KSENOBİYOTİKLER.

Slides:



Advertisements
Benzer bir sunumlar
AROMATİK KİMYA Dr. Sedat TÜRE.
Advertisements

KİMYASAL TERMODİNAMİK KAVRAMLARI II
BİYOLOJİK AZOT GİDERİM PROSESLERİ
D VİTAMİNİ EKSİKLİĞİ Dr.Rahman KURİ.
ZEHRA YAŞAR FOTOSENTEZ VE SOLUNUM.
Günde bir insan beyni ~ 100 g glukozu CO2 ve H2O ya oksitler.
LİPİDLERİN YAPISAL VE İŞLEVSEL ÖZELLİKLERİ III
Piruvat Metabolizması
PORFİRİNLERİN YAPISAL VE İŞLEVSEL ÖZELLİKLERİ I
HEM SENTEZİ.
PORFİRİNLER.
Hekzos dönüşümleri ve Uronik asit yolu
Dr. Suat ERDOĞAN İçerik Trigliserdiler Beslenmedeki önemi Fosfolipidler Kolesterol Steroidler.
LİPİDLERİN YAPISAL VE İŞLEVSEL ÖZELLİKLERİ IV
BİLİRUBİN METABOLİZMASI VE SARILIKLAR
Farmakoloji.
LİPİDLERİN YAPISAL VE İŞLEVSEL ÖZELLİKLERİ XI
Demir ne iş yapar? DNA, RNA ve protein sentezi Oksijen taşınması
Hücresel Solunum.
MİTOKONDRİ VE SERBEST RADİKAL METABOLİZMASI İLİŞKİSİ
YAĞLAR ( Lipidler) Nedir? Lipitlerdir.
Enerjinin Oluşması Vücudun gereksinimi olan enerji besin ögelerinin hücrelerde oksidasyonu ile sağlanır.Besinlerdeki karbonhidrat, yağ ve proteinden belirli.
ADRENAL MEDULLA HORMONLARI
İlaçlar Tedavi edici ilaçlar
PÜRİN VE PİRİMİDİN METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI
POLİMORFİZMLERİ ve KANSER İLİŞKİSİ
PROTEİN VE AMİNO ASİT METABOLİZMASI VII
KARACİĞER FONKSİYON TESTLERİ
BASİT ORGANİK AZOT BİLEŞİKLERİ
BİLİRUBİN METABOLİZMASI: BİLİRUBİN OLUŞMASI VE ATILMASI
LİPİDLERİN YAPISAL VE İŞLEVSEL ÖZELLİKLERİ XV
İLAÇLARIN MEKANİZMALARI
Yrd.Doç.Dr. Mustafa ALTINIŞIK ADÜ TIP FAKÜLTESİ Biyokimya AD
PROTEİN VE AMİNO ASİT METABOLİZMASI III
İLAÇLARIN VÜCUTTAKİ YAZGISI
LİPİDLERİN YAPISAL VE İŞLEVSEL ÖZELLİKLERİ I
KİMYASAL REAKSİYONLAR
PÜRİN VE PİRİMİDİN METABOLİZMASI
PROTEİN VE AMİNO ASİT METABOLİZMASI VI
Amino asid azotunun Metabolizması ve ÜRE SİKLUSU
LİPİDLERİN YAPISAL VE İŞLEVSEL ÖZELLİKLERİ VIII
PROTEİN VE AMİNO ASİT METABOLİZMASI: AZOT DENGESİ
İLAÇ ANALİZ TEKNİKLERİ
AMİNOASİT METABOLİZMASI
Dr. Özlem Görüroğlu Öztürk Tıbbi Biyokimya AD
KOLESTEROL DÜŞÜRÜCÜ VE ANTİOKSİDAN OLARAK TOKOFEROLLER
PARAOKSONAZ ENZİMİNİN HASTALIKLARLA OLAN İLİŞKİSİ
Yrd. Doç. Dr. Musa KAR.  Giriş Canlı bir organizmanın doku ve hücreleri içinde meydana gelen, canlı maddelerin üretimini ve sürekliliğini sağlayan kimyasal.
TOKSİK MADDELER VE CANLILARA ETKİLERİ BIY435
Alkol Metabolizması.
Ksenobiyotiklerin Metabolizması
12. İNORGANİK VE ORGANİK KİRLETİCİLERLE MİKROBİYEL ETKİLEŞİMLER
FARKLI BESİNLERİN OKSİJENLİ SOLUNUMA KATILIM BASAMAKLARI
METABOLİZMA Yrd. Doç. Dr. Musa KAR.
BİYOTRANSFORMASYON Prof. Dr. Ç. Hakan KARADAĞ.
YAĞ ASİTLERİNİN BETA OKSİDASYONU
Hem Sentezi.
KETON CİSİMLERİ Karaciğer mitokondrisinde yağ asitlerinin yıkımı sonucunda oluşan asetil-CoA’lar, sitrik asit döngüsüne girip enerji temini için metabolize.
EİKOSANOİDLER Eikosanoidler, hücre zarlarında bulunan fosfolipidlerin yapısındaki 20 karbonlu çoklu doymamış bağa sahip yağ asitlerinden sentezlenirler.
LİPİDLERİN YAPISAL VE İŞLEVSEL ÖZELLİKLERİ IV
Doymamış yağ asitlerinin oksidasyonu
Protein Metabolizması 2 -Üre Siklusu-
1 BİLİRUBİN METABOLİZMASI VE SARILIKLAR Doç.Dr. Mustafa ALTINIŞIK ADÜTF Biyokimya AD 2006.
Oksidanlar ve Antioksidanlar
SERBEST RADİKALLER VE ANTİOKSİDANLAR 7
Lipid Peroksidasyonu Prof. Dr. Bilgehan Doğru.
SERBEST RADİKALLER ve ANTİOKSİDANLAR 4
Yağ Asitlerinin Sentezi
Prof. Dr. Zeliha Büyükbingöl
Oksijenin eksik indirgenmesinden doğan zararların giderilmesi
Sunum transkripti:

KSENOBİYOTİKLER

Terimler Ksenobiyotikler: Besin amaçlı doğal bileşikler dışında, çeşitli yollardan vücuda giren maddeler. Ksenos: Yun. Vücuda yabancı. Biyotransformasyon: Ksenobiyotiklerin çeşitli enzimlerin etkisi ile vücutta uğradığı kimyasal değişiklikler. Biyoaktivasyon: Biyotransformasyon sırasında bazı ksenobiyotiklerin biyolojik olarak daha etkin veya toksik bileşiklere dönüşmesi. Biyoinaktivasyon: Biyotransformasyon sırasında bazı ksenobiyotiklerin biyolojik etkisiz bileşiklere dönüşmesi.

Ksenobiyotiklerin türleri, vücuda giriş yolları ve vücuttaki değişim biçimleri Ksenobiyotik türleri Vücuda giriş yolları Değişim şekilleri İlaçlar ve kozmetikler GIS yoluyla (oral) Spontan değişim Katkı maddeleri, renklendirici ve tatlandırıcılar GIS yoluyla İnhalasyon Değişmeden atılım İnsektisidler ve fungisid artıkları Deriden emilim Biyotransformasyon Endüstriyel kimyasallar ve atıklar Parenteral enjeksiyon (i.m., i.v., s.c.) Bakteriyel ve bitkisel maddeler GIS yoluyla, deriden emilim, inhalasyon

Ksenobiyotikler Suda çözünür ksenobiyotikler: İdrar ve safra yolu ile kolayca atılabilirler Ör: Penicillin grubu 2. Lipofilik ksenobiyotikler Kolayca vücuttan atılamazlar Adipoz doku ve lipidden zengin yapılarda birikirler (Bazı tarım ilaçları-DDT)

Bu nedenle, lipofilik ksenobiyotikler, idrar ve safra yolu ile atılabilecek suda çözünür bileşiklere dönüştürülür. Bu işleme ksenobiyotik metabolizması denir ve ksenobiyotik metabolizmasında temel organ karaciğerdir.

Faz I reaksiyonları Faz I reaksiyonlar ksenobiyotiğin hem kimyasal yapısında, hem de biyolojik etkisinde değişikliğe yol açar: Oksidasyon: Büyük bir kısmı karaciğer parankim hücrelerinin mikrozomal enzimleri tarafından gerçekleştirilir. İndirgenme: Oksidasyon reaksiyonlarına göre daha az gerçekleşir. Aldehitlerin alkole dönüşmesi, azo grubunun aminlere dönüşmesi, nitro grubunun hidroksilaminlere dönüşmesi Kopma: Ksenobiyotiğin bir grubunun koparılması ya da iki parçaya bölünme. Hidroliz, O-dealkilasyon, N-dealkilasyon

Faz I Reaksiyonları Oksidasyon reaksiyonları Faz I reaksiyonlarında en önemli reaksiyon tipi hidroksilasyondur. Bu reaksiyonlar monooksijenaz reaksiyonları olup elektron taşıyıcısı olarak sitokrom p-450 enzimini gerektirir.

Sitokrom P450 enzimleri; Membran-bağımlı İlaç, kimyasal ve karsinogenlerin NADPH bağımlı oksidasyonunu katalizleyen Hem içeren oksidazlar Prokaryotlardan yüksek ökaryotlara kadar tüm canlılarda bulunurlar.

Sitokrom p-450 türlerinin 150 izoformu vardır. 500 den fazla Sitokrom P450 geni tanımlanmıştır. Sitokromlar insan dokusunda 18 aile ve 43 alt aile olarak expresse edilmektedir. Sitokrom P4501A1, 1A2 Sitokrom P4502A6, A7, B6, C8, C9, C18, C19 Sitokrom P450D6, E1, F1, J2 Sitokrom P4503A4, 3A5, 3A7 Sitokrom P4504A4, 4A9, 4B1, 4F2, 4F3 Sitokrom P4507 Sitokrom P45011A1, 11B1, 11B2, Sitokrom P45017 Sitokrom P45019 Sitokrom P45021A2 Sitokrom P45027

Sitokrom P450 enzimleri 2 genel sınıfa ayrılır Steridogenik Sitokrom P450 Enzimleri (Mitokondri) Steroid Safra asitleri Kolesterol Prostaglandin Ksenobiyotik Sitokrom P450 Enzimleri (ER) Toksin Karsinogen İlaç Mutagen

Sitokrom P450 enzimleri uyarılabilir (indüklenebilir) enzimlerdir. Uyarılmaları durumunda ilaçların inaktivasyon ve atılım hızında artışa veya etkinliklerinde değişikliğe yol açar. Örnek: Fenobarbital antiepileptik bir ilaçtır. Fenobarbital P450 sistemini uyarır ve birkaç gün içinde endoplazmik retikulum hipertrofiye uğrar. Tedavi etkinliğinin artırılması için ilaç dozu artırılır. Bu etki P450 mRNA transkripsiyonunda artış ve katabolizmasında azalışa bağlıdır. Fenobarbitalle birlikte kullanılan ikinci bir ilaç varsa bu yüzden dozunun artırılması gerekir.

Sitokrom izoformlarının büyük çoğunluğu bir oksijen atomunu substrata ekleyen karışık işlevli monooksijenazlardır.

Sitokrom P450 Transport Sistemleri Endoplazmik retikulumda NADPH-sitokrom P450 redüktaz: Yapısında FAD ve FMN bulunur. FAD elektron giriş ve FMN çıkış yeridir. Mitokondride NADPH-adrenodoksin redüktaz: Yalnızca FAD bulunur.

Sitokrom P450 sistemi reaksiyonları

Sitokrom P450: Sentez yeri Primer olarak karaciğer Düşük konsantrasyonlarda kalp, gastrointestinal boşluk, böbrek, akciğer gibi ekstrahepatik dokular Vasküler düz kas ve endotel hücrelerinde (vasküler homeostasis)

İndirgenme reaksiyonları Bu reaksiyonlarda NADPH ile birlikte FADH2 ve diğer flavinler görev alır. Aldehitlerin alkollere dönüşümü: Örnek olarak sedatif ve hipnotik ilaç kloralhidratın etkin şekil olan trikloretanole dönüşümü gösterilebilir. CCl3-CHO  CCl3-CH3-OH b) Azo (N=N) grubunun aminlere dönüşümü: prontosilinin sülfonamide dönüşümü. R-N=N-R’  R-NH-NH-R’  R-NH2 + R’-NH2 c) Nitro grubunun hidroksilamin veya amin grubuna dönüşümü: kloramfenikolün nitro grubu amine dönüşerek inaktivasyona yol açar. R-NO2  R-NO  R-NH-OH  R-NH2

Kopma reaksiyonları Hidroliz: Esterazlar esterleri hidroliz ederek inaktif hale getirir. Örneğin antiaritmik prokain PABA ve dietilaminoetanole hidroliz edilir. R-CO-O-R’  R-CO-OH + R’-OH R-CO-NH-R’  R-CO-OH + R’-NH2 b) Dekarboksillenme: dekarboksilazlar tarafından aminlere dönüşüm olur. c) Glikozidlerin hidrolizi: glikozidazlar etili olur d) O-dealkilasyon ve N-dealkilasyon.

Faz II Reaksiyonları Faz II reaksiyonları ile, faz I reaksiyonları sonucunda hidroksile olmuş ksenobiyotikler; Glukuronik asit, Sulfat, Asetat, Glutatyon gibi moleküller ile konjugasyona uğrarlar ve bu da onları suda çözünür kılar ve sonuçta idrar ve safra ile atılırlar. Glukuronidasyon (Glukuronik asit ile konjugasyon) Glutatyon ile konjugasyon Metilasyon Asetilasyon Sulfatasyon

Glukuronidasyon Ksenobiyotiklerin glukuronidasyonu bilirubine benzer. UDP-glukuronik asit glukuronil donorüdür. Karsinojen olan fluoren, anilin, benzoik asit, steroidler ve bir çok moleküller glukuronatlar şeklinde atılıma uğrarlar. Glukuronik asit bu bileşiklerin oksijen, azot ve kükürt gruplarına bağlanır.

GST Ksenobiyotik- GSH  ksenobiyotik-S-G Bu reaksiyonları katalizleyen Enzimler Glutatyon S-Transferaz (GSTT1, GSTM1, GSTP1, …) lardır Karaciğerde yüksek oranda, diğer dokularda düşük oranda bulunurlar.

H2O2 biriktiği zaman, hemoglobinin methemoglobine oksidasyon hızı artmakta ve sonuçta eritrositlerin yaşam süresi kısalmaktadır. Doku hasarı MetHb NADP H2O SOD NADPH + H+ 2O2- +2H H2O2 Redükte GSH Redüktaz GULUTATYON Peroksidaz GSSG okside H2O

Asetilasyon ve Metilasyon Ksenobiyotik + Asetil coA  Asetil-ksenobiyotik Ko A Bu reaksiyonlar özellikle karaciğer başta olmak üzere bir çok dokuların sitozollerinde bulunan asetiltransferazlar (NAT1, NAT2) tarafından katalizlenir. Örnek: Sulfonamidler ve tüberküloz tedavisinde kullanılan izoniazid asetilasyona uğrayarak vücuttan atılır.

Ksenobiyotiklerin bir kısmı da, metil donorü olarak S-Adenozil metiyonin kullananarak metiltransferazlar (MT) ile metilasyona uğrarlar

Sulfasyon (Sulfat ile konjugasyon) Alkol, aril aminler, fenoller sulfatlanarak vücuttan atılırlar. Bunlar, steroid, glikozaminoglikanlar, glikoproteinler, glikolipidler gibi diğer biyolojik sulfasyon reaksiyonlarında olduğu gibi sulfat donorü olarak Adenozin 3’ fosfat 5’ fosfosülfat (PAPS) (Aktif sülfat) kullanır

Sulfatasyon Reaksiyonları

Ksenobiyotikleri metabolize eden enzim aktivitelerini etkileyen faktörler: Türler arasında fark vardır. Bir tür için toksik ve karsinojen olan bir bileşik başka bir tür için olmayabilir. Genetik faktörler (GST,NAT, Sitokrom P450 mutasyonlar ve polimorfizm) Yaş ve cinsiyet Bireylerin indükleyici kullanıp kullanmaması Ör, fenobarbital

ÖZET Ksenobiyotikler ilaç, gıda katkıları ve çevresel kirlilikler gibi çok sayıda belirlenmiş vücuda yabancı bileşiklerdir. İki fazda metabolize edilirler: Başlıca faz 1 reaksiyonu monooksijenazlar tarafından katalizlenen hidroksilasyondur . Faz 2’de hidroksile bileşik suda çözünen glukuronik asit, sülfat ve glutatyon gibi bileşiklerle konjuge edilir.

ÖZET Sitokrom P450’ler moleküler oksijenden bir oksijen atomunu moleküle katarlar. NADPH ve NADPH-sitokrom P450 redüktaz kompleks reaksiyon mekanizmasına katılır. Tüm Sitokrom P450’ler hemoproteindir ve geniş substrat özgüllüğüne sahiptir. Bilinen en çok yönlü katalisttir. Genellikle endoplazmik retikulumda yerleşiktir ve indüklenebilirdir. Mitokondriyal Sitokrom P450 kolesterol ve steroid biyosentezinde görev alır.

ÖZET Faz 2 reaksiyonları glukuroniltransferazlar, sulfotransferazlar, glutatyon-S-transferazlar gibi enzimlerle katalizlenir. Bunlar sırasıyla UDP-glukuronik asit, PAPS ve glutatyonu kullanır. Ksenobiyotikler farmakolojik yanıt, toksisite, immunolojik yanıt ve kanser gibi çeşitli biyolojik etkilere yol açabilir.