OTOİMMÜNİTE DR. ALİ AKÇAY

OTOİMMÜNİTE Genetik faktörlerin açık olarak rol oynadığı, sonradan kazanılmış hastalıkların oluşturduğu bir grup bozukluktur. Tek bir neden ya da mekanizma ile açıklanamaz. Otoantikorların küçük miktarları normalde de üretilebilir ve hücresel ilişkilerde fizyolojik rolü olabilir.

MAJÖR TEORİLER Normalde izole edilmiş antijenlerin ortaya çıkması Anormal otoreaktiv hücresel klon oluşumuna neden olan anerji ya da defektif apopitosisden kaçış Konakçı ile mikroorganizmalar arasındaki antijenlerin benzerliği Helper ya da supresör T hücre fonksiyonlarında defekt

GENEL ÖZELLİKLER - I Otoimmün hastalıkların ortaya çıkmasında genetik bir hassasiyet de olasılıkla söz konusudur. Otoimmün hastalıkların hemen tamamında çok sayıda mekanizma bir arada işlev görür. Çoğu hastalık bağ dokusundaki (kollajen doku hastalıkları) immünolojik ve inflamatuar değişikliklerden köken alır. Klinik özellikleri sıklıkla benzerdir. Bu nedenle ayırıcı tanı yapmak zordur.

GENEL ÖZELLİKLER - II Sık görülen bulgular sinovit, plörit, myokardit, endokardit, perikardit, peritonit, vaskülit, myozit, deri döküntüleri ve nefrittir. Laboratuar testlerinde Coombs-pozitif hemolitik anemi, trombositopeni, lökopeni, immünoglobülin azlığı ya da fazlalığı, antinükleer antikorlar, romatoid faktör, kiryoglobülin, yanlış-negatif sifiliz testleri, yüksek kas enzimleri ve serum kompleman düzeylerinde değişiklikler görülebilir.

GENEL ÖZELLİKLER - III Laboratuar değişiklerinin bazıları hastalıksız ya da asemtomatik kişilerde de görülebilir. Yaşlı kişiler, kronik enfeksiyonu olanlar ve çeşitli ilaçları kullanan hastalarda da bu testler yanıltıcı olarak pozitifleşebilir. Bazen oluşan otonantikorlar patojenik olmayabilirler, bunlar zedelenmenin bir son ürünü ya da markeri olarak kabul edilirler (otoimmün tiroiditte antitiroglobülin antikorlar gibi)

OLUŞUM MEKANİZMALARI Hücre-aracılıklı otoimmünite Antikor-aracılıklı otoimmünite İmmün kompleks hastalığı

HÜCRE-ARACILIKLI OTOİMMÜNİTE Spesifik olarak immünize edilmiş otolog dokulara karşı T hücreleri aracılığı ile reaksiyon gelişmesidir. Sitotoksik ya da killer T hücreler serum otoantikorları olmadan spesifik organda hasar oluştururlar. Supresör T hücre aktivitesinde azalma ya da klonal anerji kaybına bağlı olarak ortaya çıkar. Prototip hastalık SLE dir.

İMMÜN KOMPLEKS HASTALIĞI Oluşan otoantikorlar direkt olarak hedef organa hasar vermek yerine serumda otolog ya da heterolog antijene karşı reaksiyon vererek antijen-antikor kompleksleri oluştururlar. Bu kompleksler otolog membranlara (glomerül bazal membranı gibi) nonspesifik olarak çökerler. Kompleman aktivasyonu olur. Böylece o dokuda lokal inflamatuar yanıt ve hasar oluşur. Prototip hastalıklar olarak SLE, RA, ilaçla olan hemolitik anemiler, trombositopeniler ve glomerulonefritler sayılabilir.

Self antijenleri ile reaksiyon & hastalık ortaya çıkışı ANTİKOR ARACILIKLI OTOİMMÜNİTE antikor Self antijenleri ile reaksiyon & hastalık ortaya çıkışı Otoantikor

Otoantikor Yapımının Tetiklenmesi Çevresel Antijenler Antijenik cross-reactivity İdiopatik cross-reactivity Toleransı bozan costimulatory sinyaller Yabancı-self protein komplekslerinden epitop yayılımı Otoantijenler Yabancı gibi tanınan otoantijenlerin salınımı Otoantijen yapımı ve prezentasyonunda bozulma Otoreaktif hücrelerin eliminasyonunda yetersizlik

Otoantijenlerin Yapısı ve Fonksiyonu Hücre İçi DNA Histonlar Ro (SS-A) La (SS-B) Sm RNP U1 RNA P 28S RNA Ku/Ki Hücre Membranı Lenfosit Eritrosit Trombosit Stres Proteini Serum Fosfolipid RF Yapı Double Heliks H1,H2A,H2B,H3,H4 52,60kDa protein 48kDa fosfoprotein B,B’,D ve E proteinleri 68kDa A ve C proteinleri Nükleer RNA P0,P1,P2 ribozomal prot. Ribozomal RNA 70 ve 80kDa proteinler CD45 ve diğerleri ? HSP 73, 90 Asidik fosfolipidler IgG Fc Fonksiyon Transkripsiyon-replikasyon Kromatin komponentleri ? Transkripsiyon bitirici faktör Spliseosom komponenti Protein sentezi bağlayıcı fak GTPase bağlanma yeri ? DNA tamiri Fosfotirozin fosfotaz - Protein transportu Koagülasyon Antikor

Anti-Jo1 Anti-ssDNA Anti-La Anti-GAD Anti-Scl70 Anti-lenfosit ANA Anti-Mi Anti-Sm Anti-Sentromer Anti-PM/Scl Anti Jo-1 ANCA Anti-ds DNA Anti-Ku AMA ACA Anti-Z DNA Anti-Eritrosit Anti-Parietal Hücre Anti-U1RNP Anti-Ro Anti-PCNA AHA Anti-KJ Anti-Düz kas Anti-Tiroglobilin Anti-SRP Anti-Mikrozomal AECA Anti-LKM1,2,3 Anti-Trombosit

Klinik kullanımda otoantikorlar ANA AFA ANCA

Anti-nükleer Antikorlar (ANA)

ANA Nükleer Nükleolar Sitoplazmik Hücre nükleer elemanlarına karşı gelişen çeşitli otoantikorlar

Anti-Nükleer Antikorlar Kromatin Anti-DNA:ds,ss,z Histonlar Ku PCNA/Ga/LE-4 Splisesomal Sm U1,2,4/6,5,7,11 snRNP Diğer RNP Ro (SS-A)/ La (SS-B/Ha) Mi-2 P80-Koilin,MA-I Nükleolar RNA polimeraz I-II-III Ribozomal RNP Topoizomeraz- I (Scl-70) U3 sno RNP (Fibrillarin) Th sno RNP (Rnase MRP) NOR 90 (hUBF) PM-Scl (PM-1) Sitoplazmik tRNA Sentetaz -Jo-1(His) -Pl-7(Tir) -PL-12(Ala) -EJ(Gli) -OJ((isol) -Mas(Ser) SRP KJ Fer(Elon F 1a)

ELISA ile spesifik Antikor FANA ile ANA(+) ELISA ile spesifik Antikor ELISA ile yalancı (+) sonuç sık Ticari kit (+)

ANA Pozitif Durumlar Sağlıklı birey Romatolojik -SLE -PM/DM -SS -Scl -Vaskülitler -RA İlaca bağlı KC Hastalıkları -KAH,PBS -Alkolik KC Hematolojik Hastalıklar -ITP -AHA Kronik İnfeksiyonlar Malignansiler -Lenfoma -Lösemi -Melanom Solid Tm:Over,Meme,AC,Bb AC Hastalıkları -İdiopatik PF -Asbestozis -Primer Pul.HT Diğer Endokrin H. Nörolojik H. KBY Organ Transplantasyonu

Normal & ANA Prevalansı -65 y> -SLE çocuğu yakını -SLE erişkin yakını Anti-Ro -Gebe Anti-La Anti-DNA % 1-5 20-36 30 21 0.44 5 3 0.5 3? 0.5-1 35

ANA Pozitifliği Sağlıklı bireylerde %1-5(1/40-320) ANA (+) 2000 hasta incelenir ise -SLE:1 -SLE olmayan: 20-100 -ANA +’lerde SLE:1/20-100 -ANA + & Kas-iskelet semp: SLE 1/3 En sık romatoloji konsültasyonu nedeni

ANA & Romatolojik Hastalıklar SLE Sistemik Skleroz MCTD PM/DM Sjögren Sendromu ANA (+)’liği 99 97 93 78 96

Anti-ds DNA Titresi Ölçümü & Klinik Kullanımı Yüksek Titre %90 SLE Aktif Hastalık Düşük Titre Anti-ss DNA RA SS MCTD Kr.İnfeksiyonlar Kr. KC Hastalığı Yaşlılık

ANA & KDH Antikor ds DNA ss DNA Histon Sm U1 RNP Ro La Scl-70 Sentromer Nükleoler PM-1 Jo-1 Ku SLE 65-80 60-70 70 30-40 35-45 15 5 10 MCTD 5 10-20 95-100 SS 5 10-20 60-70 45-60 5-10 Scl 5 10-20 20 20-30 25-30 50-60 PM/DM 5 10-20 5-10 50 30 55

Anti-Nötrofil Sitoplazmik Antikorlar (ANCA)

ANCA Tipi & Klinik İlişki cANCA pANCA Atipik ANCA Catepsin G Azurocidin Lactoferrin Lysozyme BPI Antijen Proteinaz 3 Myeloperoksidaz Elastase Catepsin G Azurocidin Lactoferrin Lysozyme BPI İlişkili Hastalık WG MPA CSS Renal vaskülitler RPGN KDH ÜC CH Otoimmun hepatitler

Anti-Nötrofil Sitoplazmik Ab. (ANCA) 1982-Davies ve ark. Küçük ve orta boy vaskülit patogenezi Üç ayrı tip ANCA perinükleer : pANCA sitoplazmik : cANCA atipik

ANCA (+) Hastalıklar Vaskülitler Romatolojik Hastalıklar İBH(CH:10-40, UC:40-80) Otoimmun KC hastalıkları Primer Sklerozan Kolanjit İnfeksiyonlar: G(-) m.o. Malignansiler Myelodisplastik sendromlar Diabetes mellitus İlaçlar: (Hidralazin,minosiklin) Diğer

ANCA & Vaskülitler Wegener Granülomatozu Mikroskopik polianjiit Churg-Straus Sendromu Poliarteritis Nodoza Kawasaki Hastalığı Behçet Hastalığı Henöch-Schönlein Purpurası Takayasu Arteriti Dev Hücreli Arterit cANCA % 80-95 20-40 5-20 0-10 ? - pANCA % 5-20 60-80 20-40 ? -

Atipik ANCA ANCA & Otoimmun Romatizmal Hastalıklar Romatoid Artrit SLE JRA Sjögren Sendromu PM/Dermatomyozit Reaktif Artrit Relapsing Polikondrit AFS Skleroderma Atipik ANCA ANCA + Romatolojik Hastalık & Vaskülitik Seyir ?

Anti-Fosfolipid Antikorları (AFA)

Anti-Fosfolipid Antikorlar Negatif yüklü fosfolipidlere, fosfolipid bağlayan proteinlere ve fosfolipid-prot komplekslerine bağlanabilen Ig G, M, A yapısında olabilen heterojen bir grup otoantikor

Antifosfolipid Antikorlar Reagin Lupus Antikoagulanı (LAC) Antikardiolipin Antikorlar (ACA) Spesifik Anyonik Fosfolipd Antikorları Antifosfaditil Serin Antifosfatidik Asit Antifosfatidil İnozitol Spesifik Nötral Fosfalipid Antikorları Antifosfaditil Etonolamin

AFS Tanı Kriterleri Klinik Venöz Tromboz Arterial Tromboz Tekrarlayan Fetal Kayıp Trombositopeni Serolojik LA Pozitifliği IgG ACA Pozitifliği IgM ACA Pozitifliği Tanı için en az bir klinik ve bir serolojik bulgu gereklidir Serolojik test 2 ay ara ile iki kez orta veya yüksek titrede pozitif olmalıdır