TÜMÖR BELİRTEÇLERİ Prof.Dr.Emel Zengin

KANSER Basit tanımıyla “kanser ya da tümör” dokunun otonom büyümesidir.

Kanser, organizmada hücrelerin kontrolsüz bir şekilde çoğalması, büyümesi, çevredeki ve uzaktaki dokulara yayılması (metastaz) sonucunda ilgili dokuların ya da tüm vücudun fonksiyon bozukluğuna yol açan bir hastalıktır. Kötü huylu (malign) olduğunda ise ölüme neden olur.

Kanser ve komplikasyonlarından ölüm, Amerika ve birçok batı ülkesinde,kardiyovasküler hastalıklardan sonra ikinci sırada yer almaktadır.

Normal hücrelerin gelişimi, büyümeyi arttıran “protoonkogenler” tarafından düzenlenirken, hücrelerin gereksiz çoğalmaları ise büyümeyi kısıtlayıcı “tümör baskılayıcı genler” tarafından dengede tutulur.

Kanser oluşumu; Onkogen ekspresyonunun aktivasyonu, Tümör baskılayıcı genlerin ise inaktivasyonu ya da kaybı sonucunda başlar.

Tümörün indüksiyon evresinde saptanabilmesi, klinik bulguların henüz belirti vermemesi nedeniyle mümkün olamamaktadır. İkinci faz olan in situ fazda kanseri yakalayabilmek erken tanı için en iyi şans olarak görülmektedir.

Kanserin erken teşhisi, tedavi sonucundan başarı elde edilmesinde en büyük ve en önemli etkendir. Tümör dokusunun, cerrahi yöntemlerle tamamen çıkarılabilecek kadar küçük iken tanı konulmuş olması, tedavide en ideal olanıdır.

Ancak pek çok kanser belirti verdiğinde; ya cerrahi yöntemlerle alınamıyacak kadar büyük, ya da kanser hücreleri diğer dokulara yayılmıştır (metastaz).

TÜMÖR BELİRTEÇLERİ NELERE DENİR? Kanserli dokulardan kaynaklanan, kana ve çeşitli vücut sıvılarına geçen biyolojik maddeler tümör belirteçleri (marker) olarak adlandırılırlar.

Fetal dokuya benzeyen tümör dokuları farklılaşımlarına göre; iyi farklılaşmış, zayıf farklılaşmış anaplastik (şekilsiz) olarak derecelendirilirler. Tümör belirteçleri de, tümörün farklılaşım durumunun biyokimyasal ya da immünolojik göstergeleri olarak değerlendirilirler.

Tümör belirteçleri, embriyolojik olarak bağlantılı dokuların, maddeleri yeniden eksprese etmesi sonucunda ortaya çıkarlar.

İDEAL BİR TÜMÖR BELİRTECİ NASIL OLMALIDIR? Belirlenen tümör türü için özgül olmalı, Vücut sıvılarında saptanabilmeli, Küçük tümörlerin erken tanısı ve taranmasında duyarlı olmalı, Tümör kitlesi ile plazma düzeyleri arasında korelasyon olmalı, Sağlıklı kişilerde ve benign durumlarda bulunmamalı, Sağlıklı kişilerde saptanabilenler, kanserli olgularınkilerden çok daha düşük düzeylerde olmalı, Metastaz varlığında vücut sıvılarında saptanabilmeli.

Ancak günümüzde bilinen pek çok tümör belirteci “prostat spesifik antijen” dışında , hem tek tür için özgül değil, hem de taramalarda yeterince duyarlı değildirler. Bir çoğu aynı dokunun değişik tümörlerinde bulunurlar.

Kanserin klinik sınıflandırılması, Tedavi seçimi, TÜMÖR BELİRTEÇLERİNİN KLİNİK KULLANIM AMAÇLARI Neoplazi taraması, Risk belirlemesi, Kanser tanısı, Kanserin klinik sınıflandırılması, Tedavi seçimi, Tedaviye yanıtın izlenmesi, Prognozun belirlenmesi, Rekürrens saptanması, Metastaz takibi

Tümör belirteçleri daha ziyade, ilk tedavi tamamladıktan sonra, hastalık durumunun tanımlanmasında ve izlenecek tedavi seçeneklerinin değerlendirilmesinde kullanılır.

Kanser rekürrensinin saptanabilmesi ise, tedaviye yeniden başlanmasına ya da tedavide değişiklik yapılması-na olanak sağlar.

TÜMÖR BELİRTEÇ SONUÇLARININ DEĞERLENDİRİLMESİNDE ÖNEMLİ NOKTALAR Tedavi öncesi “base line” değeri bilinmeli (Referans aralığı içerisindeki artışlar anlamlı olabilir), Ne kadar değişimin önemli olduğu bilinmeli ( ilerleyen hastalık olarak en az %25 artış önem taşımakta), Belirteç yarı ömürleri bilinmeli (Örn.; hCG:12-24 saat, PSA:2-3 gün, AFP:5 gün), Belirteç düzeyindeki belirgin artış mutlaka teyit edilmeli,

Belirteçler eski sonuçlarla birlikte raporlanmalı, Laboratuvar ve klinik ekip arasında iletişim sürdürülmeli, CA 125 menstrüasyon sırasında ölçülmemeli (2-3 kat yüksek), Kolestazın CA 19-9’u, idrar yolu infeksiyonları ve prostatitin ise PSA düzeylerini yükseltebileceği dikkate alınmalıdır.

Tümör belirteç sonuçlarının YANLIŞ RAPOR EDİLMESİ, diğer laboratuvar testlerine nazaran, hastalarda çok daha fazla PANİK etkisi yaratabileceği unutulmamalıdır.

Başarılı bir cerrahi tedaviden sonra, belirteç düzeylerinde azalma kaydedilmelidir. Azalma hızının, belirtecin yarı ömrü ile ilgili olduğu da gözönünde tutulmalıdır. Tedaviden sonraki yarı ömrün beklenenden uzun sürmesi, tümörün çıkarılmasındaki başarısızlığı düşündür-melidir.

GÖRE SINIFLANDIRILMASI TÜMÖR BELİRTEÇLERİNİN YAPILARINA GÖRE SINIFLANDIRILMASI Karbonhidrat yapılı belirteçler Plasental proteinler Enzim tümör belirteçler Hormon tümör belirteçleri Protein yapılı belirteçler Onkofetal antijenler Monoklonal immünglobulinler Reseptörler Onkogenler Süpresör genler

KARBONHİDRAT BELİRTEÇLER (CA) Karbonhidrat belirteçler, tümör hücresi yüzeyindeki antijenler veya tümör hücresi tarafından salınırlar. Karbonhidrat belirteçler, enzim ve hormonlar gibi doğal olarak salınan belirteçlere nazaran daha özgüldürler.

Müsin türü karbonhidrat belirteçler: İsim: Kanser tipi: CA 15-3 ------------- Meme, over CA 125 ------------- Over, endometrium, fallop tüp CA 549 ------------- Meme, over CA 27.29 ------------- Meme MCA(mucine like carcinoma-associated antigen)---Meme, over DU-PAN-2 ------------- Pankreas, akciğer, over, gastrointestinal sistem

Kan grubu antijen türü karbonhidrat belirteçler İsim: Kanser tipi: CA 19-9 --------- Pankreas, gastrointestinal sistem, karaciğer CA 19-5 --------- Gastrointestinal sistem, pankreas, over CA 50 --------- Pankreas, gastointestinal sistem,kolon CA 72-4 --------- Over, meme, gastrointestinal sistem, kolon CA 242 --------- Gastrointestinal sistem, pankreas

PLASENTAL PROTEİNLER İsim: Kanser tipi: İnsan plasental laktojen(HPL) ----- Trofoblastik, gonad, akciğer, meme İnsan koriyonik gonadotropin(hCG)--Over, trofoblastik, testiküler Plasental alkalen fosfataz ------- Over, akciğer, trofo- blastik, GİS, hodgkin

ENZİM TÜMÖR BELİRTEÇLER Enzimlerin kullanımı, onkofetal antijenlerin bulunma- sından önceydi. PSA haricinde hiç biri, kanser tipini ya da organ tutulumunu tanımlayacak kadar duyarlı ve özgül değildir. Diğer hücre hasarları sonucunda da kana salınabilirler.

Genel olarak, enzimler dolaşıma salındıklarında tümör metastazı oluşmuştur. Enzim aktivitelerindeki artışlar, malignite konusunda uyarıcı olarak değerlendirilmektedir.

Prostatik asit fosfataz(PAP)------------ Prostat Enzim ismi Kanser tipi Prostatik asit fosfataz(PAP)------------ Prostat Amilaz ------------ Pankreas Kreatin kinaz BB izoenzimi(CK-BB)-- Prostat, akciğer, meme, kolon, over Alkalen fosfataz ------------------- Kemik, karaciğer, lösemi, sarkom Laktat dehidrogenaz ------------------- Karaciğer, lenfoma, lösemi Nöron spesifik enolaz (NSE)---------- Küçük hücreli akciğer, nöroblastom, melanom, nöroendokrin tümörler

HORMON TÜMÖR BELİRTEÇLER Kanserde hormon üretimi iki şekilde artar: Hormonu üreten dokuda üretim artışı Hormonu üretmeyen (endokrin olmayan) bir dokuda üretim artışı (Ektopik sendrom). Belirli bir kanser türü için tanısal özellik taşımazlar.

Hormon ismi Kanser tipi hCG ---------- Trofoblastik , testiküler, over Epinefrin,norepinefrin---- Feokromositoma ve ilişkili kanserler Gastrin -------------------- Glukagonoma Kalsitonin -------------------- Medüller tiroid karsinomu

Ektopik hormonlar: ACTH ----------------- Küçük hücreli akciğer ADH ----------------- Küçük hücreli akciğer,adrenal korteks, pankreas, duodenal İnsan plasental laktojen---- Trofoblastik, gonad, akciğer, meme Vazoaktif intestinal peptid (VİP)---- Pankreas, bronkojenik, nöroblastom

ONKOFETAL ANTİJENLER Fetal yaşam sırasında üretildiklerinden fetusun serumunda yüksek konsatrasyonda bulunurlar. Doğumdan sonra düzeyleri düşer. Kanserli hastalarda tekrardan belirirler (Malign transformasyon sonucunda bazı genlerin yeniden aktivasyonu).

İsim: Kanser tipi: Karsinoembriyojenik antijen(CEA)…Kolorektal, GİS, akci- ğer, pankreas, meme Alfa-fetoprotein(AFP) ……… Hepatosellüler, germ hücre Prostat spesifik antijen(PSA)… Prostat Doku polipeptid antijeni(TPA)..Çeşitli (meme, kolorektal, mesane, over) Beta-onkofetal antijen………… Kolon Tenessee antijen …………. Kolon, GİS, mesane

MONOKLONAL İMMUNGLOBULİNLER Monoklonal paraproteinler (MC:miyeloma komponentleri) serum elektroforezinde globin bölgesinde keskin bantlar olarak görülürler. Multipl miyelomlu olguların 95 %’ inde bu bantlar görülür. Bence-Jones proteini idrarda görülen serbest monoklonal immunglobulin hafif zinciridir.

RESEPTÖR BELİRTEÇLER Östrojen ve Progesteron reseptörleri Meme kanseri değerlendirilmesinde hormonal tedavi ve prognoz belirteci olarak kullanılmaktadır. Pozitif reseptörlü olan hastalara hormon tedavisi uygulanmaktadır. Negatif reseptöre sahip hastalara kemoterapi ve diğer tedavi yöntemleri öngörülür.

GENETİK BELİRTEÇLER Bir hücrenin kansere dönüşürken farklılaşması esnasındaki genetik değişikliklerinin incelenmesi, kanser riskinin değerlendirilmesi ve taramada önemli yer almaktadır. Kanser gelişiminde 2 sınıf gen etkindir: 1.Onkogenler (hücre aktivasyon genleri) 2.Baskılayıcı genler (hasarlı DNA’ların tanınması ve tamiri ile ilgili genler).

İnsan Tümörlerinde Bulunan Bazı Onkogenler Onkogen Fonksiyon Ürün Kanser tipi N-ras mutasyonu Sinyal iletisi GDP/GTP bağlayıcı Nöroendokrin, protein AML K-ras mutasyonu Sinyal iletisi GDP/GTP bağlayıcı Lösemi,lenfoma protein c-erb B-2 Büyüme faktör resep. Tirozin kinaz Meme,over,GİS (Her 2/ neu) amplifikasyonu.

Onkogen Fonksiyon Ürün Kanser Tipi c-myc translokasyonu Transkripsiyon DNA ile bağlanma Burkitt lenfoması, düzenlenmesi B ve T hücreli lenfoma, küçük hücreli akciğer karsinomu N-myc amplifikasyonu Transkripsiyon DNA ile bağlanma Nöroendokrin düzenlenmesi c-abl/bcr translokasyonu Sinyal iletisi Tirozin kinaz Kronik miyeloid (Philadelphia kromozomu) lösemi

ÖNEMLİ BAZI TÜMÖR BELİRTEÇLERİNİN SPESİFİK KULLANIMLARI Alfa-fetoprotein AFP Albumine benzer onkofetal bir glikoproteindir. Mide, bağırsak kanalı, fetal yumurtadan salgılanır. Erişkinde karaciğerde sentezlenir. Sağlıklı kişilerde, serumda10mikrogram%’dan düşük olmalı Karaciğer (özellikle hepatosellüler karsinoma için belirteç), yumurtalık ve testis kanserlerinde de artar Embriyonel kökenli tümörlerde prognozu takip etmede kullanılır. Diğer yükselme nedenleri: Hamilelik ve kronik karaciğer hastalıkları (hepatit B ve hepatit C’nin kansere doğru gidişini erken dönemde tespit etmede önemli).

Karsinoembriyonik antijen CEA Kolorektal kanserler (özellikle tedavi sonrası izlemlerde ve cerrahi girişim sonrası nükslerin araştırılmasında) GİS Meme, akciğer, mide, pankreas, safra kesesi, tiroid, yumurtalık ve rahim kanserleri Diğer yükselme nedenleri: GİS, karaciğer ve akciğer iyi huylu tümörleri Yaş, sigara ve alkol kullanımı.

Human Chorionic Gonadotropin (hCG) Testis tümörleri Mol hidatiform Koryokarsinoma Diğer yükselme nedenleri: marijuana içilmesi, primer testis yetmezliği, hamilelik

Prostatik asit fosfataz (PAP) Prostat kanseri (klinik kullanımını PSA’ya bırakmıştır). Diğer yükselme nedenleri: Rektal tuşe, prostat biyopsisi, iyi huylu prostat büyümesi, akut prostatit, idrar zorluğu

Prostat spesifik antijen PSA Prostat kanseri erken tanısıda yüksek derecede özgül, önemli bir belirteç Diğer yükselme nedenleri: Mesane kateterizasyonu, prostat büyümesi, rektal tuşe, prostat hipertrofisi, akut prostatit, idrar zorluğu.

Kalsitonin Tiroid bezinin parafoliküler bezinden sentez edilir. Medüller tiroid kanseri Diğer yükselme nedenleri: Hiperparatiroidizm, böbrek yetmezliği, lösemi, akciğer kanseri, miyeloproliferatif hastalıklar

CA 125 Over kanserlerinde tümör kitlesi ile korelasyon gösterir.Tedaviye yanıtın izlenmesi ve rekürrensin tespitinde kullanılır. Endometrium ve fallop tüp kanseri Diğer yükselme nedenleri: Menstrüasyon, hamilelik, endometriozis, perikardit, çeşitli kanserler.

CA 19-9 Pankreas kanseri (tanı ve takibinde) Kolorektal, safra yolları, meme, over kanserleri Aynı zamanda tedavinin başarısını ve nüksleri izlemede kullanılır. Diğer yükselme nedenleri: Sarılık, diabetik nefropati, mide, bağırsak, pakreas, karaciğer iyi huylu tümörleri

CA 15-3 Göğüs kanseri Meme kanseri (özgüllüğü düşük olmasına rağmen bu kanserde önemli bir belirteç, kemoterapiyi izlemede) Akciğer, yumurtalık ve karaciğer kanserleri Diğer yükselme nedenleri: kronik karaciğer hastalığı, göğüste iyi huylu tümörler, üriner enfeksiyonlar, akut pankreatit

β-2 mikroglobulin Multipl miyelom Hodgkin lenfoma Diğer yükselme nedenleri: kronik enflamasyon, viral hepatit, enfeksiyöz mononükleozis

Doku polipetid spesifik antijeni (Sitokeratin) TPS Meme, yumurtalık, serviks, prostat, akciğer ve mide, bağırsak kanserlerinin izlenmesinde Diğer yükselme nedenleri: Mide, bağırsak, karaciğer, pankreas, böbrek hastalıkları, enflamasyon, doku zedelenmesi.

Laktat Dehidrogenaz LDH Pek çok kanser türünde yükseklik saptanabilse de özellikle lösemilerde ve melanomada önemli. LDH-5 karaciğer ve santral sinir sistemi metastaz belirteci

Tiroglobulin Tiroid bezi depo proteinidir. Tiroid kanserli hastaların izlenmesi ( özellikle radyoaktif iyod tedavisi almış ya da opere edilmiş hastalar) Diğer yükselme nedenleri: Tirotoksitoz, tiroidit, tiroid adenomu

Alkalen Fosfataz ALP ALP özellikle karaciğer, kemik ve plasentada olmak üzere tüm dokularda bulunur. Normal erişkinde primer olarak karaciğer ve biliyer sistemden kaynaklanır. Primer ve sekonder karaciğer kanserleri, Karaciğer ve kemik metastatik kanserler.

Plasental Alkalen Fosfataz PALP : Regan izoenzimi Gebe kadınların serumlarında görülür. Over, akciğer, trofoblastik ve GİS kanserleri, seminoma, hodgkin hastalığında yükselir.

Tanı: Prognoz: Tedavi: Prostat kanseri PSA PSA PSA BAZI TÜMÖRLERDE ÖNERİLEN SPESİFİK BELİRTEÇLER Tanı: Prognoz: Tedavi: Prostat kanseri PSA PSA PSA Testiküler tümörler AFP,hCG,LDH AFP,hCG ,LDH AFP,hCG,LD Meme tümörleri - ER,PR,HER-2 CA15-3,CEA Kolorektal tümörler - CEA CEA Mide kanseri - - - Mesane kanseri - - - Karaciğer kanseri AFP AFP AFP Over kanseri CA 125 CA 125 CA 125 Pankreas kanseri CA 19-9 CA 19-9 CA 19-9 Tiroid kanseri - - Tiroglobulin

Erken tespit için tarama testleri: Prostat kanseri…………….PSA Karaciğer kanseri…………AFP (yüksek riskli kişiler) Over kanseri ……………..CA 125 (sadece herediter sendromlarda)

Tümör belirteçlerinin tayinleri : Spekrofotometri, neflometri, lüminesan immünoassay (LIA),enzim immünoassay(EIA) ve kütle spektrofotometri yöntemleriyle yapılır.

Tümör belirteç sonuçları, taramalarda fazla olmasa da, daha ziyade hastalığın tanı ,takip, tedavi ve rekürrensi ile ilgili ipuçları vererek, önemli kararların alınmasına yardımcı olur.

Ancak bu belirteçlerin çoğu özgül değildir ve tüm diagnostik testler gibi hastanın “diğer bulguları ve test sonuçları ile birlikte” değerlendirilmeleri gerekmektedir.