Akılcı İlaç Kullanımında İlaç Etkileşimleri Öğr.Gör.Dr. Bilgen Başgut 2009

İlaçların ve özellikle yeni ilaçların uygulanması sırasında ortaya çıkan yan tesirler, sadece ilacın etkisine değil, fakat hastanın aynı anda aldığı diğer bir ilaçla, doğal ürünle, hatta bir besinle etkileşmesine bağlı olabilir.

İlaçların Etkileşmeleri İlaç  İlaç İlaç  Doğal Ürün  İlaç  Besin

Çoklu İlaç Kullanım Nedenleri Kişide birden fazla hastalığın bulunması Farklı klinisyenlerin birbirlerinden habersiz olarak önerdikleri ilaçların hasta tarafından kullanılması Hastanın kendiliğinden, doktorun bilgisi dışında ilaç kullanması

Çoklu İlaç Kullanım Nedenleri  Bir hastalığın tedavisi sırasında kullanılan ilacın terapötik etkinliğini artırmak  Yan etki olasılığını azaltmak için başka bir ilaç ile birlikte kullanma gerekliliği

İlaç etkileşmeleri için iki veya fazla sayıda ilacın mutlaka aynı zamanda birlikte kullanılmaları gerekmez. Bir ilacın etkisi sürerken başka bir ilacın alınması da etkileşmeye neden olabilir.

İlaç etkileşmeleri sonucu görülen olumsuz etkiler başlıca hastaneye başvuru nedenlerinden birisidir. Bazı hallerde de etkileşme sonucu görülen reaksiyonun hastanın durumu ile ilgili olduğu düşünülerek dikkat çekmeyebilir. Örn. Yaşlı bir hastada ilacın neden olduğu unutkanlık, halusinasyon, hastada demans gelişmesi şeklinde değerlendirilebilir Aynı kombinasyon her hastada aynı etkiyi göstermez Her etkileşme klinik önem taşımayabilir. Etkileşmenin klinik önemi de hastadan hastaya değişebilir.

İlaç Etkileşimleri

İlaçlar Arası Etkileşim Bir ilacın etkisi bir diğer ilaç tarafından değiştiriliyorsa  bu iki ilaç arasında etkileşim vardır Etkileşmeler oluş mekanizmasına göre 3 grupda toplanabilir: 1- farmakodinamik etkileşmeler 2- farmakokinetik etkileşmeler 3- farmasötik etkileşmeler

Farmakodinamik Etkileşmeler *bir ilacın diğerinin etkisini; a) onunla kimyasal olarak birleşerek, b) onunki ile aynı ya da zıt bir etki oluşturarak, c) onun etki yeri (reseptör) ya da çevresinde etkileşmesi sonucunda değiştirmesi *ilacın konsantrasyonu ikinci ilaç tarafından değiştirilmez Farmakokinetik Etkileşmeler * bir ilaç diğerinin ADME’sini değiştirerek etkileşir * ilacın konsantrasyonunun değişmesi sonucu etkinin azalması ya da artması ile sonuçlanır Farmasötik Etkileşmeler * İlaçların vücuda girmeden etkileşmeleri  çökelti oluşması, renk değişikliği vs.  geçimsizlik

Farmakodinamik Etkileşmeler *bir ilacın diğerinin etkisini; a) onunla kimyasal olarak birleşerek, b) onunki ile aynı ya da zıt bir etki oluşturarak, c) onun etki yeri (reseptör) ya da çevresinde etkileşmesi sonucunda değiştirmesi *ilacın konsantrasyonu ikinci ilaç tarafından değiştirilmez kimyasal antagonizma fizyolojik kompetetif farmakolojik nonkompetetif Farmakodinamik etkileşmeler sumasyon sinerjizma potansiyalizasyon

Antagonizma * Bir ilacın (antagonist), bir diğer ilacın (agonist) etkisini önlemesi ya da etki meydana gelmişse onu ortadan kaldırması, azaltması * kimyasal, fizyolojik ya da farmakolojik olarak gelişebilir kimyasal: agonist antagonist ilaçla kimyasal olarak birleşerek etkisiz hale gelir ağır metal zehirlenmelerinde kullanılan dimerkaprol (BAL) organik fosforlu insektisitler- pralidoksim fizyolojik: agonist etkisinin ayrı bir reseptör ya da mekanizma ile etki eden antagonist ile azaltılması, ortadan kaldırılması NSAİ ilaçlar propranolol’ün antihipertansif etkisini azaltır Ach-NA farmakolojik: aynı reseptörü etkileyen iki ilaç arasındaki antagonizma ilacın reseptörle reversible (geri dönüşebilir) ya da irreversible bağlanmasına göre kompetitif ya da non-kompetitif olabilir

kompetitif antagonizma * agonist ve antagonist aynı reseptör için yarış halindedir * iki ilacın da reseptörle bağlanması reversible’dır * agonist konsantrasyonu artırılırsa antagonist etkisi tamamen ortadan kalar 100 A A+B biyolojik etki 50 log [A]

parsiyel agonizma: A A+B Yanıt / log-konsantrasyon eğrisi antagonist ile, doz oranı diye adlandırılan miktarda paralel olarak sağa kayar Her iki ilaç için Emaks aynıdır biyolojik etki log [A] Ör:Asetil kolin (ACh) ile atropin, morfin ile naloksan, testesteron ile siproteron parsiyel agonizma: Bazı ilaçlar farmakolojik durumlara göre hem agonist hem de antagonist olabilmekte tek başına verildiğinde agonist, tam agonistle birlikte yüksek konsantrasyonda verildiğinde antagonist gibi davranır aynı reseptörü kullanırlar

Ters agonist veya negatif antagonist Agonistle aynı bağlanma bölgesi için yarışırlar Reseptörün bazal aktivitesini de inhibe ederler Negatif bir efikasiteleri vardır

Reseptör-Bağımlı Etki Agonist Agonist+Parsiyel agonist Etki Agonist + Antagonist Agonist+Negatif antagonist Log [Agonist]

non-kompetitif antagonizma agonist ve antagonist aynı reseptör için yarış halinde antagonist molekül, reseptör ile kovalent bağlarla irreversible bağlanır agonist konsantrasyonunun artırılması antagonist etkiyi ortadan kaldırmaz cevap 50 100 log [A] A+C A

non-kompetetif antagonizma cevap A+C elde edilmesi mümkün maksimum cevabın büyüklüğü azalır Ör: fenoksibenzamin ile alfa adrenerjik ilaçlar non- kompetitif olarak etkileşir Yedek reseptör: Bir agonist ilaç maksimum etki oluşturan en düşük dozunda verildiğinde hala serbest kalan reseptörler log [A]

Kompetitif ve non-kompetitif antagonizma & parsiyel agonizma biyolojik etki ilaç ilaç+kompetetif antagonist ilaç+non-kompetitif antagonist ilaç+parsiyel agonist ilaç konsantrasyonu EC50 EC50

Sinerjizma *bir ilacın etkisinin diğer ilaç ile artırılması * toksikoloji açısından da önemli *sumasyon (aditif etkileşme): aynı etkiyi meydana getiren iki ilaç bir arada verildiğinde oluşturdukları kombine etki, bunların tek başına verildiklerindeki etkilerinin cebirsel toplamına denk düşer Ör: parasetamol ve aspirin *potansiyalizasyon: iki ilaç bir arada verildiğinde oluşturdukları kombine etki, bunların tek başına verildiklerindeki etkilerinin cebirsel toplamından fazladır Ör: kokain, noradrenalinin sinir ucundan geri emilimini inhibe ederek onun etkisini potansiyalize eder, kafein-aspirin

Farmakokinetik Etkileşmeler *Hastayı etkileşmeye duyarlı kılan özellikler: Yaşlılık Ağır hastalık durumları Stabil olmayan hastalıklar Böbrek ve KC hastalıkları Devamlı supresyon gerektiren durumlar *İlaçla ilgili faktörler: terapötik indeksi dar, doz-cevap eğrisi dik, hepatik metabolizması doyurulabilir, terapötik dozu doz-cevap eğrisinin alt kısmına uyan ilaçlar etkileşime yatkın * absorbsiyon düzeyinde dağılım düzeyinde metabolizma düzeyinde itrah düzeyinde farmakokinetik etkileşmeler

absorbsiyon düzeyindeki farmakokinetik etkileşmeler 1) GİS motilitesinin değişmesine bağlı etkileşmeler 2) Mide pH’sının değişmesi bağlı etkileşmeler 3) GIS’da iki ilacın ya da ilaç ile mide içeriğinin kompleks oluşturmasına bağlı gelişen etkileşmeler 4) İlaçların GİS epitelinden emilimi ile ilgili mekanizmaların bozulmasına bağlı etkileşmeler 5) Antibakteriyel ilaçların barsak florasını azaltmasına bağlı etkileşmeler

*dağılım düzeyindeki farmakokinetik etkileşmeler: 1) ilacın plazma proteinine bağlanma oranının değişmesine bağlı etkileşmeler 2) ilacın dağıldığı hacmin değişmesine bağlı etkileşmeler *metabolizma düzeyindeki farmakokinetik etkileşmeler: 1) ilacın biyotransformasyon ile ilgili enzimlerin sentezini arttırmasına bağlı (enzim indüksiyonu) etkileşmeler 2) ilacın biyotransformasyon ile ilgili enzimlerin sentezini azaltmasına bağlı etkileşmeler 3) ilacın KC kan akımını azaltarak, hepatik klerensi yüksek olan bir diğer ilacın inaktivasyonunu azaltması *itrah düzeyindeki farmakokinetik etkileşmeler: 1) tubuluslardan reabsorbsiyon düzeyindeki etkileşmeler tubuluslardan salgılanma düzeyindeki etkileşmeler

İlaç etkileşimlerini akılda tutmak neredeyse imkansız! Elektronik medikal kayıtlar Sofistike bilgisayar programları www. mhc.com/Cytochromes www.aafp.org www.herbmed.org www.lifebalm.com www.meds.queensu.ca

İlaç etkileşimlerini önlemek kolay mı? Bütün ilaç etkileşimlerini bilmek imkansız! ama sık reçete edilenleri ve ciddi sonuçlara yol açanları bilmek mümkün İlaç etkileşimlerini önlemek kolay mı? Fenelzin (MAOI) ile tedavi edilmekteyken meperidin verildikten birkaç saat sonra ölen 18 yaşındaki Libby Zion’un öyküsü literatürde çok iyi bilinmesine rağmen MAOI leri ile etkileşimler bitti mi?

Ölümcül etkileşime neden olan ilaçları pazarda bırakmak doğru mu? *Mibefradil (kalsiyum kanal blokörü) en az 26 ilaçla ölümcül etkileşime girdiği gösterilince bir yıl sonra eczanelerden toplatıldı! Terfenadin için durum aynı değil! *Monografına uyarı konması yeterli mi? Terfenadin’in 1985 de pazara girmesinden 5 yıl sonra ölümcül ilaç etkileşimlerine yol açtığı anlaşıldı; monografına uyarılar kondu, hekimler ve halk devamlı eğitildi ama... yetmedi! 12 yıl sonra ABD’de pazardan çekildi!

İlaç – İlaç etkileşimlerinin sınıflandırılması KE olduğu en az bir ürün Sildenafil – Nitrat Ritonavir - Kinidin II Yarar riskten fazla değilse kombinasyondan kaçınılır HMG CoA –Gemfibrozil Klonidin – Beta blokör III Etkileşim aynı gruptaki tüm ilaçlarla olmaya bilir (aynı gruptan bir başka ilaç ile devam) HMG CoA – Makrolid ab Varfarin - Sülfonamid IV İlaçlardan en az biri için düzenli serum düzeyi takibi, buna bağlı doz ayarı gerekebilir Digoksin – Kıvrım diü. Varfarin – Amiodaron V İlaçlardan birinin düzeyi artabilir (toksisite) ya da azalabilir (yetersiz tdv) Verapamil – Beta blokör Rifampin – OKS VI Terapi sonrası etkileşime açıktır, takip gerekir Varfarin – Tiroid ilaç Digoksin - Propafenol

Ciddi ilaç - ilaç etkileşimi gösteren ilaçlar…

Antihistaminikler

Triazol antifungal ilaçlar

Teofilin etkileşimi

Teofilin

Omeprazol CYP3A4’ü inhibe eder Astemizol ve terfenadin ile fatal torsades de pointes Varfarinin etkisini artırır Siklosporin düzeyini ve toksisitesini ↑ Teofilin toksisitesini↑ Lansoprazol daha güvenli bir alternatif

Varfarin CYP3A4 inhibitörleri varfarin metabolizmasını inhibe ederek kanama riskini artırır Siprofloksasin Klaritromisin, eritromisin Metronidazol Ko-trimaksazol Antibiyotikler barsak florasını inhibe ederek kanama riskini artırır

Varfarin – NSAIİ Etkileşimi

Varfarin + Asetaminofen Günde 2 g Günde 2 g↑- 1 Hf ↑ Daha düşük dozlarda bile etkileşim Asetaminofen düşük dozda kısa süre için Protrombin INR kontrolü ile birlikte alınabilir

Antiepileptik - diğer ilaçlar etkileşimi

Sildenafil (Viagra) etkileşimi Metabolizması: Başlıca CYP3A4 ve CYP2C9

Statin Etkileşimleri

Statin etkileşimleri Myopati riskini artıran ilaçlar CYP3A4 enzim inhibitörleri (Eritromisin, itrakonazol) Serivastatin + Gemfibrozil Niasin Nefazodon Lovastatin+Varfarin Plazma proteinlerinden ayırır, Metabolizmasını inhibe eder Varfarin etkinliği ↑

SSRI İlaç Etkileşimi

Serotonin Sendromu

Serotonin Sendromu *En sık MAOI+fluoksetin *MAOI kesildikten 2 hf sonra SSRI başlanabilir *Fluoksetin kesildikten 5 hf sonra MAOI (moklobemid) başlanabilir *Fluoksetin + Selejilin  mani ve HT

SSRI ilaç etkileşimi

SSRI ilaç etkileşimi Fluvoksamin * Güçlü CYP1A2 inhibitörü (kafein ve teofilini yıkan Enzim) * CYP3A4 inhibitörü

Trisiklik Antidepresan (TAD) etkileşimi

TAD-MAOI etkileşimi *Fatal olabilir: Deliryum, tremorlar, nöbetler, hiperpireksi *MAOI kesildikten 2 hf sonra TAD başlanır *Klomipramin ve imipramin için 3 hafta *TAD kesildikten 1-2 hf sonra MAOI’ü başlanır *Klomipramin ve imipramin için 3 hf *Maklobemid (MAO inhibitörü) TAD sonlandıktan en az 1 hf sonra maklobemid başlanabilir

Lityum Etkileşimi

Birden fazla ilaç reçetelemek Rus ruleti oynamaya benzer!.

Akılcı İlaç Kullanımı Hastanın, 􀂾klinik gereksinimlerine karşılık gelen doğru tedaviyi, 􀂾bireysel ihtiyacına uygun dozda, 􀂾yeterli süre için, 􀂾kendisi ve yaşadığı toplum için en düşük maliyetle almasıdır.

Akılcı ilaç kullanımı aynı zamanda, hastanın tedavi süresince ve tedavi sonrasında ilacın etkinliği, istenmeyen etkileri ve kullandığı diğer ilaçlarla olası etkileşmeler yönünden izlenmesi anlamına da gelmektedir.

Akılcı İlaç Kullanımında Temel Kriterler 􀀹Doğru tanı 􀀹Doğru ilaç 􀀹Doğru hasta 􀀹Doğru bilgilendirme Doğru takip

Reçetenin incelenmesi, Varsa yanlışlıkların saptanması ve Hastanın ilaçları doğru şekilde kullanabilmeleri için bilgilendirilmesi hastanın tedaviye uyuncu açısından eczacının rolü önemlidir.

İyi bir eczacı 1. İlaçlar hakkında derin bilgiye 2. İyi iletişim ve aktarma yeteneğine 3. İyi bir işletme bilgisine sahip olmalıdır.

- Gelen bir reçetedeki etkileşebilecek ilaçlar Kullandığı diğer ilaçları (ürünleri) mutlaka sormalı - Besin etkileşmeleri Gerekli durumlarda başvuru kaynağı: TİK, RxMedia ve Güncel Farmalist Kaynaklar Sık Rastlanan İlaç Etkileşmeleri- Prof. Dr. Şule GÖK- Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji ABD (seminer notları) İlaç Etkileşimleri- Doç. Dr. Müge Tecder-Ünal- Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji ABD (ders notları) İlaç Etkileşmelerinin Rasyonel Tedavi Açısından Önemi- Prof.Dr. Gül Ayanoğlu-Dülger- AİK Kursu ders notları