Prof. Dr. Ramazan İdilman Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı KRONİK HEPATİT C HCV RNA pozitif hastalar tedavi edilmeli

Asemptomatik %75 Asemptomatik %75 Semptomatik %25 Semptomatik %25 Primer infeksiyon Viral Klirens %15-25 Kronik Hepatit C %75-85 Kronik Hepatit C %75-85 Siroz %20 (20-30 yıl) Siroz %20 (20-30 yıl) HCC %1-4 (Sirozdan sonra her yıl) HCC %1-4 (Sirozdan sonra her yıl) Kronik infeksiyon İlerleyici bir hastalık Chen ve Morgan Int J Med Sci 2006

Kanıt Derecelendirme

HCV enfeksiyonu tedavi edilmeli  Sık görülen bir enfeksiyon  170 milyon enfekte  Kronikleşme olasılığı yüksek  %50-90  İlerleyici hastalık  Tedavi başarı oranı yüksek  Kür şansı mevcut Strader DB et al. Hepatology 2004 Manns MP, et al. Gut 2006 Farnik H, et al. Liver International 2009

Tedavi edilebilir bir hastalık (A1)  Uzun süreli takip  McHutchison et al, EASL 2006  IFN, IFN + Ribavirin  Swain et al, EASL 2007  PEG-IFN alfa2a, PEG-IFN alfa2a + Ribavirin  Manns et al EASL 2008  PEG-IFN alfa2b, PEG-IFN alfa2b + Ribavirin  Klinik düzelme  Histolojik düzelme

Tedavinin Hedefleri  Birincil  Virüs eradikasyonu  İlerlemenin durdurulması  Semptomların iyileştirilmesi  İkincil  Siroza ilerlemenin azaltılması  Dekompansasyonun önlenmesi  HSK önlenmesi

Hepatit C Tedavisindeki Gelişmeler HCV ‘nin Keşfi Standart IFN Monoterapisi Standart IFN + RBV Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV + Proteaz İnhibitörleri SVR <%20 SVR ~%40 SVR ~%66

Tedavi Başarı Oranı KVY (%) Peg-IFNIFN + ribavirin Peg-IFN + ribavirin Hafta IFN monoterapi Tüm genotipler Genotip 1 Genotip 2 veya PegIFN + Ribavirin tedavisi (A1)

Thompson AJ, et al. Gastroenterology 2010 PrediktörlerAdjusted Odds Ratio (95% CI)P Value rs CC5.2 ( )<.0001 HCV RNA düzeyi ≤ 600,000 IU/mL3.1 ( )<.0001 Beyaz vs “black”2.8 ( )<.0001 Hispanik vs “black”2.1 ( ).0041 METAVIR F0-F22.7 ( )<.0001 AKŞ < 5.6 mmol/L1.7 ( )<.0001

 HCV genotip 1  48 hafta Peg IFN + Ribavirin  KVY: %40-54 (A1)  Öncül faktörler  Genotip (A1)  IL28B polimorfizm (A1)  Fibrozis evresi (A1) J Hepatol 2011

 HCV bağlı kompanse hastalığı olan tüm tedavi naïve hastalar tedavi edilmeli (A2) J Hepatol 2011

Yeni tedavi yaklaşımlarına ihtiyaç var mı?  KVY’ı arttırmak  Tedavi süresini kısaltmak  Yan etkileri azaltmak  Zor hastaları tedavi etmek  Maliyeti azaltmak

TVR Klinik çalışmalar - Etkinlik sonuçları Jacobson IM, et al. N Engl J Med –1 –2 –4 –3 –5 –6 –7 Medyan değişim başlangıca göre (log 10 HCV RNA) Zaman(hafta) Non-responders to prior PR treatment who received T12/PR24 or T24/PR48 in PROVE3 (n=130) Relapsers after prior PR treatment who received T12/PR24 or T24/PR48 in PROVE3 (n=83) Null responders and partial responders to prior PR treatment who received T12/PR24 or T24/PR48 in roll-over (n=79) Relapsers after prior PR treatment who received T12/PR24 or T24/PR48 in roll-over Study 107 (n=28) Treatment-naïve patients who received T12/PR in PROVE1 or PROVE2 (n=338)

DAA Naive Hastalarda Etkinliği SPRINT 2ADVANCE Kwo PY et al. Lancet 2010 Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011 BoceprevirTelaprevir

 HCV bağlı kompanse hastalığı olan tüm tedavi naïve hastalar tedavi edilmeli (A2)  PegIFN + Ribavirin %40-52 J Hepatol 2011

KVY: Öncül Faktörler Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011

Jensen D, et al. Ann Intern Med 2009 Poynard T, et al. Gastroenterology 2009 Bacon BR, et al. Hepatology PegIFN alfa-2a/RBV for 48 Wks in PegIFN alfa-2b/RBV Nonresponders SVR (%) PegIFN alfa-2b/RBV for 48 Wks in PegIFN/RBV Nonresponders SVR (%) cIFN for 48 Wks in PegIFN/RBV Nonresponders SVR (%) REPEAT [1] EPIC3 [2] DIRECT [3]

McHutchison JG, et al. N Engl J Med Poynard T, et al. Gastroenterology PegIFN alfa-2a/RBV for 48 Wks in PegIFN/RBV Relapsers 33 PegIFN alfa-2b/RBV for 48 Wks in PegIFN/RBV Relapsers 20 McHutchison et al [1] SVR (%) SVR (%) EPIC3 [2]

DAA Tedavi Deneyimlerde Etkinliği BoceprevirTelaprevir

Başlangıç fibrosis düzeyi ve önceki yanıta göre SVR 53/62 n/N= 2/1512/38145/16710/180/53/1736/4716/380/91/511/32 No, minimal or portal fibrosis Cirrhosis Stage Pbo/PR48 Pooled T12/PR48 SVR (%) 48/571/151/1824/591/107/50 Bridging fibrosis No, minimal or portal fibrosis CirrhosisBridging fibrosis No, minimal or portal fibrosis CirrhosisBridging fibrosis Pol S, et al. Hepatology 2011 HCV RNA <25 IU/mL Relaps Gösterenler Kısmi Yanıtlılar Yanıtsızlar

 Kür oranının yüksek  Tedavi süresinin kısa olması  Tüm genotip 1 kronik hepatit C hastalarına PI içeren 3’lü antiviral tedavi önerilmekte  Epidemiyoloji ve hastalık modellerine göre;  Karaciğer yetmezliği ve HSK’ya bağlı mortaliteyi azaltmak amacıyla tedavi ve kür olabilecek hasta sayısının arttırılması gerekir. Aliment Pharmacol Ther 2012

 Hastaların %30’unun hala cevapsız olması  Yan etki profili  Uyum sorunu,  Diğer ilaçlarla etkileşim sorunu  Direnç ve sonraki tedavilerin başarısızlığı  Maliyet Üçlü Tedavi Dezavantajları

İlaç Geliştirme Çalışmaları 2 2 NS5A Inhibitor

SVR oranı (%) –7% IFN 1 16–28% IFN + RBV 1 42–54% Peg-IFN + RBV 2–4 63–79% DAA + Peg- IFN + RBV 5,6 Gelecek ? McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998, Fried M, et al. N Engl J Med 2002 Manns MP, et al. Lancet 2001, Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004 Kwo PY et al. Lancet 2010 Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011 HCV G1 SVR oranları evrimi

Özet Olarak,  Kronik ilerleyici bir hastalık,  Üçlü tedavide başarı şansı yüksek  Yeni, “daha güçlü” tedaviler yolda  Ancak, çok sayıda hasta güncel tedavilerden faydalanabilir  HCV-RNA pozitif hastalar