, Hücre membranında por oluşumu, Kalsiyumun hücre içine akışı, Daha önce bahsedilen sürecin işlemesi, Hücre membranında yüksek MAC konsantrasyonu ® Sitolizis ® Hücre ölümü) Miyokard iskemisi ve reperfüzyon sürecinde MAC’nin iskemik ancak yaşayabilir karakterdeki hücreler mi yoksa letal ölçüde zarar görmüş hücrelere mi saldırdığı açık değildir. C5b C6 C7 C8 C9 Membran

SINIFLAMA Vasküler reperfüzyon hasarı Reperfüzyon aritmileri REPERFÜZYON HASARI SINIFLAMA Vasküler reperfüzyon hasarı Reperfüzyon aritmileri Letal reperfüzyon hasarı Hücre ölümü Nonletal reperfüzyon hasarı Miyokardiyal stunning Reperfüzyon hasarı özellikle trombolizis, anjioplasti ve koroner arter cerrahisi gibi klinik durumlarda daha sık görülmektedir. Her biri ayrı ayrı ya da kombine olarak ortaya çıkabilen 4 klinik tablo ile kendini gösterebilir: •Vasküler reperfüzyon hasarı •Reperfüzyon aritmileri •Letal reperfüzyon hasarı •Hücre ölümü •Nonletal reperfüzyon hasarı •Miyokardiyal stunning

VASKÜLER REPERFÜZYON HASARI Reperfüzyon aritmileri Letal reperfüzyon hasarı Nonletal reperfüzyon hasarı Vasküler endotelde progressif hasar Şişme, kabarcıklaşma Yırtılma Nötrofil agregasyonu NO sentezinde inhibisyon Koroner kan akımı rezervinde azalma Mikrovasküler oklüzyon No-reflow fenomeni Vasküler reperfüzyon hasarı; vasküler endotelde progressif hasar, koroner kan akımı rezervinin bozulması, mikrovasküler oklüzyon sonuçta koroner kan akımının yeniden sağlanmasına karşın “no-reflow” fenomeni oluşması anlamına gelir. Reperfüzyon, endotel tarafından NO sentezlenmesinin inhibisyonu ile sonuçlanır. Ayrıca hem iskemi hem de ardından gelen reperfüzyon, endotelde kabarcıklaşmalara, yırtılmalara ve nötrofil infiltrasyonuna neden olur (Kısa süreli iskemilerde nötrofil birikimi olmamakta). Komşu miyositlerin kontraktürü ve şişmesi de vasküler rezistansın artmasına katkıda bulunur.Mikrovasküler yataktaki nötrofil, platelet agregatları, reperfüzyon ile aktive olan çeşitli sitokinler de kan akımının azalmasına neden olabilirler. Bu fenomen, deneysel çalışmalarda gösterilmiş olmakla birlikte insanlardaki varlığı kuşkuludur.

REPERFÜZYON ARİTMİLERİ REPERFÜZYON HASARI REPERFÜZYON ARİTMİLERİ Vasküler reperfüzyon hasarı Reperfüzyon aritmileri Letal reperfüzyon hasarı Nonletal reperfüzyon hasarı Ventriküler aritmiler: Ventrikül taşikardisi Ventrikül fibrilasyonu Kısa süreli iskemiler (5-15 dk) sonrası Koroner spazm ile birlikteliği Ani ölüm Reperfüzyonun neden olduğu klinik sorunlar arasında çeşitli aritmiler de sayılabilir. Özellikle açık kalp cerrahisi sırasında sık görülen aritmilerin bir kısmı, reperfüzyon sağlandıktan hemen sonra ortaya çıkmaktadır. Bu tür aritmiler arasında ventrikül fibrilasyonu da bulunabilir. Potansiyel olarak letal özellikte olmasına karşın reperfüzyondan sonra gelişen ventrikül fibrilasyonu genellikle kendiliğinden sonlanmakta, elektriksel olarak sonlandırılabilmekte ya da ilaçlarla önlenebilmektedir. İskemi süresinin uzun olması durumunda reperfüzyon aritmilerinin sıklığı azalmaktadır. Lie JT. Cardiovasc Res 1993;27:1906

LETAL REPERFÜZYON HASARI Vasküler reperfüzyon hasarı Reperfüzyon aritmileri Letal reperfüzyon hasarı Nonletal reperfüzyon hasarı Reperfüzyon  hücre ölümü İnsan çalışmalarında ? Çelişkili veriler ? Apopitozisin rolü ? LETAL REPERFÜZYON HASARI Nispeten uzun süren bir iskemiden sonra reperfüzyonun kendisinin yaşayan miyokard hücrelerinin ölmesine neden olmasına ilişkin çok sayıda deneysel kanıt bulunmasına karşın klinik çalışmalarda benzer bilgilere ulaşmak mümkün olamamaktadır. Letal reperfüzyon hasarında apopitozisin rolü hakkında daha sonraki slaytlarda konuşacağız.

(MİYOKARDİYAL STUNNING) REPERFÜZYON HASARI NONLETAL REPERFÜZYON HASARI Vasküler reperfüzyon hasarı Reperfüzyon aritmileri Letal reperfüzyon hasarı Nonletal reperfüzyon hasarı (MİYOKARDİYAL STUNNING) Kısa süreli oklüzyon Reperfüzyon Uzun süren derlenme •MİYOKARDİYAL STUNNİNG •Bu klinik tabloda nekroz gelişmemiş olmasına karşın reperfüzyondan sonra uzayan bir kontraktil işlev bozukluğu gözlenir. •Miyokardiyal iskemi durumunda, bölgesel sol ventrikül duvar hareketleri azalır. Eğer kalp total olarak iskemik kalırsa, tüm kalpte kontraktil disfonksiyon oluşacaktır. İskeminin giderilmesi ile (spazmın çözülmesi, trombüsün lizisi, miyokardın oksijen gereksiniminin azaltılması vb.) iskemik ancak yaşayan miyokard dokusu düzelir ancak kontraktil disfonksiyonun tamamen düzelmesi saatler ya da günler alabilir. Geri dönüşlü bir karakterde olmasına karşın miyokardiyal stunning, sol ventrikül yetersizliğine neden olarak morbidite ve mortaliteyi arttırabilen önemli bir klinik sorundur. •Kontraktil fonksiyonun düzelmesi için gereken süre, iskemik dönemin süresine, ciddiyetine ve arteryel akımın yeterliliğine bağlıdır. •Reperfüzyonun sağlanmasından sonra gözlenen bu kontraktil fonksiyon yetersizliği ilk kez 1970’lerde Heyndrickx tarafından tanımlanmıştır.Daha sonra Braunwald ve Kloner, stunning ismi verilmiştir. Bölgesel duvar hareketi anormalliği

REPERFÜZYONDA KORUYUCU YAKLAŞIMLAR-I Ekstrasellüler elektrolit modifikasyonları, Potasyum, Kalsiyum, Sodyum ve magnezyum Substrat varlığı ve kullanımının manüplasyonu Glutamat, Aspartat veya Piruvat Serbest radikaller ve oksidan stresin kontrolü, Süperoksit dismutaz, Katalaz, Vitamin E ve C Allopurinol Reperfüzyon anında yapılan bazı girişimlerin iskemik derlenmeyi hızlandırabildiği gösterilmiştir. Bu tür reperfüzyon girişimleri arasında (1) ekstrasellüler potasyum, kalsiyum, sodyum ve magnezyum modifikasyonları, (2) glutamat, aspartat veya piruvat gibi ajanlar ile substrat varlığı ve kullanımının manüplasyonu, (3) süperoksit dismutaz, katalaz, vitamin E ve C ve allopurinol gibi ajanlar ile serbest radikaller ve oksidan stresin kontrolü,

REPERFÜZYONDA KORUYUCU YAKLAŞIMLAR-II Fiziksel faktörlerin manüplasyonu, Oksijen basıncı Sıcaklık Osmolarite pH Kan kaynaklı elemanların kontrolü, Lökosit ve platelet gibi Vazoaktif ajanlar Adenozin, nitratlar ve dipridamol (4) oksijen basıncı, sıcaklık, osmolarite ve pH gibi fiziksel faktörlerin manüplasyonu, (5) lökosit ve platelet gibi kan kaynaklı elemanların kontrolü, (6) adenozin, nitratlar ve dipridamol gibi vazoaktif ajanların kullanılması ile koroner kan akımının arttırılması ve dağılımının düzenlenmesi gibi girişimler sayılabilir.

ENDOJEN YANITLARIN DÜZENLENMESİ REPERFÜZYON HASARI ENDOJEN YANITLARIN DÜZENLENMESİ Stres proteinler Stresten 24 saat sonra pik Kalbin iskemiye direncinde artış Mekanizma ? İskemik önhazırlama Kalbin bazı stres yanıt proteinlerini oluşturarak çeşitli stres dönemlerine yanıt verdiği bilinmektedir. Bu proteinler, stresin başlamasından yaklaşık 24 saat sonra maksimal düzeye ulaşmakta ve kalbin iskemik zedelenmeye direncini arttırmaktadır. Altta yatan mekanizma iyi bilinmemekle birlikte bu tür bir girişimin iskemik kalbin korunmasında kullanılmasına yönelik çalışmalara konu olması mümkün görülmektedir.

İSKEMİK ÖNHAZIRLAMA Murry, 1986 Köpek çalışması (40 dk) İskemi İSKEMİK ÖNHAZIRLAMA TANIM VE BİYOLOJİ Geçici miyokard iskemisi atakları bir yandan miyokard dokusunda geçici hasar oluşturma özelliği taşırken diğer yandan kalbi nekroz gelişme tehlikesinden de koruyabilir.İskemik önhazırlama tanımı ilk kez Murry tarafından ortaya konulmuştur. 1986’da 40 dk süreyle koroner oklüzyon geliştirilen köpeklerde gelişen nekroz alanına göre, oklüzyon öncesinde 5’er dk aralıklar ile 4 kez uygulanan 5 dk.lık iskemik dönemlerin nekroz alanını önemli oranda azalttığı gösterilmiştir.Önhazırlama daha sonra başka hayvan kalplerinde de gösterilmiştir. İskemik önhazırlama, 5 dk.lık reperfüzyonlar ile kesilen 3-5 dk gibi kısa süreli iskemik dönemlerin oluşturulması ile sağlanabilir (klasik, erken önhazırlama). Ancak tek bir iskemik dönemin de aynı sonucu sağlayabileceği düşünülmektedir. İskemik ön hazırlama ile nekroz oluşturabilecek ciddiyette bir iskemi süreci arasındaki süre 5 dk.dan 3 saate çıkarıldığında iskemik önhazırlamanın olumlu etkisi kaybolmaktadır. Ancak bu ara, 24-96 saate uzadığında koruyucu etki yeniden geri dönmektedir. Bu etkiye önce “2.koruma penceresi” adı verilmiş daha sonra ise “gecikmiş ya da geç iskemik önhazırlama” olarak adlandırılmaya başlamıştır. İskemi Reperfüzyon İskemi Reperfüzyon İskemi Reperfüzyon İskemi Reperfüzyon (40 dk) İskemi

MEKANİZMA-I Miyositler: Enerji gereksinimlerini azaltmaları, İSKEMİK ÖNHAZIRLAMA MEKANİZMA-I Miyositler: Enerji gereksinimlerini azaltmaları, ATP depolarını korumaları, Osmotik yük ve asidoz gelişimini yavaşlatmaları FARMAKOLOJİK İSKEMİK ÖNHAZIRLAMA Kısa süreli iskemi dönemlerinin bazı farmakolojik ve biyokimyasal yakaşımlar ile taklit edilmesi mümkün olabilir. Son 15 yılda bu konu ile ilgili çok sayıda deneysel araştırma yapılmıştır. Bu çalışmalarda adenozin, adenozin reseptör agonistleri, norepinefrin, bradikinin, Protein kinaz C (PKC) agonistleri, KATP kanal açıcıları ve NO donörleri gibi bazı farmakolojik ajanların iskemik önhazırlamayı taklit eden özellikleri saptanmıştır. Ancak bunların ciddi hemodinamik etkileriinin bulunması klinikte kullanımlarını olanaksız hale getirmektedir. Öte yandan bu tür ilaçların deneysel çalışmalarda koroner oklüzyon geliştirilmeden önce verilmesi durumunda yarar sağladığı açıktır. Ancak klinikte bu tür bir uygulamanın yapılması olanaklı değildir. Örneğin miyokard infarktüsü gelişiminden önce kullanılmaları doğal olarak mümkün olamayacaktır. Uzun süreli profilaktik bir kullanım da taşifilaksi nedeniyle olanaklı değildir. Bu tür bir uygulamanın klinikte yalnızca iki durumda kullanılması olanaklı olabilir; kardiyopulmoner baypas öncesi ve KALP transplantasyonu öncesi.YOĞUN BAKIMDA PRATİK OLARAK BİR YARAR SAĞLAMAK MÜMKÜN DEĞİLDİR. Örneğin, bir mitokondriyal KATP kanal açıcısı olan diazoksit, insanlarda ciddi hipotansiyona enden olmaktadır. Yine nikorandil, bir KATP kanal açıcısıdır ve anjinayı azaltmaktadır. Japonya ve bazı Avrupa ülkelerinde kullanılmaktadır. Adenozinde açık kalp cerrahisinde priming solüsyon içine konularak yüksek doz inotropik gereksinimini azaltmaya çalışılmıştır. ADENOZİN Bu nükleotid, iskeminin hemen başlangıcında ekstrasellüler sıvıya hızla salıverilir ve reseptörleri stimüle etmeye yeten konsantrasyonunun hayli üzerine çıkar. Bu nedenle potansiyel bir tetikleyici olarak kabul edilir. Adenozin veya adenozin agonistlerinin oluşturduğu farmakolojik iskemik önhazırlama etkisi de gösterilmiştir. Adenozini inhibitörü etkisi bulunan teofilinin bu etkiyi ortadan kaldırdığı da gösterilmiştir.

FARMAKOLOJİK İSKEMİK ÖNHAZIRLAMA Adenozin ve adenozin reseptör agonistleri Norepinefrin Bradikinin PKC agonistleri KATP kanal açıcıları (Nikorandil) NO donörleri Ciddi hemodinamik yan etkiler Yoğun bakımda kullanılabilirlik ? FARMAKOLOJİK İSKEMİK ÖNHAZIRLAMA Adenozin ve adenozin reseptör agonistleri Norepinefrin Bradikinin PKC agonistleri KATP kanal açıcıları (Nikorandil) NO donörleri Ciddi hemodinamik yan etkiler Yoğun bakımda kullanılabilirlik ? İSKEMİK ÖNHAZIRLAMA FARMAKOLOJİK İSKEMİK ÖNHAZIRLAMA Kısa süreli iskemi dönemlerinin bazı farmakolojik ve biyokimyasal yakaşımlar ile taklit edilmesi mümkün olabilir. Son 15 yılda bu konu ile ilgili çok sayıda deneysel araştırma yapılmıştır. Bu çalışmalarda adenozin, adenozin reseptör agonistleri, norepinefrin, bradikinin, Protein kinaz C (PKC) agonistleri, KATP kanal açıcıları ve NO donörleri gibi bazı farmakolojik ajanların iskemik önhazırlamayı taklit eden özellikleri saptanmıştır. Ancak bunların ciddi hemodinamik etkileriinin bulunması klinikte kullanımlarını olanaksız hale getirmektedir. Öte yandan bu tür ilaçların deneysel çalışmalarda koroner oklüzyon geliştirilmeden önce verilmesi durumunda yarar sağladığı açıktır. Ancak klinikte bu tür bir uygulamanın yapılması olanaklı değildir. Örneğin miyokard infarktüsü gelişiminden önce kullanılmaları doğal olarak mümkün olamayacaktır. Uzun süreli profilaktik bir kullanım da taşifilaksi nedeniyle olanaklı değildir. Bu tür bir uygulamanın klinikte yalnızca iki durumda kullanılması olanaklı olabilir; kardiyopulmoner baypas öncesi ve KALP transplantasyonu öncesi.YOĞUN BAKIMDA PRATİK OLARAK BİR YARAR SAĞLAMAK MÜMKÜN DEĞİLDİR. Örneğin, bir mitokondriyal KATP kanal açıcısı olan diazoksit, insanlarda ciddi hipotansiyona enden olmaktadır. Yine nikorandil, bir KATP kanal açıcısıdır ve anjinayı azaltmaktadır. Japonya ve bazı Avrupa ülkelerinde kullanılmaktadır. Adenozinde açık kalp cerrahisinde priming solüsyon içine konularak yüksek doz inotropik gereksinimini azaltmaya çalışılmıştır. ADENOZİN Bu nükleotid, iskeminin hemen başlangıcında ekstrasellüler sıvıya hızla salıverilir ve reseptörleri stimüle etmeye yeten konsantrasyonunun hayli üzerine çıkar. Bu nedenle potansiyel bir tetikleyici olarak kabul edilir. Adenozin veya adenozin agonistlerinin oluşturduğu farmakolojik iskemik önhazırlama etkisi de gösterilmiştir. Adenozini inhibitörü etkisi bulunan teofilinin bu etkiyi ortadan kaldırdığı da gösterilmiştir.

HİBERNASYON Azalmış koroner kan akımı Miyokard ve sol ventriküler fonksiyon bozukluğu Metabolik downregülasyon Laktat üretimi : Ø Kardiyomiyosit dejenerasyonu: Perinükleer glikojen ve mitokondri depoları Miyofilamentlerde azalma STUNNING VE HİBERNASYON ARASINDAKİ İLİŞKİ Hibernasyon, Diamond’ın geliştirdiği, Rahimtoola tarafından popüler hale getirilen bir kavramdır. Rahimtoola’ya göre hibernasyon, “Azalmış koroner kan akımına bağlı olarak miyokardiyal ve sol ventriküler fonksiyonda ısrarlı bir şekilde süregiden, kan akımının arttırılması ya da gereksinimin azaltılması ile miyokardın oksijen gereksinimi/sunumu arasındaki ilişkinin optimale getirilmesi ile düzelebilen bir bozukluk durumudur.” Hibernasyon hipotezi, iskemik miyokard dokusunun, kendisine ulaşan kan akımı oranında metabolizmasını azaltması ile birlikte gider (metabolik downregülasyon). Miyokard hücresi kasılmasına yetmeyen kan akımı ile yaşamını sürdürecek bir metabolizma düzeyine iner. Residüel koroner kan akımı, mitokondrilerin gereksinimini karşılayacak düzeyde olduğundan hibernasyonda miyokard laktat (iskeminin tipik markırı) üretmez. Hiberne miyokard dokusunu stunned miyokard dokusundan ayırt etmemize yarayan birkaç histolojik özellik bulunur. Elektron mikroskopisinde stunned miyokard dokusunda minimal değişiklikler gözlenirken hiberne miyokard dokusunda büyük perinükleer glikojen ve mitokondri depoları ve miyofilamentlerin yalnızca hücre periferine sınırlı kalacak şekilde azalmış olması gibi kardiyomiyosit dejenerasyonu ile uyumlu değişiklikler saptanır. Miyofilamentlerdeki bu azalma kontraktilitedeki azalmanın açıklanmasına katkıda bulunabilir. Miyokardiyal hibernasyon = Bölgesel miyokardiyal ATP’de azalma ATP hidrolizi ile enerji oluşum miktarında azalma Kreatin fosfattan sitosolik ADP refosforilizasyon hızında azalma İntrasellüler asidoz İnorganik fosfat birikimi Sarkoplazmik kalsiyum transport kinetiğinde bozulma Stunning de hibernasyon gibi yeterince kontrakte olamayan miyokard dokusu için kullanılan bir tanımlamadır. Ancak buradaki miyokard dokusu iskemik değildir. Böyle bir dokunun, iyi fonksiyon görmeyen kalp dokusundan ayırt edilmesi önemlidir çünkü, yeterli kan akımının sağlanması ile kontraktil fonksiyon da düzelecektir. Buna karşılık nekroz ya da skar dokusunun kontraktil fonksiyonunun düzelmesi mümkün değildir.

TEDAVİ Reperfüzyon gerekliliği Farmakolojik tedavi yok HİBERNASYON TEDAVİ Reperfüzyon gerekliliği Farmakolojik tedavi yok Koroner perfüzyonu arttıran ilaçlar Miyositleri iskemiye karşı koruyan ilaçlar HİBERNASYON Hibernetik miyokardın yeniden perfüze edilmesi gerekliliği açıktır. Farmakolojik tedavi yok Koroner perfüzyonu arttıran ilaçlar Miyositleri iskemiye karşı koruyan ilaçlar yararlı olabilir.

MİYOKARD İSKEMİSİ ve APOPİTOZİS ONKOZİS APOPİTOZİS MİYOKARD İSKEMİSİNDE APOPİTOZİSİN ROLÜ •Miyokard iskemisi sonucunda miyositler iki farklı mekanizma ile ölebilir: onkozis (kazara hücre ölümü) ya da apopitozis (suisidal hücre ölümü). •İskeminin başlaması ile birlikte kısa bir süre içinde apopitotik süreç de başlar ve reperfüzyonun sağlanması ile yüksek enerjili fosfatların yenilenmesi, sitosolik ve intramitokondrial kalsiyum yükü ile SOR üretiminin artmasına bağlı olarak bu süreç hızlanır. •(Apopitozisin ilk kez 1972’de Kerr tarafından tanımlanmasından bu yana çok sayıda çalışma yapılmıştır.Ancak 1994’ten sonra apopitozisin kardiyovasküler sistem (arteryoskleroz, koroner arter restenozu, akut ve kronik iskemi, kalp yetersizliği) ile ilişkisi dikkati çekmiştir. ) Hücre ölümü

MİYOKARD İSKEMİSİ ve APOPİTOZİS Onkozis Apopitozis Hücre volümü Ödem Küçülme Kromatin Kümeleşme Kondensasyon Mitokondri Hasarlı Sağlam Hücre membranı Rüptüre Nükleozomal DNA Düzensiz 185 kB’lık bölünmeler Enflamasyon Var Yok ONKOZİSİN KARAKTERİSTİKLERİ Hücre şişmesi, kromatinin düzensiz kümeleşmesi, mitokondriyal hasar ve hücre membran bütünlüğünün kaybolması onkozisi karakterize eder. Daha sonra nükleer kromatinin düzensiz parçalara ayrılması ve bir enflamatuar yanıt ile hücrenin ortadan kaybolması ile onkozis sonuçlanır. APOPİTOZİSİN KARAKTERİSTİKLERİ Apopitoziste ise hücreler ve çekirdekleri küçülür, nükleustaki kromatin yoğun ve karanlık bir görünüm verirken hücrede membranı ve mitokondrilerde değişiklik gözlenmez. Daha sonra nükleer kromatin 185 bazlık çiftler şeklinde düzenli olarak bölünür ve sonuçta hücre komşu hücreler tarafından fagosite edilir. Her iki mekanizma ile ölen hücrelerden nekroz diye bahsetmek doğru olur. APOPİTOZİS Membran bütünlüğü Enflamatuar reaksiyon yok Hücrede büzüşme Membranda kabarcıklaşma Kromatin kondensasyonu Sitoplazmik kondensasyon Endojenaz proteinlerin açığa çıkışı İnternükleer fragmantasyon Apopitotik cisimciklerin oluşumu Komşu hücrelerce fagositoz

APOPİTOZİS APOPİTOZİS Introduction Apoptosis, or programmed cell death, is a normal component of the development and health of multicellular organisms. Cells die in response to a variety of stimuli and during apoptosis they do so in a controlled, regulated fashion. This makes apoptosis distinct from another form of cell death called necrosis in which uncontrolled cell death leads to lysis of cells, inflammatory responses and, potentially, to serious health problems. Apoptosis, by contrast, is a process in which cells play an active role in their own death (which is why apoptosis is often referred to as cell suicide). Upon receiving specific signals instructing the cells to undergo apoptosis a number of distinctive biochemical and morphological changes occur in the cell. A family of proteins known as caspases are typically activated in the early stages of apoptosis. These proteins breakdown or cleave key cellular substrates that are required for normal cellular function including structural proteins in the cytoskeleton and nuclear proteins such as DNA repair enzymes. The caspases can also activate other degradative enzymes such as DNases, which begin to cleave the DNA in the nucleus. The result of these biochemical changes is appearance of morphological changes in the cell. Some of these changes are illustrated in Figure 1, which shows time-lapse microscopy images of a trophoblast cell undergoing apoptosis. Typically, the cytoplasm begins to shrink following the cleavage of lamins and actin filaments (A). Nuclear condensation can also be observed following the breakdown of chromatin and nuclear structural proteins, and in many cases the nuclei of apoptotic cells take on a "horse-shoe" like appearance (B). Cells continue to shrink (C), packaging themselves into a form that allows for easy clearance by macrophages. These phagocytic cells are responsible for removing apoptotic cells from tissues in a clean and tidy fashion that avoids many of the problems associated with necrotic cell death. In order to promote their phagocytosis by macrophages, apoptotic cells often ungergo plasma membrane changes that trigger the macrophage response. One such change is the translocation of phosphatidylserine from the inner leaflet of the cell to the outer surface. Membrane changes can often be observed morphologically through the appearance of membrane blebs (D) or blisters which often appear towards the end of the apoptotic process. Small vesicles called apoptotic bodies are also sometimes observed (D, arrow).

*Apopitoz indükleyen faktör APOPİTOZİS MİTOKONDRİLERİN ROLÜ Proapopitotik faktörler Antiapopitotik faktörler Bak Bax Bid Bcl-XL Bcl-2 Mitokondri MİTOKONDRİLERİN ROLÜ Bak Bax Bid Bcl-XL Bcl-2 Mitokondri Bcl-w Proapopitotik faktörler Antiapopitotik APOPİTOZİS AIF * *Apopitoz indükleyen faktör Sitokrom-C Prokas- paz9 Mitokondrilerin apopitozisteki rolü yıllar önce tanımlanmıştır. Mitokondriyal fonksiyonu büyük bir bcl-2 protein ailesine ait çok sayıda protein düzenlemektedir. Bax, bak ve bid gibi proapopitotik faktörler ile bcl-2 ve bcl-XL gibi antiapopitotik faktörler dengededir.Bu denge hücrenin ölümünü engeller ve mitokondriyal permeabilite pore kompleksinin korunmasını sağlar. Bcl-w Sitokrom-C Prokas- paz9 AIF * *Apopitoz indükleyen faktör

*Apopitoz indükleyen faktör APOPİTOZİS MİTOKONDRİLERİN ROLÜ Proapopitotik faktörler Antiapopitotik faktörler Bak Bax Bid Bcl-XL Bcl-2 Mitokondri MİTOKONDRİLERİN ROLÜ Bak Bax Bid Bcl-XL Bcl-2 Mitokondri Sitokrom-C AIF* Proapopitotik faktörler Antiapopitotik APOPİTOZİS Prokas- paz9 Bcl-w *Apopitoz indükleyen faktör Apopitotik bir sinyalin alınmasıyla bu kompleksin bütünlüğü bozulur, sitokrom c, AIF (apopitoz indükleyen faktör) ve prokaspaz 9, mitokondirideki membranlar arasından sitoplazmaya salıverilir ve Apaf-1 aktive olur. Bcl-w Prokas- paz9 Sitokrom-C AIF* *Apopitoz indükleyen faktör

MİTOKONDRİLERİN ROLÜ APOPİTOZİS APAF-1 Mitokondri Sitokrom-C Prokas- paz9 Sitokrom-C AIF Sistein proteaz pro-kaspaz Apopitozis Proteaz Active edici Faktör

APOPİTOZİS MİTOKONDRİLERİN ROLÜ Prokaspaz-9 Mitokondri AIF

APOPİTOZİS MİTOKONDRİLERİN ROLÜ Apopitozom Mitokondri AIF

MİTOKONDRİLERİN ROLÜ Kaspaz-9 Fosfatlar Kaspaz-3 Kaspaz-6 APOPİTOZİS MİTOKONDRİLERİN ROLÜ Kaspaz-9 Mitokondri Fosfatlar MİTOKONDRİLERİN ROLÜ Mitokondri APOPİTOZİS Kaspaz-9 Kaspaz-3 Kaspaz-6 Kaspaz-7 Protein kinazlar Fosfatlar Sitoplazmaya salıverilen Sitokrom-C, diğer mitokondriyal faktörler (Apopitozis Proteaz Active edici Faktör (Apaf-1) + Sistein proteaz pro-kaspaz) ile birleşir.Oluşan komplekse “Apopitozom” adı verilir Apaf-1 aktivasyonu kaspaz-9’u; apopitozom ise kaspaz 3,6 ve 7’yi, protein kinazları, fosfatları aktive eder. Kaspaz-3 Kaspaz-6 Protein kinazlar Kaspaz-7

(poly-ADP-ribose-polymerase) APOPİTOZİS MİTOKONDRİLERİN ROLÜ Kaspazlar APOPİTOZ DNA onarım enzimi (poly-ADP-ribose-polymerase) hasarı Kaspazlar APOPİTOZ DNA onarım enzimi (poly-ADP-ribose-polymerase) hasarı Hücre ölümü DNA fragmantasyonu MİTOKONDRİLERİN ROLÜ APOPİTOZİS Apopitozomun aktive ettiği kaspazlar ise önce DNA onarım enziminde hasar oluşturur, daha sonra DNA’nın fregmantasyonuna ve ardından hücre ölümüne neden olur. DNA fragmantasyonu Hücre ölümü

SONUÇ Global iskemi Akut bölgesel iskemi APOPİTOZİS SONUÇ Global iskemi Miyositlerin önemli miktarı onkozis ile ölür Apopitozis önem taşımaz. Akut bölgesel iskemi Kesin değil Ayrıntılı verilere gereksinim Hiberne miyokard (kronik iskemi) Apopitoz SONUÇ Global iskemi Miyositlerin önemli miktarı onkozis ile ölür Apopitozis önem taşımaz. Akut bölgesel iskemi Kesin değil Ayrıntılı verilere gereksinim Hiberne miyokard (kronik iskemi) Apopitoz APOPİTOZİS İSKEMİDE APOPİTOZ İskemide apopitozun rolü anlamında şunlar söylenebilir: 1. Global iskemide miyositlerin önemli miktarı onkozis ile öldüğünden apopitozis önem taşımaz. 2. Akut bölgesel iskemide ise rolü kesin değildir, daha ayrıntılı verilere gereksinim duyulmaktadır. 3. Hiberne miyokard (kronik iskemi) ise apopitotik kaskadın aktivasyonu ile birlikte gitmekte, hücre ölümüne apopitozis katkıda bulunmaktadır.