NARKOTİK ANTAGONİSTLER

Agonist ve antagonistlerin reseptör etkileşmesi Analjezik reseptörde iki yardımcı hidrofobik bağlanma bölgesinin varlığına işaret eder. Bunlardan birincisi agonist bağlanma, diğeri ise antagonist bağlanma bölgesidir. Snyder ve arkadaşlarının ileri sürdüğü bu modelde, agonist bağlanma bölgesi azot atomundan çok uzakta ve ona göre aksiyal olarak konumlanmıştır. Antagonist bağlanma bölgesi ise daha yakın ve ekvatoryal olarak konumlanmıştır.

Örneğin fenetil grubu taşıyan morfin molekülünü düşünülecek olursa, fenetil grubu aksiyal konumda olduğu zaman aromatik halka agonist bağlanma bölgesine tam olarak uyar. Fakat fenetil grubu ekvatoryal konumda olduğu zaman, aromatik halka antagonist bağlanma bölgesinin uzağında konumlanır ve bağlanamaz. Bu konumlanmalar, aktivitede agonist etkiyle sonuçlanmaya neden olur.

Şekil . Azot atomu üzerinde fenetil sübstitüenti içeren morfin türevinin reseptör ile etkileşmesi

Fenetil grubu allil grubuyla yer değiştirdiği zaman ise ekvatoryal konumda allil grubu antagonist bağlanma bölgesine kuvvetlice bağlanır. Aksiyal konumda ise agonist, bağlanma bölgesine zorlukla ulaşır ve bu da zayıf bir etkileşmeye yol açar.

Şekil. Azot atomu üzerinde allil sübstitüenti içeren morfin türevinin reseptör ile etkileşmesi

Bu teoriye göre, fenazosin gibi bir bileşik sadece agonist bağlanma bölgesine bağlanabildiğinden agonist olarak, nalorfin gibi bir bileşik ise hem agonist hem de antagonist bağlanma bölgesine bağlanacağından agonist-antagonist olarak rol oynayacaktır.

Agonist-antagonist etkilerinin oranı, denge durumunda aksiyal-ekvatoryal izomerlerinin oranına bağlı olacaktır. Saf antagonist olan bir bileşikte, ekvatoryal konumda bir sübstitüent bulunmalıdır. 14-Hidroksi grubunun varlığı aksiyal sübstitüentli izomeri engelleyecek ve ekvatoryal konumda kalmaya zorlayacaktır.

Şekil. 14-Hidroksi sübstitüentinin reseptöre bağlanmadaki etkisi

Morfindeki N-metil grubunun daha büyük alkil gruplarıyla yer değiştirmesiyle analjezik etkinin azaldığı; ancak bu bileşiklerin morfin ve benzeri analjeziklerin etkisini ortadan kaldırdığı bulunmuştur. Narkotik antagonistler; Morfin ve türevlerinin neden olduğu solunum depresyonunu ortadan kaldırmak veya azaltmak, Uyuşturucu bağımlılarının tedavisinde rehabilitasyon amacıyla kullanılmaktadırlar.

Sınıflandırılmaları Kimyasal yapılarına bağlı olarak, narkotik antagonistler aşağıdaki şekilde sınıflandırılır: Morfin türevleri Oripavin türevleri Benzomorfan türevleri Morfinan türevleri Değişik bileşikler

1. Morfin Türevleri Nalorfin (5 ,6)-7,8-Didehidro-4,5-epoksi-17-(2-propenil)morfinan-3,6-diol Nalbufin (5 ,6)-17-(Siklobutilmetil)-4,5-epoksimorfinan-3,6,14-triol Nalmekson (5 )-17-(İzopropilidenetil)-4,5-epoksi-3,14-dihidroksimorfinan-6-on Nalokson (5)-4,5-Epoksi-3,14-dihidroksi-17-(2-propenil)morfinan-6-on Naltrekson (5 )-17-(Siklopropilmetil)-4,5-epoksi-3,14-dihidroksimorfinan-6-on Nalmefen (5 )-17-(Siklopropilmetil)-4,5-epoksi-6-metilenmorfinan-3,14-diol

Asetik anhidrit Bromosiyan Allil bromür

Naltrekson Nalbufin

2. Oripavin türevleri Buprenorfin, siprenorfin, diprenorfin ve homprenorfin, bu gruptaki türevlerdir. Buprenorfin

Yüksek lipofilik özelliğinden dolayı buprenorfinin etkisinin başlaması yavaş fakat uzun sürelidir. Morfin ve eroinin keyif verici etkisini azaltır. Uzun sure buprenorfin uygulananlarda ilaç kesildiğinde yoksunluk belirtileri hafif derecede olur. Bu nedenle opioid bağımlılarında metadon yerine alternatif ilaç olarak kullanılmaktadır.

3. Benzomorfan türevleri ( 2,6-Metan-3-benzoazosinler) Bu gruptaki bileşikler aynı zamanda agonist özellikler de gösterirler. Bağımlılık yapabilirliği düşüktür. Volazosin 1,2,3,4,5,6-Hekzahidro-6,11-dimetil-3-siklopropilmetil-2,6-metano-3-benzazosin Tonazosin 1,2,3,4,5,6-Hekzahidro-3,6,11-trimetil-11-(2-hekzanoiletil)-2,6-metano-3-benzazosin

4. Morfinan türevleri Levalorfan 17-(2-Propenil)morfinan-3-ol Oksilorfan 17-Siklopropilmetilmorfinan-3-ol

5. Değişik yapıdaki bileşikler Fenmetozol 2-(3,4-Diklorofenoksimetil)imidazol Meptazinol 3-(3-Etilhekzahidro-1-metil-1H-azepin-3-il)fenol

Etki mekanizmaları Narkotik antagonistlerin aynı reseptör bölgesi için narkotik agonistlerle yarıştıkları düşünülmektedir. Morfin türevi narkotik antagonistler, yapısal olarak narkotik agonistlere benzer. Sadece azot atomuna bağlı grup farklılık gösterir, bu çekirdekler genellikle allil ve siklopropilmetildir.

Teorilerden birine göre antagonistler iyonize formda olduğu zaman, özellikle uçtaki taraftaki karbon üzerindeki negatif yükün bir sonucu olarak, morfin reseptörüyle ilave bir bağ daha yapabilirler. Agonist, bağlı olduğu yerden çıkarılır ve antagonistin etkisi başlar.

Şekil. N-Allil yan zinciri içeren narkotik antagonistin, agonist ile işgal edilmiş bir morfin reseptörüyle etkileşmesi

Ortamda agonist olmadığında antagonist, değişmeden veya yan zincirini kaybettikten sonra, bazik azot atomunun elektron çiftleriyle morfin reseptörüne bağlanır. Bu durum, nalorfin ve diğer opiyat antagonistlerinin kısmi agonist etkisini açıklar.