KASA İNVAZE OLMAYAN MESANE KANSERİNDE (KİOMK) TEDAVİ Doç. Dr. Levend Özkan Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD Türk Üroloji Derneği Tıpta Uzmanlık Öğrencileri Eğitim Programı Radisson Blu Otel Tuzla, 30 Mayıs – 1 Haziran 2014 31 Mayıs Cumartesi 14:45 – 15:15

Kasa İnvaze Olmayan Mesane Kanserleri (KİOMK) Yüzeysel mesane kanseri MESANE KANSERLERİNİN: % 75-85 KİOMK KİOMK’un % 70’i Ta % 20’si T1 % 10’u Cıs Sadece TUR ile 5 yıl içinde % 30 – 80 Nüks % 1 - 45 İlerleme Also included under this heading are flat, high-grade tumours that are confined to the mucosa, and classified as CIS (Tis). However, molecular biology techniques and clinical experience have demonstrated the highly malignant potential of CIS and T1 lesions. The terms NMIBC and superficial BC are therefore suboptimal descriptions. Superficial BC should no longer be used. Whenever NMIBC is used in individual cases, the tumour stage and grade should be mentioned. EAU Kılavuzu, 2014

Ürotelyal karsinom histolojik derecelendirme 1973 WHO / 2004 WHO - ISUP

1973 WHO Grade 1 carcinomas have been reassigned to papillary urothelial neoplasm of low malignant potential (PUNLMP) and low-grade (LG) carcinomas in 2004 WHO classification, and Grade 2 carcinomas to LG and high-grade (HG) carcinomas. All 1973 WHO Grade 3 carcinomas have been reassigned to HG carcinomas. (Reproduced with permission from Elsevier.) PUNLMP = papillary urothelial neoplasm of low malignant potential. 4.4 Düşük malinite potansiyelli papiller ürotelyal neoplazi Mac Lennan GT. Eur. Urol. 51: 889, 2007.

Kötü prognozlu varyantlar Mikropapiller Nested Plazmositoid Sarkomatoid Skuamöz such as the micropapillary variant, the nested variant, the plasmocytoid, sarcomatoid or squamous variants of urothelial carcinoma

CIS Yassı Yüksek Dereceli Non - invaziv Sistoskopide atlanabilir İnflamasyonla karışabilir Carcinoma in situ (CIS) is a flat, high-grade, non-invasive urothelial carcinoma. Macroscopically, CIS can be missed at cystoscopy or be considered as an inflammatory lesion if it is not biopsied. It is often multifocal and can occur not only in the bladder but also in the upper urinary tract, prostatic ducts, and prostatic urethra (48).

WHO 1973 ve WHO/ISUP 2004 Sınıflandırmasının İlerleme İle İlişkisi (%) İlerleme WHO/ ISUP 45 ay 90 ay Papilloma 5.2 2.2 G1 31.3 11 LMP 21.6 8 G2 59 24 Düşük Grade 54.5 10 13 G3 4.3 60 Yüksek Grade 23 51 Samaratunga H ve Epstein JI. Urology 60,315,2002

TEDAVİ Transuretral rezeksiyon (TUR) İntravezikal tedavi Kemoterapi İmmunoterapi Radikal sistektomi?

Sistoskopi / TUR Amaç doğru tanıyı koymak ve görülebilen tüm tümör dokularını rezeke etmek Dikkatli bimanuel muayene Tüm uretra incelenerek giriş Tüm mesane ürotelyumunun inspeksiyonu Prostatik uretra biyopsisi (endike ise*) Soğuk kap biyopsi (endike ise*) Tümörün rezeksiyonu Procedure is initiated with careful bimanual palpation under general or spinal anaesthesia; • Insertion of the resectoscope, in men under visual guidance, with inspection of the whole urethra; • Inspection of the whole urothelial lining of the bladder; • Biopsy from prostatic urethra (if indicated, see below); • Cold-cup bladder biopsies (if indicated, see below); • Resection of the tumour.

TUR Tümör tabanı ve detrusor mutlaka olmalı Aşırı koterizasyondan kaçınılmalı Palpabl lezyonlarda işlem sonrası bimanuel muayene tekrarı Patoloji formunun uygun şekilde doldurulması Biyopsi ve rezeksiyon materyalinin ayrı ayrı gönderilmesi

Random biyopsi? Pozitif üriner sitoloji, görünürde tümör yok Üst sistem mutlaka taranmalı Bu hastalarda fotodinamik tanı (floresan sistoskopi) faydalı

Floresan Sistoskopi 5-aminolaevulinic acid (ALA) veya hexaminolaevulinic acid (HAL) Mor ışık Duyarlılık yüksek (%92) ancak özgüllük düşük (%63) İnflamasyon Geçirilmiş TUR BCG

Prostatik Uretra Biyopsisi Trigon / mesane boynunda tm Multiple tm CIS Şüpheli görünüm

TUR Komplikasyonları Perforasyon Sepsis Kanama Ölüm

Patoloji Raporu Lokasyon Her lezyon için Grade T evresi CIS varlığı? Spesimende kas varlığı? Lenfovasküler invazyon? Sıradışı histolojik bulgu? The pathological report should specify (121): • location of the evaluated sample (information obtained from the urologist order form); • grade of each lesion; • depth of tumour invasion (T stage); • presence of CIS; • presence of detrusor muscle in the specimen; • presence of lymphovascular invasion (LVI); • presence of unusual histology.

DEHK’da Re - TUR İlk ve Tekrar TUR Arasında Tümör Evresinin Karşılaştırılması Tekrar TUR n. (%) İlk TUR n. T0 Ta/Tis T1 T2 Tis 20 6 (30) 8 (40) 4 (20) 2 (10) Ta 18 5 (28) 7 (39) 5 (28) 1 ( 5) T1 58 13 (22) 15 (26) 14 (24) 16 (28) Kas + 35 9 (26) 11 (31) 10 (29) 5 (14) Kas - 23 4 (17) 4 (17) 4 (17) 11 (49) Total 96 72 (75%) Rezidiv Tm (+) 19 (%26) pT2 Herr H.: J. Urol. 162: 74, 1999

Re-TUR Endikasyonları Aşağıdaki Durumlarda 2-6 Haftada Re-TUR Yapılmalıdır - İnkomplet TUR. - Spesimende kas olmaması (TaG1 tm’ler ve primer CIS hariç) - Tüm T1 tümörler - Tüm G3 tümörler (Primer CIS hariç) A second TURB is recommended in the following situations: • after incomplete initial TURB; • if there was no muscle in the specimen after initial resection, with exception of TaG1 tumours and primary CIS; • in all T1 tumours; • in all G3 tumours, except primary CIS. There is no consensus about the strategy and timing of second TURB. Most authors recommend resection 2-6 weeks after initial TURB. The procedure should include resection of the primary tumour site

Nüks / İlerleme Tahmini ve Risk Gruplarının Belirlenmesi* *Ta ve T1 tm Sylvester RJ, Eur Urol. 49: 466, 2006.

EAU Risk Grupları Risk Grubu Özellik Düşük Risk Primer, soliter, Ta, G1 (LG), < 3 cm, CIS negatif Orta Risk Düşük veya yüksek risk grubuna girmeyen tümörler Yüksek Risk Aşağıdakilerden herhangi biri: T1 G3 (HG) CIS Multipl ve rekürren ve > 3cm Ta G1G2 tümörler* (*Tüm bu şartlar bulunmalı) CIS = İn-situ karsinom LG =Düşük dereceli HG = Yüksek dereceli

Farklı Risk Grupları Tarifleri (EAU, FICBT, NCCN, AUA) Brausi M. A ve ark. (IBCG), J Urol. 186 (6): 2158, 2011.

Adjuvan tedavi İntravezikal kemoterapi İntravezikal immunoterapi Erken Tek Doz Tedavi Uzun dönem İntravezikal immunoterapi Although state-of-the-art TURB by itself can eradicate a Ta, T1 tumour completely, these tumours commonly recur and can progress to MIBC. The high variability in the 3-month recurrence rate indicates that TURB is incomplete or provokes recurrences in a high percentage of patients (90). It is therefore necessary to consider adjuvant therapy in all patients.

EAU İntravezikal Tedavi Kontrendikasyonları * Intravezikal Kemoterapi Kontrendikasyonları (Gr. C) İntra/ekstra peritoneal mesane perforasyonu, İrrigasyon gerektiren kanama. * Mutlak BCG Kontrendikasyonları (Gr. C) TUR’dan sonraki ilk 2 hafta, Travmatik kateterizasyon, Makroskopik hematüri, Semptomatik üriner enfeksiyon. Romatoid Artrit için Remicaid (TNF Blokeri) Kullanımı Yaşlı veya immunosuprese hastalar

İntravezikal Kemoterapi Erken Tek Doz Tedavi (ETDT) - TUR’dan sonra yüzen canlı kanser hücrelerini yok ederek implantasyonu önlemek, - Rezeksiyon alanındaki rezidiv tm ablasyonu yapmak, - Gözden kaçmış olan küçük tümörlerin ablasyonunu yapmak. - Tercihen TUR’dan sonra ilk 6 saat içinde ama mutlaka 24 saat içinde. - Mitomycin C, Epirubicin, Doxorubicin. Soloway MS, Cancer. 46: 1158, 1980. Oosterlinck W, J Urol, 149: 749, 1993.

İntravezikal Kemoterapi Erken Tek Doz Tedavi (Meta-analiz) * n= 1476, Ta-T1, Tek veya Multipl Tm (7 Randomize Çalışma) TUR (n= 728) vs TUR + Tek Doz Kemoterapi (n= 748) * Ortanca Takip: 3,4 yıl. * İlaç: MMC, Epirubicin, Thiotepa, Pirarubicin. Nüks (%) TUR TUR+Kemo. 48,4 36,7 (%11,7) OR: 0.61 (%39; p<0,0001) Tek Tm Multipl Tm Nüks (%) 35,8 65,2 SONUÇ: - Tek doz kemo. nüksü anlamlı derecede düşürür. - Ancak multipl tümörlerde tek başına yetmez. Sylvester ve ark, J Urol. 171: 2186, 2004

Tedavi etkinliğini artırıcı yöntemler Hipertermi / EMDA Umut verici veri var ancak kanıt yetersiz İdrar pH’sı Sıvı kısıtlaması Uzun süreli uygulama?

İntravezikal Kemoterapi * Mitomycin-C (20, 30, 40 mg/20-40 ml SF, 6 hafta sonra ayda bir) (1). * Epirubicin (50 mg/50 ml SF, 6 hafta sonra 3., 6., 12., 18., 24., 30. ve 36. aylarda 3 er hafta toplam 27 doz; BCG idame gibi) (2). * Doxorubicin, 30-90 mg / 30-50 ml SF içinde (9, 10). * Valrubicin (800 mg 6 hafta): BCG refrakter olgularda (3). * Gemcitabine (500, 1000, 2000mg / 50-100ml SF, haftada 2 kez 3 hafta, ya da haftada 1 kez 6 hafta sonra ayda 1 kez 10 ay): BCG refrakter olgularda, tek doz için uygun değil (4, 5). * Thiotepa: Küçük moleküllü (186 Dalton), emilimi fazla olduğu için max. %54 myelosupresyon (6), sekonder lösemiye yol açıyor (7). * Docetaxel (75mg – 0.75 mg/ml haftada 1 kez 6 hafta): BCG refrakter olgularda Faz I-II çalışmalar (8, 11). (1) Eur Urol 56:247, 2009. (2) Eur Urol. 57(5):766, 2010. (3) J Urol 163(3): 761, 2000. (4) Eur Urol. 56:495, 2009. (5) Cancer. 116(8):1893, 2010. (6) JAMA. 244(18): 2065, 1980. (7) J Urol. 138:402, 1987 . (8) Urology. 75(1):134, 2010. (9) J Urol. 131(1): 43, 1984. (10) Can Chem Pharma. 11 Suppl: S69, 1983. (11) BJUI. 104: 1098, 2009.

İntravezikal Tedavi Uzun Dönem Adjuvan Tedavi - Nüks / Tekrarlama (“rekürrens”) ve ilerleme (“progresyon”) oranlarını düşürmek için. - Özellikle yaygın CIS olanlarda TUR’dan sonra kalmış olabilecek rezidüel kanserin tedavisi için. - İndüksiyon ve idame şemaları vardır. The need for further adjuvant intravesical therapy depends on prognosis. In low-risk patients (Tables 7 and 8), a single immediate instillation reduces the risk of recurrence and is considered to be the standard treatment (147) (LE: 1a). No further treatment should be given in these patients before subsequent recurrence. For other patients, however, a single immediate instillation remains an incomplete treatment because of the considerable likelihood of recurrence and/or progression (Tables 7 and 8). The length and frequency of chemotherapy instillations is still controversial. A systematic review of RCTs, comparing different schedules of intravesical chemotherapy instillations, concluded that the ideal duration and intensity of the schedule remains undefined because of conflicting data (165). The available evidence does not support any treatment longer than one year (LE: 3).

İntravezikal İmmunoterapi (BCG) Bacillus Calmette – Guerin Tekrarlamayı önlemede TUR’a ve TUR + kemoterapiye göre üstün (LE:1a) İndüksiyon (6 hafta) ve idame şemaları mevcut 18 haftada 10 doz – 3 yılda 27 doz İdame ile daha iyi sonuç Five meta-analyses have confirmed that BCG after TURB is superior to TURB alone or TURB + chemotherapy for preventing the recurrence of non-muscle-invasive tumours (162,171-174) (LE: 1a)

İntravezikal İmmunoterapi (BCG) İntravezikal kemoterapiye göre daha yaygın istenmeyen etki (<%5) Toksisite durumunda tedaviyi kesmek yerine doz azaltılması öneriliyor (1/3) Suşlar arasında belirgin fark yok Five meta-analyses have confirmed that BCG after TURB is superior to TURB alone or TURB + chemotherapy for preventing the recurrence of non-muscle-invasive tumours (162,171-174) (LE: 1a)

İntravezikal İmmunoterapi (BCG) Hangi hastaya? Düşük riskli tümörler için aşırı tedavi Orta riskli hastalarda kemoterapi ile kar/zarar hesabı? Yüksek riskli ve RS yapılmayan hastalar için en iyi seçenek Five meta-analyses have confirmed that BCG after TURB is superior to TURB alone or TURB + chemotherapy for preventing the recurrence of non-muscle-invasive tumours (162,171-174) (LE: 1a)

BCG İdame Tedavisi Şeması Örnek Sistoskopi ve BCG İdame Tedavisi Şeması

İntravezikal BCG vs Diğer (Tm İlerlemesi-Meta-analiz) Sonuç: - BCG kasa invaziv ilerlemeyi anlamlı oranda düşürür (p = 0,001). - BCG Orta ve yüksek riskli hastalarda iyi seçenek, CIS için en iyi tedavidir. Sylvester J ve ark. J Urol. 168: 1964, 2002.

BCG vs MMC İlerleme - Ta, T1 DEHK (9 Faz III Çalışmanın meta-analizi) Ortanca Takip 26 ay. BCG n = 1277 MMC n = 1133 Grubun Tümünde İlerleme BCG % 7,67 MMC % 9,44 OR = 0,77 p = 0,081. BCG İdame Verilen 5 Çalışma OR = 0,66 p = 0,02 BCG İdame Verilmeyen 4 Çalışma OR = 1,16 p = 0,612 Sonuç: İdame Şemasında verildiğinde BCG ilerlemeyi MMC’den anlamlı oranda daha fazla önler. Böhle A ve ark. Urology. 63: 682, 2004.

MMC vs BCG Nüks ve İlerleme (Meta-analiz) Sylvester RJ ve ark., J Urol 2002;168:1964 MMC vs BCG Nüks ve İlerleme (Meta-analiz) * MMC vs BCG (Endüksiyon / İdame) etkinliği 9 Randomize Çalışma Takip Ortanca 4,4 yıl Nüks n=2820 (MMC n=1383; BCG n=1437) İlerleme n=1880 (MMC n=830; BCG n=1050) Malmström P-U, Eur Urol 56: 247, 2009. [5] Malmstro¨m P-U, Sylvester RJ, Crawford DE, et al. An individual patient data meta-analysis of the long-term outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus Calmette-Gue´ rin for non–muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2009;56:247–56. [6] Bohle A, Bock PR. Intravesical bacilli Calmette-Gue´ rin versus mitomycin C in superficial bladder cancer: formal meta-analysis of comparative studies on tumor progression. Urology 2004;63: 682–6. [7] Sylvester RJ, van der Meijden AP, Lamm DL. Intravesical bacillus Calmette-Gue´ rin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a meta-analysis of the published results of randomized trials. J Urol 2002;168:1964–70.

MMC vs BCG Nüks ve İlerleme (Meta-analiz) SONUÇ: - BCG İdame şemasında verildiğinde nüksü önlemede MMC’den iyi. - İlerleme, genel sağ-kalım, HÖS açısından fark yok. Malmström P-U, Eur Urol. 56: 247, 2009.

Epirubicin vs BCG EORTC 30911 çalışması Nüks İlerleme SONUÇ: Nüks, genel sağkalım, hastalığa bağlı ölüm açısından BCG daha iyi. İlerleme açısından fark yok. Slyvester RJ, Eur Urol. 2010 May;57(5):766-73.

T1G3 Hastalarda TUR+BCG (%) Seri / yıl n. Takip (Ay) Nüks İlerleme Pfister (1995) 26 54 50 27 Lebret (1998) 35 45 43 20 Brake (2000) 44 43 27 16 Patard (2001) 50 65 52 22 Kulkarni (2002) 69 48 46 12 Bogdanovic (2002) 43 53 28 16 Peyromaure (2003) 57 53 42 23 Shanin (2003) 92 64 70 33 Manoharan M., Soloway M. :UCNA. 32:133, 2005

CIS Tedavisi Tek başına TUR yetersiz İnvaziv kanser gibi davranılmalı Radikal sistektomi? (%40-50 hasta için aşırı tedavi) BCG idame?

İntravezikal Tedavi Başarısızlığı Kemoterapi sonrası rekürrenste BCG etkili BCG sonrası rekürrenste tekrar BCG? Sistektomi? EAU kılavuzlarında algoritma mevcut

KİOMK’da Radikal Sistektomi Neden? T1 tümörlerde RS spesimenlerinde %27-51 evre yükselmesi (upstaging) Kanıtlı KİOMK olanlarda kasa invazyona ilerleme Yüksek riskli KİOMK hastaları arasında erken sistektomi olanların sağkalımı daha iyi There are several reasons to consider radical cystectomy for selected patients with NMIBC: • The staging accuracy for T1 tumours by TURB is low with 27-51% of patients being upstaged to muscle-invasive tumour at radical cystectomy (98,119,223-234) (LE: 3). • Some patients with non-muscle invasive tumours experience disease progression to muscle-invasive disease (Table 7). • It has been shown retrospectively that patients with high-risk NMIBC who undergo early rather than delayed radical cystectomy for tumour relapse after initial treatment with TURB and BCG have a better survival rate (235) (LE: 3).

KİOMK’da Radikal Sistektomi Kime? En yüksek riskli gruba Risk, morbidite ve yaşam kalitesi göz önüne alınmalı The potential benefit of radical cystectomy must be weighed against the risk, morbidity, and impact on quality of life. It is reasonable to propose immediate radical cystectomy to those patients with non-muscle-invasive tumour as they are at highest risk of progression (39,95,123,124) (LE: 3), including: • multiple and/ or large (> 3 cm) T1, HG (G3) tumours; • T1, HG (G3) tumours with concurrent CIS; • early recurrent T1, HG (G3) tumours; • T1G3 and CIS in prostatic urethra; • presence of unusual histology of urothelial carcinoma (see Chapter 4.5); • LVI; • Non-functioning bladder.

En Yüksek Risk T1G3 + CIS T1G3 Rekürren Multiple Büyük Sıradışı histolojik bulgu (kötü prognozlu varyantlar) BCG dirençli DEHK LVİ T1G3+CIS, Rekürren T1G3 ve/veya multipl ve/veya büyük T1G3, Risk Tümörler Mikropapiller DEHK, BCG Dirençli DEHK.

EAU Risk Gruplarına Göre EAU Tedavi Önerileri Risk Grubu Tarif Tedavi Önerisi Düşük Risk Primer, soliter, Ta, G1 (LG), - ETDT < 3 cm, CIS negatif. Orta Risk Düşük veya yüksek risk - ETDT’yi takiben grubuna girmeyen tümörler. 1 yıl tam doz İV BCG veya 1 yıl İV kemoterapi Yüksek Risk T1 1-3 yıl tam doz İV BCG veya G3 sistektomi (en CIS yüksek risklilerde) Multipl ve rekürren ve > 3cm Ta G1G2 tümörler. En Yüksek T1G3+CIS, Rekürren T1G3 ve/veya - Sistektomi düşünülmeli. Risk Tümörler multipl ve/veya büyük T1G3, mikropapiller DEHK. BCG Dirençli DEHK - Sistektomi önerilir.

Risk Gruplarına Göre IBCG Tedavi Önerileri Risk Grubu Tarif Tedavi Önerisi Düşük Risk Soliter, Primer ETDT Ta (LG) Orta Risk Multipl veya rekürren İV BCG idame veya İV Kemoterapi Tümörler (LG) Yüksek Risk T1 ve/veya G3 ve/veya CIS İV BCG İdame Brausi M. A ve ark. (IBCG), J Urol. 186 (6): 2158, 2011.

Risk Gruplarına Göre AUA Tedavi Önerileri Brausi M. A ve ark. (IBCG), J Urol. 186 (6): 2158, 2011.

EAU Kılavuzu Tedavi Önerileri Tedavi risk gruplarına göre uygulanmalıdır. (Gr. A) Düşük, orta risk tümörlerde erken tek doz tedavi (ETDT) yapılmalıdır. (Gr. -) Düşük risk Ta tümörlerde ETDT adjuvan olarak yeterlidir. (Gr. A) Orta risk Ta, T1 tümörlerde ETDT’yi takiben 1 yıl BCG veya kemoterapi. (Gr. A) Yüksek riskli hastalarda 1-3 yıl tam doz BCG. (Gr. A) Tümör ilerlemesi için en yüksek grupta olanlara hemen sistektomi. (Gr. C) Prostatik üretra CIS olanlarda TUR-P + İV BCG seçenektir. (Gr. C) Optimal kemoterapi şeması ve süresi net değildir, fakat <1 yıl olmalı. (Gr. C) Kemoterapi ilaca uygun pH’da verilmeli ve sıvı alımı kısıtlanmalı. (Gr. B) İnstillasyon süresi 1-2 saattir. (Gr. C)

Sabrınız için teşekkürler…