Kim Nasıl Tedavi Edilmeli Prof. Dr. Erol Avşar

NAFLD / NASH Kronik karaciğer hastalığının en sık nedeni ALT yüksekliğinde en sık sebeb = % 90 NAFLD prevalansı % 20-30, NASH % 3-5 Karaciğer ile ilişkili mortalite 9 -10 kat yüksek Steatozis → NASH % 5 NASH → Siroz % 20

NİÇİN TEDAVİ EDİLMELİ NAFLD’lı hastaların mortalitesi yaşıtlarından  Halen NAFLD’da kabul edilmiş tedavi yok Tedavi karaciğerdeki hasarı önler ya da geri döndürür Böylece kardiak ve hepatik nedenli ölümler 

KİME TEDAVİ Matteoni CA. et al. 1999

KİME MEDİKAL TEDAVİ Basit yağlanmada ilaç tedavisi gerekmez Fibrozis stage 3’de ilaç tedavisi Daha düşük fibroziste Yaş > 50 Tip 2 DM Hipertansiyon Ciddi insülin direnci Ratziu V. et al. 2009

İLACA YANITIN GÖSTERİLMESİ Noninvaziv testler biyopsi kadar değerli değildir. NAS en az 2 puan düşmeli Satapathy SK. et al. 2010

Lipidlere bağlı hepatotoksisiteyi düzeltmek için İnsülin direnci Yağ kitlesinin azaltılması Zayıflama Ekzersiz Diet İnsüline hassasiyeti  Bariatrik cerrahi Hepatosit hasarını önlemek Lipid peroksidasyonu ve Oksidatif stresin önlenmesi Antiapopitotik ve Hepatoprotektif ajanlar KOMBİNE TEDAVİ

DİET ve EGZERSİZ Tüm hastalarda ilk adım diet ve ekzersiz olmalıdır Altı ay sonra yanıt yoksa ilaçlar akla gelmelidir Kilo kaybının % 5-10’u ALT’yi, % 9’u steatozisi düzeltir Kilo kaybı yavaş olmalıdır < 1,6 kg/hafta Hızlı olursa steatohepatit alevlenir, safra taşı Kilo kaybı ile beyaz yağ dokusu 

DİET ve EGZERSİZ Diet ve ekzersiz ile insülin duyarlılığı  Diet ve ekzersizin fibroziste yarar yok Yağ ve karbonhidrat azaltılmalı Fruktoz içeren soft içecekler azaltılmalı Monoansature ya da poliansature yağlar tercih edilmeli Aerobik minimum haftada 3 kez 30 dk olmalıdır

ORLİSTAT ( Antiobezite ) Enterik lipaz inhibitörü Yemek öncesi 3x120 mg Dietteki TG’in % 30’unu bloke eder 9 aylık tedavi ile % 8 zayıflama Bir çalışmada 9 ay tedavi ile ALT , steatozis , nekroinflamasyon  Fibrozis değişmemiş Harrison SA. et al 2007

RİMONABANT ( Antiobezite ) Cannabinoid -1 reseptör antagonisti Bir yıl günde 20 mg ile TG , ALT , İR  Ortalama kilo kaybı 8.6 kg Suicid ve depresyon riski var Scheen AJ. et al. 2007 Gary-Bobo M. et al. 2007

SİBUTRAMİNE ( Antiobezite ) Serotonin ve norepinefrin reuptake inhibitörü Tokluk hissi yapıyor ALT , İR  USG bulguları , histolojik yarar var Sabuncu T. et al 2003

EXENDİN ( Antiobezite ) GLP-1 agonisti, insülin salınımını  Mice’ larda İR , steatozis  İnsanlarda olumlu vaka bildirimleri Yan etkisi bulantı Ding X. et al. 2006

BARİATRİK CERRAHİ ( Antiobezite )

BARİATRİK CERRAHİ Jejunoileal bypass ile karaciğer hasarı  Ayarlanabilir mide kelepçesi ve Roux en Y gastrik bypass BMI > 40 kg/m2 ise tercih edilmeli BMI > 35 de HT, İR, Hiperlipidemi, Apne varsa Kilo kaybı çok belirgin, 30-40 kg Biyokimyasal ve histolojik yanıt var Dumping, diyare gibi yan etkiler

METFORMİN ( İnsulin direnci ) İnsülin direncini  Karaciğerin glukoz yapımını  Glukozun kas tarafından alınmasını  Karaciğerde lipogenezi  Karaciğerden TNF-a salınımını 

ROSİGLİTAZON / PİOGLİTAZON ( İnsulin direnci ) PPAR-g agonistleri İnsulin direncini , TNF-a’yı  Adiponektini , Leptini  Yağ asidleri oksidasyonunu  Biyokimyasal ve histolojik yanıt var Kilo alımı, KKY, osteoporoz

PIVENS 247 hasta, 96 hafta Pioglitazon 30 mg vs vitamin E 800 Ü vs plasebo Biyokimyasal yanıt 2 ilaçla da var Histolojik yanıt sadece vitamin E ile

GEMFİBROZİL ( Dislipidemi ) Fibric acid derivesi Günde 600 mg 4 hafta ALT ve GGT 

CLOFİBRATE ( Dislipidemi ) Lipid düşürücü etkisi var Bir yıl süreyle günde 2 gr Biyokimyasal ve histolojik yanıt yok Laurin J. et al 1996

31 NASH, 2 yıl günde, 10 mg 17 hastada kontrol biyopsisi ALT düzelmesi % 74.2 Steatozis ve fibroziste düzelme var

PROBUCOL ( Dislipidemi ) Hem lipid düşürücü Hem de antioksidan Günde 500 mg, 1 yıl süreyle uygulandığında Biyokimyasal yanıt var Fibrozis hariç histolojik düzelme Merat S. et al 2008

Günde 2 gr, 24 hafta Yağ asidlerinin mitokondrideki oksidasyonunu  TNF-a ve CRP’yi  Lipid profilini düzeltmiş İnsulin direnci ve ALT’yi  NAS 

OMEGA 3 PUFA ( Dislipidemi ) 1 yıl süreyle 42 hastaya 1000 mg / gün KCFT , karaciğerdeki yağ miktarı  23 hastaya 2700 mg / gün eicosapentaenoic acid ALT anlamlı oranda  Histolojide fibrozis dahil iyileşme Capanni, M. et al 2006 Tanaka N. et al 2008

VİTAMİN E ( Antioksidan ) Lipid peroksidasyonu ve TNF-a’yı  Tek başına steatozis düzelmiş Pioglitazon ve UDCA ile histolojik iyileşme

BETAİNE ( Antioksidan ) Kolin metaboliti, SAMe sentezinde rol alır. Günlük doz 20 mg 55 hastaya 3 ay Histolojik ve biyokimyasal yanıt Abdelmalek MF. et al 2008

N-ACETYL CYSTEIN ( Antioksidan ) Glutatyon prekürsörü Günlük doz 600 mg 3 ay süreyle Biyokimyasal yanıt var

SILYMARIN ( Antioksidan ) Hayvan çalışmaları ve alkolik hastalarda Hem biyokimyasal, hemde histolojik yanıt İnsülin direnci ve plasma fibrozis markerları  Pares A. et al. 1998 Wellington K. et al. 2001

PENTOXİFYLINE ( Anti TNF-a ) NASH’de TNF-a üretimi  TNF-a hepatik inflamasyonda önemli 30 hasta, 12 ay, 3x400 mg ile KCFT  Steatozis ve lobüler inflamasyon  Bulantı, abdominal kramp Rinella M.et al 2009

VSL # 3 ( Probiyotik ) 22 hastaya, 3 ay verilmiş KCFT  Lipid peroksidasyon markırları düzelmiş Histolojik veri yok Loguercio C. et al. 2005

S-ADENOSYL –L-METHIONINE ( Antioksidan ) Glutatyon prekürsörü Antioksidan, antisteatotik Anti inflamatuar, antifibrotik Günde 600 mg ile Biyokimyasal ve histolojik yanıt Osman E. et al 1993

UDCA ( Sitoprotektif ) 166 hastaya 13-15 mg / kg vs plasebo 2 yıl 107 hastanın kontrol biyopsisi var Biyokimyasal yanıt plaseboya benzer Histolojik yanıt yok

185 hasta 23-28 mg / kg 18 ay 139 hastanın kontrol biyopsisi var Biyokimyasal ve histolojik yanıt yok

LOSARTAN - TELMİSARTAN RAS fibroziste önemli Hayvanlarda RAS inhibisyonu ile fibrozis  7 Japon hastaya 48 hafta Losartan 50 mg ALT , serum fibrozis markırları  Nekroinflamasyon ve fibrozis anlamlı  Yokohama S. et al 2004

TRANSPLANTASYON NASH hastalarının % 20 si siroza ilerler Dekompanse hastalarda transplantasyon kaçınılmaz Transplant karaciğerde NASH nüksü sık Bir seride 26 ayda % 24.4

ADAY İLAÇLAR Rekombinant Leptin Pirfenidone Curcumin Acarbose Chitosan Ezetimibe Cilostazol Glitazars Sentetik Adiponektin Puerarin

SONUÇ Her NAFLD hastasında farmakolojik tedavi gerekmez Patogenez, doğal seyir, ….. çok çalışma yapıldı Ama kabul edilmiş bir ilaç henüz yok Tüm hastalarda ilk seçenek diet + egzersiz olmalı Amaç % 7-10 kilo kaybı

SONUÇ 6-12 ayda sonuç yoksa, probleme yönel Kilo için Orlistat BMI > 40 ise Bariatrik cerrahi İnsülin direnci + DM Metformin, Pioglitazon Dislipidemi bariz ise Antilipidemikler HT+DM’da Sartan’lar NASH var DM yok Vitamin E