Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı Anemiye yaklaşım Dr. Işık Kaygusuz Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı

Anemi Nedir? Daima hatırlanmalı: Anemi klinik bir bulgudur Tek başına bir hastalık değildir Altta yatan hastalık araştırılmalıdır Teşhisi her zaman da kolay değildir

Aneminin tanımı Kanın hemoglobin konsantrasyonunun, hastanın yaş ve cinsiyetine göre normal kabul edilen değerlerin altına inmesidir Kadınlarda Erkeklerde Hb < 12 g/dl Hb <13,5 g/dl HCT <36 HCT <41 Total plazma volümündeki değişikliklerden etkilenir Çevre kanında hemoglobin (HGB) miktarının hastanın yaş ve cinsiyetine göre normal kabul edilen değerlerin altına inmesi Geriatrik popülasyonda hemoglobinin normal alt sınırı konusunda farklı görüşler vardır. 70 yaş üstü sağlıklı erkeklerde androjen üretimindeki azalmaya bağlı olarak hemoglobin değerinde 1 gr civarında düşme olabilir. Aynı yaşlardaki sağlıklı kadınlarda ise hemoglobin konsantrasyonunda sadece hafif bir düşme (0,2 g) görülür. Yaşlı hastaların kan değerleri değerlendirilirken bu bilgiler akılda bulundurulmalıdır. Hemoglobin konsantrasyonunu dolaşımdaki total hemoglobin kitlesi yanında total plazma volümündeki değişiklikler de etkiler. Plazma volümündeki azalma (dehidratasyon) anemiyi maskeleyebilir. Aksine plazma volümündeki artış (splenomegali, hamilelik) dolaşımdaki total eritrosit sayısı ve hemoglobin kitlesi normal olmasına karşın anemiye neden olabilir.

Günümüzde modern kan sayımı cihazları ile kan sayımı parametreleri hızlı ve güvenilir bir şekilde ölçülerek kolayca sonuca ulaşılabilmektedir.

Aneminin belirti ve bulguları Anemiye bağlı belirtiler Hemoglobin düzeyi Aneminin oluş hızı Hastanın yaşı Kardiyovasküler sistemin durumu Anemiye neden olan hastalığa bağlı

Aneminin belirti ve bulguları -2 En sık ve en erken Halsizlik Çabuk yorulma Kaslarda güçsüzlük Fizik muayenede en sık; solukluk Kardiyovasküler Çarpıntı Eforla oluşan dispne Yaşlılarda anjina pektoris

Aneminin belirti ve bulguları - 3 MSS ait yakınmalar Baş ağrısı Baş dönmesi Ayağa kalkınca baygınlık hissi Kulaklarda uğultu, çınlama Konsantrasyon yeteneğinde azalma Uyuklama hali Bilinç bozuklukları (nadiren)

Aneminin belirti ve bulguları - 4 Sindirim sistemine ait İştahsızlık Bulantı Dispepsi İshal Kabızlık Kadında menstrüasyon bozuklukları Amenore, menoraji Erkekte libido kaybı

Klinik Öykü Klinik özellikleri etkileyen faktörler: Hastalığın ortaya çıkış hızı Şiddeti Yaş Eşlik eden hastalıklar Aneminin klinik özellikleri bazı faktörlere bağlıdır. Bazı hastalarda ağır anemi herhangi bir semptom veya bulguya yol açmazken bazı hastalarda hafif anemi hasta tarafından tolere edilemeyebilir. Hastalığın ortaya çıkış hızı: Hızla ilerleyen anemi yavaş gelişene göre daha fazla semptoma neden olur. Şiddeti: hafif anemi genellikle semptom oluşturmazken, daha ağır anemiler (HB<9 g/dl) de genellikle semptom gelişir. Yaş: yaşlılar anemiyi daha güç tolere ederler Eşlik eden hastalıklar: özellikle kardiyovasküler ve pulmoner hastalıklar

Klinik Öykü -2 Semptomların başlaması: sinsi veya ani Semptomların süresi Önceki kan sayımı Eski anemi tanısı Demir, folik asit veya B12 tedavisi öyküsü Ailede anemi öyküsü GİS semptomları Beslenme özellikleri İlaçlar Öz geçmiş PDQ sayfa 43

Klinik Öykü - 3 Alkol tüketimi Menstrüasyon ve doğurganlık öyküsü Mesleki anamnez ve hobiler Sarılık veya idrar renginde koyulaşma Kilo kaybı Ateş, gece terlemesi Karında rahatsızlık veya dolgunluk Ağız ve dilde yara Parestezi, uyuşma, güç kaybı

Klinik bulgular Muköz membranlarda solukluk Taşikardi, sistolik üfürüm Kalp yetmezliği bulguları Spesifik bulgular: kaşık tırnak, sarılık, bacak ülserleri, kemik deformiteleri Muköz membranlarda solukluk: Hb< 9-10 gr olduğunda belirginleşir Spesifik bulgular: demir eksikliğinde kaşık tırnak, hemolitik veya megaloblastik anemilerde sarılık, orak hücreli anemide bacak ülserleri, talasemilerde kemik deformiteleri

Laboratuar Testleri - Tam kan sayımı MCV (mean corpuscular volume) bir eritrositin ortalama hacmini gösterir. Normalde 80-100 fL ‘dir RDW (red cell distribution width): Eritrositlerdeki hacim (büyüklük) değişikliklerinin kantitatif ölçümü Normalin üst sınırını aşan değerler eritrosit büyüklüklerindeki heterojenliği yansıtır (anizositoz) ve mikroskopik incelemeyi gerektirir. En önemli laboratuar tetkik eritrosit indekslerini, lökosit sayısı ve formülünü, trombosit sayısını da içeren bir tam kan sayımıdır.

Laboratuar Testleri - Retikülosit sayısı Metilen mavisi gibi özel boyalar kullanıldığında retikülin olarak görülebilen ribonükleik asit (RNA) içeren genç eritrositlerin oranıdır (%) Normal retikülosit sayısı ~ %1’dir (% 0.5-2.0) Anemili bir hastada retikülosit sayısı düzeltilerek değerlendirilmelidir. Eritrosit üretiminin bir belirteci olarak retikülosit sayısı aneminin başlangıç değerlendirmesinde önemli bilgi sağlar. Normal şartlar altında eritrositlerin yaklaşık %1’ i yenilenmektedir. Eritrositler kemik iliğini terk ettikten sonra yaklaşık bir gün sonrasına dek RNA içerir. Bu nedenle normal retikülosit sayısı %1 dir. Kemik iliğindeki eritrosit yapımı arttığında retikülosit sayısı da artmaktadır. Artmış retikülosit sayısı artmış eritrosit yapımının temel göstergesidir.

Laboratuar Testleri Eritrositlerin yüzdesi (%) olarak belirtilen retikülosit sayısı’nın hastanın hematokrit değerine göre, bir diğer deyişle anemi derecesine göre düzeltilmesi gerekir Düzeltilmiş retikülosit yüzdesi ; Retikülosit (%) X HCT (%) ÷ 45 Retikülosit sayısı bir oranı ifade ettiğinden (retikülositlerin tüm eritrositlere oranı) total eritrosit sayısındaki bir azalma kemik iliğinde retikülosit yapımı artmasa bile retikülosit sayısında artışa yol açabilir. Bunu düzeltemek için retikülosit sayısı hastanın hematokritinin normal hematokrite (%45) bölünmesiyle elde edilen sayı ile çarpılır.

Laboratuar Testleri - Periferik Yayma: Tüm eritrositler aynı boyutta mı? Tüm eritrositler normal diskoid şekilde mi? Hücrelerin rengi nasıl? Tüm eritrositler aynı renkte mi? Eritrosit inklüzyonu var mı? Eritrositlerin içinde hemoparazit var mı? Lökosit yapı ve dağılımı normal mi? Trombosit dağılımı normal mi?

Anemi Sınıflaması Morfolojik yaklaşım Patofizyolojik (Fonksiyonel) yaklaşım

Morfolojik Sınıflandırma Mikrositer (MCV<80fl) Normositer Makrositer (MCV>100) Demir eksikliği Kronik hastalık anemisi(2/3) Megaloblastik anemiler Talasemiler (erken dönem) B12 vit. ve folik asid eksikliği Sideroblastik Renal yetersizlik Hemolitik anemi Kronik hastalık anemisi (1/3) Kombine nutrisyonel eksiklik(mikst anemi) Karaciğer hastalıkları Kurşun zehirlenmesi Kemik iliği yetersizliği durumları Hipotiroidizm Hipotiroidi Myelodisplastik sendromlar Morfolojik yaklaşım, MCV başta olmak üzere tam kan sayımının ve çevresel kan yaymasının değerlendirilmesi ile başlar. İlk olarak eritrosit boyutu değerlendirilir. Buna göre anemiler mikrositer, normositer ve makrositer olarak sınıflandırılır. Morfolojik yaklaşımda bir sorun aneminin erken dönemlerinde morfolojik değişikliklerin belirgin olmaması ve kolayca gözden kaçabilmesidir. Diğer bir problem de herhangi bir morfolojik bozukluğun birden fazla sebeple açıklanabilir olmasıdır.

Patofizyolojik sınıflandırma Hipoproliferatif Anemiler Olgunlaşma Kusurları - Sitoplazmik - Nükleer Hiperproliferatif Anemiler Patofizyolojik yaklaşım temel olarak retikülosit sayımına dayanır. Anemiler retikülosit sayımlarına göre üç ana kategoriye ayrılır. Hipoproliferatif anemiler, eritrosit olgunlaşma bozuklukları (sitoplazmik veya nükleer), ve hiperproliferatif anemiler.

Patofizyolojik sınıflandırma Hipoproliferatif Anemiler (Mutlak retikülosit sayısı < 75.000/μL): Kemik iliği anemiye yeterli yanıt veremez Ancak üretilen hücreler sıklıkla normaldir Retikülosit sayısı düşüktür (<%2)

Patofizyolojik sınıflandırma Hipoproliferatif: Demir eksikliği Kronik hastalık anemisi Eritropoetin eksikliği Kronik renal yet. Hematolojik maligniteler Nutrisyonel eksiklikler (özellikle demir eksikliği) hipoproliferatif anemilerin en sık karşılaşılan sebebidir. (erişkin kadınların %4 ünde demir eksikliği anemisi vardır) diğer sık sebepleri akut veya kronik inflamasyona bağlı anemi ile renal anemidir. Hematolojik maligniteler ve kemik iliğini infiltre eden solid tümörler de erişkinde anemiye yol açabilir.

Patofizyolojik sınıflandırma Kemik iliği hasarı: Kök hücre hasarı: Kemoterapötikler, ilaçlar (antibiyotikler, antidepresanlar), kimyasal maddeler, infeksiyonlar (bakteriyal, viral), aplastik anemi Otoimmun hasar: İnfeksiyonlar (Hepatit, EBV, HIV), Romatoid hast., SLE, Aplastik anemi, GVHD Yapısal hasar: Radyasyon, metastatik kanserler, myelofibrozis, granülomatöz hastalıklar (tbc, fungal enfeksiyonlar), depo hastalıkları

Patofizyolojik Sınıflandırma Olgunlaşma Bozuklukları: İnefektif eritropoez Retikülosit sayısı düşüktür Eritrosit morfolojisi bozuktur Olgunlaşma bozukluklarında kemik iliği anemiye yanıt vermek için çalışmakta ancak üretilen hücrelerin çoğu dolaşıma çıkamadan kemik iliği içinde ölmektedir (inefektif eritropoez). Retikülosit sayısı düşüktür ve hipoproliferatif anemilerin tersine eritrosit morfolojisi bozuktur.

Patofizyolojik sınıflandırma Sitoplazmik olgunlaşma kusurları: Şiddetli demir eksikliği Talasemiler Sideroblastik anemi Nükleer olgunlaşma kusurları: Megaloblastik anemiler(B12 vit ve folik asid eksikliği) Miyelodisplastik sendrom Olgunlaşma bozukluğuna bağlı anemiler sitoplazmik olgunlaşma kusurları ve nükleer olgunlaşma kusurları olarak iki alt gruba ayrılır. Sitoplazmik olgunlaşma kusurları genellikle mikrositer anemi yapar. Nükleer olgunlaşma kusurları ise genellikle makrositer anemi yapar.

Patofizyolojik sınıflandırma Hiperproliferatif (hemorajik-hemolitik) (Mutlak retikülosit sayısı > 100.000/μL) Akut kan kaybı Akut hemoliz: İntravasküler veya ekstravasküler Kronik hemoliz • Çevresel faktörler • Membran kusurları • Metabolik kusurlar • Hemoglobinopatiler • Paroksismal Nokturnal Hemoglobinüri Hiperproliferatif anemilerde eritrositlerin aşırı yıkımı veya kaybı söz konusudur. Kemik iliği anemiye yanıt vermeye çalışmakta ve olgun eritrositler üretmektedir. Ancak artmış eritrosit kaybını tamamen karşılamada yetersiz kalmaktadır. retikülositler normal olgun eritrositlerden daha büyük olduğundan MCV sıklıkla yüksektir.

Yeni tanı aneminin sık sebepleri

Yeni tanı aneminin sık sebepleri Demir eksikliği Akut veya kronik inflamasyon Renal hastalık Folat veya Vitamin B12 eksikliği Alfa veya Beta talasemi Orak hücreli anemi Enzimopatiler (G6PD, ve diğerleri) Herediter sferositoz Otoimmun hemolitik anemiler Miyelodisplastik sendrom Myelofitizis Lösemiler Konjenital veya kazanılmış red cell aplazi

MCV temel alınarak anemili hastaya yaklaşım Öykü Fizik muayene bulguları Klinik ve laboratuar verileri ışığında hastaya yaklaşım kişiselleştirilmelidir

Mikrositer Aneminin (MCV<80 fl) Değerlendirilmesi En önemli sebep demir eksikliğidir Demir eksikliği anemisi? - Demir göstergeleri ve çevresel kan yayması iste Serum demir düzeyi, total demir bağlama kapasitesi, transferrin saturasyonu, ferritin düzeyi Demir eksikliği anemisi doğrulanırsa demir kaybının sebebini araştır

Mikrositer Aneminin (MCV<80 fl) Değerlendirilmesi Demir eksikliği anemisi yoksa Beta-talasemi araştır hemoglobin elektroforezi iste Hb A2’de artış varsa Beta talasemi Demir eksikliği yok ve HbA2 normal, mikrositik anemi genellikle alfa-talasemidir. ( hastanın etnik kökeni ve aile öyküsünü araştır çevresel kanda hedef hücreleri ve bazofilik noktalanma var mı?)

Mikrositer Aneminin (MCV<80 fl) Değerlendirilmesi Mikrositik kronik hastalık anemisini araştır Sideroblastik anemi? Ringed sideroblastların araştırılması için kemik iliği incelemesi

Mikrositer Aneminin (MCV<80 fl) Değerlendirilmesi Fe TDBK Transferrin Saturasyonu Ferritin Demir eksikliği ↓ ↑ Kronik Hastalık N- ↓ ↓-N N-↑ Talasemi N

Makrositer Aneminin (MCV>100 fl) Değerlendirilmesi Megaloblastik anemiyi dışla hipersegmentasyon ve oval makrositler MCV ≥ 120 ise megaloblastik anemi Retikülosit yüksek ise hemoliz veya kanama araştır ( Direkt Coombs testi, hemoglobin elektroforezi, Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz düzeyi) MCV’nin yüksek olduğu aneminin değerlendirilmesinde ilk ve en önemli basamak megaloblastik aneminin dışlanmasıdır. Megaloblastik anemide çevresel kan yaymasında hipersegmentasyon ve oval makrositler dikkat çekicidir. MCV de tanıda yardımcı olabilir; megaloblastik anemide MCV genellikle ≥ 120 iken megaloblastik anemi dışındaki makrositer anemilerde bu değer genellikle 115’dir. İlk yapılması gereken laboratuar tetkikler serum kobalamin, serum folat ve eritrosit folat düzeylerine bakmak olmalıdır. Tetkiklerin normal olması durumunda hemorajik veya hemolitik bir hadise açısından retikülosit sayısı ve RPI hesaplanmalıdır. Çevresel kan yaymasının da incelenmesi de yararlı olabilir. Polikromazinin varlığı retikülositozu, hedef hücrelerin varlığı karaciğer hastalığını düşündürür. Retikülositoz doğrulandığı takdirde altta yatan hemolitik veya hemorajik olay araştırılmalıdır. Bu durumda yararlanılabilecek tetkikler direkt coombs testi, hemoglobin elektroforezi, ve glukoz-6-fosfat dehidrogenaz (G6PD) eksikliği için tarama yapılmasıdır.

Normositer Aneminin (MCV 80-100 fl) Değerlendirilmesi Klinik öykü irdelenmeli - Kronik hastalık anemisi - Böbrek yetersizliği - Tiroid hastalığı - Diğer endokrin bozukluklar Erken dönem demir eksikliği veya kombine besin eksikliği Normositer aneminin değerlendirilmesinde ilk adım, klinik öykünün irdelenmesidir. Hastada kronik hastalık anemisine sebep olacak bir hastalık olup olmadığı, böbrek yetersizliği, tiroid hastalığı veya başka endokrin bozuklukların varlığı sorgulanmalıdır. Erken dönem demir eksikliği veya kombine besin eksiklikleri açısından demir, folat ve kobalamin tetkikleri yapılmalıdır.

Normositer Aneminin (MCV 80-100 fl) Değerlendirilmesi Retikülosit sayısı yüksek: - Hemoglobinopati? Hemoglobin elektroforezi - G6PD eksikliği? Retikülosit sayısı düşükse: - Kronik hastalık anemisi - Kronik böbrek yetersizliği - Tiroid hastalığı - Kemik iliği hasarı Retikülosit sayısı yüksekse hemoglobinopatiyi dışlamak için hemoglobin elektroforezi, G6PD eksikliği açısından bu hastalığa yönelik tarama ve bazı durumlarda direkt antiglobulin testi istenmelidir. Retikülosit sayısı düşükse kronik hastalık anemisi, kronik böbrek yetersizliği, tiroid hastalığı veya kemik iliği hasarı söz konusu olabilir. Aşikar bir neden bulunamayan durumlarda kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi yapılmalıdır.

Demir eksikliği anemisi etyolojisi Demir kaybında artış (Kronik kan kaybı): Menstrüel kayıplar Gastrointestinal kayıp: Peptik ülser, varisler , hiatal herniler, polipler, divertükiloz, anjiodisplazi, kr. NSAİD kullanımı Kronik intravasküler hemoliz: PNH Yetersiz demir alımı: Diyetle alım azlığı (Vejeteryanlarda) Artmış ihtiyaç:Bebeklerde, adolesanda, kadınlarda ve gebelikte Demir emiliminde azalma

Kronik hastalık anemisi İlgili durumlar Infeksiyonlar Viral, bacterial, TB, parasitic, fungal Otoimmun hastalıklar RA, SLE, sarcoidosis, IBH, vasculitis Kanser Kronik solid organ reddi Özellikler Lökosit ve trombosit sayıları normal Anemi değişik derecelerde (hafif-ciddi) Düşük eritropoetin seviyesi Düşük retikülosit sayısı Thyroid diseases, Malignancy, Collagen Vascular Disease, Rheumatoid Arthritis, SLE, Polymyositis, Polyarteritis Nodosa, IBD – Ulcerative Colitis – Crohn’s Disease Chronic Infections HIV, Osteomyelitis – Tuberculosis Renal Failure

Megaloblastik Anemiler DNA sentezinde bozukluk sonucunda çekirdek oluşumu gecikir. RNA sentezinde bozukluk yoktur. Sitoplazmik gelişim devam eder. Kemik iliğinde inefektif eritropoez ve eritroid seride megaloblastik değişiklikler ve dev metamyelositler vardır.

B12 vitamin eksikliği nedenleri Malabsorbsiyon: Pernisiyöz anemi: Intrinsik faktör ve gastrik asit yokluğu. %90 vakada APCA(+)(Anti Parietal Cell Antikor). Anti intrinsik faktör antikor % 35 vakada En sık B12 vit. eksikliği sebebidir. Atrofik gastrit(+). Gastrik kanser gelişme riski yüksektir. Gastrektomi Terminal ileum hastalıkları: Tropikal sprue vb. Cobalamin tüketimi:Diflobatrium latum Malnutrisyon: Vejeteryanlar

B12 vitamin eksikliği Klinik bulgular: Halsizlik Dilde ağrı (atrofik glossit) Yutma güçlüğü Serebral kortekste ve omuriliğin lateral ve dorsal kolonlarında demyelinizasyon Paresteziler Güç kaybı Romberg testi(+).

Folik asid eksikliği Primer kaynağı:Çiğ sebze-meyve Eksiklik nedenleri: Yetersiz diyet (en sık):alkolizm-beslenme boz. Malabsorbsiyon: Gluten enteropatisi-İnce barsak rezeksiyonu-İnflamatuar barsak hastalığı Diğer Hemodializ-Antifolat ilaçlar-Antiepileptik ilaçlar

Hemolitik Anemiler Herediter hemolitik anemiler Membran kusurları: - Herediter sferositoz - Herediter eliptositoz Metabolik bozukluklar-enzim kusurları: - G6PD eksikliği - Piruvat kinaz eksikliği Hemoglobinopatiler - Talasemiler - HbS, HbC hastalığı Eritrosit yıkım hızında artış ile karakterize anemilerdir. Normal erişkin kemik iliği eritrosit üretim hızını normalin 6-8 katı arttırma kapasitesine sahiptir. Bu nedenle hemolitik anemiler eritrosit yaşam süresi 30 günün altına düşmedikçe görülmez. Herediter hemolitik anemiler eritrositlerdeki intrinsik defektlere bağlı gelişir.

Hemolitik Anemiler Kazanılmış Hemolitik Anemiler İmmun - Otoimmun Hemolitik anemiler Sıcak antikor tipi: a) idiopatik b) sekonder ( SLE, KLL, lenfomalar, ilaçlar) Soğuk antikor tipi: b) sekonder (lenfomalar, infeksiyonlar (Ör: mikoplazma pnömonia, enfeksiyöz mononükleoz) Kazanılmış hemolitik anemiler genellikle ekstrakorpuskuler veya çevresel değişikliklere bağlı olarak gelişir. Otoimmun hemolitik anemiler vücudun kendi eritrositlerine karşı antikor oluşturmasına bağlı gelişir. Direkt coombs testinin pozitifliği ile karakterizedir. Bu testin pozitifliği eritrositlerin yüzeyine bağlanmış antikorların mevcut olduğuna işaret eder. 37 derecede reaksiyon gösteren antikorların varlığında sıcak antikor ilişkili otoimmun hemolitik anemi, 4 derecede reaksiyon gösteren antikorkarın mevcudiyetinde soğuk antikor ilişkili otoimmun hemolitik anemi olarak kabul edilir.

Hemolitik Anemiler Eritrosit fragmantasyon sendromları: - Kardiyak hemoliz - Arteriovenöz malformasyonlar - Mikroanjiopatik hemolitik anemiler a) Dissemine intravasküler koagülasyon b) Trombotik trombositopenik purpura c) Hemolitik üremik sendrom d) Vaskülitler e) Malign hipertansiyon Kardiyak hemoliz: yapay kalp kapağı veya arteryal graft gibi anormal bir yüzeyle karşılaşan eritrositlerde gelişen fiziksel hasara bağlı Mikroanjiopatik hemolitik anemilerde eritrositlerin anormal küçük damarlardan geçerken oluşan hasara bağlı DİC de: özellikle küçük damarlarda fibrin birikimine bağlı gelişir. Periferik yaymada anormal damarlardan geçme esnasında parçalanan eritrosit parçaları izlenir. Bu hastalıklarda tabloya koagülasyon bozuklukları ve trombositopeni de eşlik eder.

Hemolitik anemi / laboratuar Eritrosit yıkımındaki artışa bağlı: Serum LDH düzeyinde artış Serum indirekt bilirubin düzeyinde artış Haptoglobulin düzeyinde azalma Eritrosit üretimindeki artışa bağlı Retikülositoz Kemik iliğinde eritroid hiperplazi Periferik yaymada anizositoz, polikromazi Eritrositlerde hasar: Morfolojik: sferositler, eliptositler, fragmante eritrositler

Özet Hemoglobin değeri düşük ise – Hemen demir tedavisi başlama Tam kan sayımı, HCT, MCV, RDW Periferik yayma - morfolojik inceleme Retikülosit sayımı Kan kaybını değerlendir: Akut, kronik, gizli Hipoproliferatif veya hemolitik veya hemorajik? Hipoproliferatif ( Retikülosit <%2) ise mikrositik veya makrositik? - Mikrositikse DEA? veya diğerleri?-Demir testleri - Makrositikse- Megaloblastik? (B12, FA) - Normositik ise- Kronik hastalık anemisi Retikülosit≥%2- Hemolitik anemi araştır