ÇOCUK NÖROLOJİ BİLİM DALI OLGU SUNUMU 06/11/2014 ÇOCUK NÖROLOJİ BİLİM DALI OLGU SUNUMU Dr. Emek Uyur Yalçın

Olgu 1 4 yaş 8/12 aylık erkek hasta Şikayeti: Nöbet geçirme Öyküsü: 1.5 yaşında nöbetleri başlayan hasta, tarafımızdan dirençli epilepsi tanısı ile takipli. Özgeçmişi: Prenatal takibinde özellik yok. Natal: Term AGA (3680 gram) olarak C/S ile doğmuş. Postnatal : Doğar doğmaz ağlamış, siyanozu olmamış, hipoglisemi yaşamamış, YD sarılığı nedeni ile 2 gün FT almış. Nöromotor gelişimi: Baş tutma: 2 ay Desteksiz oturma: 7 ay Dil gelişimi: kelime: 15 ay cümle kurma: 3 yaş Yürüme :15 ay Soygeçmiş: Akraba evliliği yok, babada FK ve kuzende epilepsi öyküsü mevcut.

Olgu 1 FM: Gövdede beş adet hipopigmente leke EKO: Normal Göz muayenesi: Normal Üriner USG: Her iki böbrekte anjiyomiyolipom ile uyumlu çok sayıda hiperekojen lezyonlar Kranyal MRG: Bilateral frontal, oksipital, parietal ve temporal loblarda kortikal -subkortikal alanda ve derin beyaz cevherde kortikal tuberler ile uyumlu T2 hiperintens lezyonlar Bilateral lateral ventriküllerde subependimal nodüllere ait T2 hiperintens kontrast tutan lezyonlar

Olgu 1

Olgu 1

Patolojik Bulgular: Vücutta hipopigmente lekeler (5 adet) Dirençli epilepsi Kognitif sorunlar, dil gelişiminde gerilik Her iki böbrekte anjiyomiyolipomla uyumlu kitleler Kranyal görüntülemede yaygın kortikal tuberler ve subependimal nodüller

Ön tanı?

İzlemde; Takipte hastanın sol fokal tonik nöbetleri belirgin artış gösterdi (günde 30-40 kez). Sol hemiparezi gelişti, kognitif sorunlar ortaya çıktı. EEG’lerinde; yaygın organizasyon bozukluğu zemininde sağ fronto-temporal ve sol frontal bölgelerde oldukça aktif epileptiform anomali saptandı.

Kranyal PET: En belirgini sol frontal lobda olmak üzere her iki frontal, parietal ve temporal loblarda MRG'de tanımlanan T2 hiperintens lezyonlar ile uyumlu hipometabolik alanlar

İktal SPECT: MRG' de tanımlanan tuberlere uyan alanlarda hipoaktif görünüm izlendi. Epileptik odak ile uyumlu bulgu saptanmadı.

Aldığı tedavi: VGB VGB + KBZ VGB + KBZ + LEV VPA + LEV OXKBZ* VGB + LEV VGB + KBZ + TPM KLNZPM KLBZM

Olgu 1 Almakta olduğu tedavi: Karbamazepin Levetirasetam Sirolimus (1mg/m2/gün, 1 yıldır) Bu tedavi altındaki nöbet sıklığı: 3-4 ayda bir (enfeksiyon sırasında) Son EEG’si: Hafif ve yaygın organizasyon bozukluğu Denver testi: Kişisel-sosyal: 4 yaş İnce motor: 4 yaş Dil: 3 yaş 6/12 ay Kaba motor:3 yaş 9/12 ay Özel eğitim ve FTR desteği almaya devam ediyor.

Tuberoz Skleroz Kompleksi (TSK) Bouneville hastalığı Beyin, böbrek, kalp, göz, akciğer ve deri tutulumu ile seyreden multisistemik nörokutanöz bir genetik hastalıktır. TSK, sırasıyla hamartin ve tuberin proteinlerini kodlayan TSC1 ve TSC2 genlerinde oluşan mutasyonlar nedeniyle ortaya çıkar. Bu proteinler hücre büyümesini ve çeşitlenmesini kontrol eder, ayrıca tümör büyümesini engeller. Görülme sıklığı: 1/5000-10000 %80 de novo mutasyon, %20 OD kalıtım söz konusu. Hastalığın şiddeti, aynı aile bireyleri arasında bile farklılık gösterebilmekte (somatik mozaisizm)

TSK Tanı Kriterleri: Major Kriterler: Fasyal anjiyofibromlar veya alında fibröz plak ‘Shagreen patch’ (konnektif doku nevusu) Üç veya daha fazla hipomelanotik makül Non-travmatik ungual veya periungual fibrom Lenfanjiyoleiyomiyolipom Renal anjiyomiyolipom Kardiyak rabdomiyom Çoklu retinal nodüler hamartom Glionöronal hamartom (kortikal tuber) Subependimal nodül (SEN) Subependimal dev hücreli astrositom (SEGA)

TSK Tanı Kriterleri: Minör Kriterler: Konfeti cilt lezyonları (çoklu 1-2 mm çapında hipomelanotik makül Gingival fibrom Dental enamelde ‘pitting’ Hamartomatöz rektal polip Çoklu renal kist Non-renal hamartomlar Kemik kistleri Retinal akromik yama Serebral ak maddede radyal migrasyon çizgisi

Kesin tanı: 2 major kriter (kadınlarda sadece renal anjiyomiyolipom ve pulmoner lenfanjiyomiyomatozis) veya 1 major ve 2 minör kriter Olası tanı: 1 major ve 1 minör kriter Muhtemel tanı: Sadece 1 major veya 2 veya daha fazla minör kriter (major olmadan)

TSK/mTOR (mammalian target of rapamisin) ilişkisi TSC olgularının %90’ında epilepsi mevcut. Bu olguların ise, 2/3’ünde dirençli epilepsi söz konusu. Tüberoskleroz kompleksinde mental gelişim çoğunlukla olumsuz olarak etkilenmekte ve bilişsel gerilik %50-55 oranında bildirilmekte. Otizm, TSK hastalarında %20-50 oranında görülmekte. mTOR (mammalian target of rapamisin); hücre büyümesi, proliferasyonu ve hücrelerin hayatta kalmasında anahtar rol oynayan bir protein kinaz. TSC1 ve TSC2 tümör supresör genlerdeki mutasyon, mTOR yolağında inhibisyonun ortadan kalkmasına ve hiper-aktivasyona neden olmakta.

mTOR inhibitörleri (sirolimus, everolimus) mTOR inhibitörleri ise; kayıp/eksik olan inhibitör sinyali sağlayarak, etki göstermektedir. TSC olgularında nöbet kontrolünü sağlamada etkili (Wong, 2010; Krueger ve ark., 2013; Cardamone ve ark., 2014). SEGA, anjiyomiyolipom boyutlarında küçülme sağlamakta (Bissler ve ark., 2013; Franz ve ark., 2013; Krueger ve ark., 2013; Miller ve ark.,2014) Ancak etkisi kalıcı değil, kullanıldığı sürece etkili!

Sirolimus: Doz: Yükleme dozu yok, 1 mg/m²/gün Hedef kan düzeyi: 4-10 ng/mL Yan etki: Bulantı, kusma, diyare, gingivit, stomatit, dislipidemi, anemi, trombositopeni, nötropeni Everolimus: Doz: VYA≤1.2 m²:2.5 mg, VYA:1.3-2.1 m²: 5 mg, VYA 2.2 m2:7.5 mg Hedef kan düzeyi: 5-15 ng/mL

Öneriler: İmmunosupresyon, lenfoma ve özellikle ciltte diğer malign oluşumların gelişim riskini artırabilir. Bu nedenle sirolimus kullanan hastalar, güneş ışığı ve UV ışığına karşı korunmak için koruyucu kıyafetler giymeli ve yüksek koruma faktörü taşıyan güneş kremleri kullanmalıdırlar. mTOR inhibitörleri ile tedaviye başlamadan önce, çocuklarda aşı programları gözden geçirilmeli ve eksik aşılar (özellikle canlı) tamamlanmalıdır.

Olgu 2 11 yaşında erkek hasta Şikayeti: Nöbet geçirme Öyküsü: 1 yaşında nöbetleri başlayan hasta, tuberoz skleroz ve epilepsi tanısı farklı bir merkezden takipli. Valproat ile nöbet kontrolü sağlanmış olan hasta, artan fasyal anjiyofibromlar nedeni ile başvurdu. Özgeçmişi: Prenatal takibinde, gebeliğin 7. ayında rabdomyom saptanmış. Natal: Term AGA (3250 gram) olarak C/S ile doğmuş. Postnatal : Adaptasyon sorunu olmamış. Nöromotor gelişim basamaklarını yaşına uygun olarak tamamlamış. Soygeçmiş: Akraba evliliği yok, ailede epilepsi ve benzer hastalık öyküsü yok.

Olgu 2 FM: Fasyal anjiyofibromlar, ‘shagreen patch’ EKO: Normal Üriner USG: Her iki böbrekte anjiyomyolipom ile uyumlu çok sayıda hiperekojen lezyonlar Göz muayenesi: Normal Kranyal MRG: Bilateral yaygın kortikal tüberler Bilateral bazıları kalsifiye subependimal nodüller; (solda izlenen subependimal nodül kontrast tutmakta) EEG: Normal

Olgu 2

Olgu 2

Patolojik bulgular: Prenatal dönemde saptanmış olan kardiyak rabdomyom Fasyal anjiyofibromlar, ‘shagreen patch’ lekesi Her iki böbrekte anjiyomiyolipomlar Kranyal görüntülemede kortikal tuberler ve subependimal nodüller Epilepsi varlığı

Aldığı tedavi: Sodyum valproat (3.5 yıldır nöbetsiz) Topikal sirolimus (6 ay) 5. sınıfa gidiyor, okul başarısı iyi.

Fasyal anjiyofibromlar; yüz görünümünde yarattığı disfigürasyon nedeni ile olgularda psikolojik sorunlara yol açmakta. Sistemik tedavinin olası yan etkilerinden arınmış bir tedavi ihtiyacı Topikal sirolimus Sirolimus; VEGF salınımını azaltarak, anjiyogenezi ve kollajen liflerin proliferasyonunu inhibe ediyor.

Topikal sirolimus, TSC olgularında fasyal anjiyofibromlar için güvenli ve etkili bir tedavi seçeneği (DeKlotz et al, 2011; Koenig et al, 2012; Wheless and Almoazen, 2013; Tanaka et al; 2013) Toleransı iyi, cilt irritasyonu dışında lokal ve sistemik yan etkisi yok.

P.E. Dill et al. Pediatric Neurology.51 (2014) 109-113

Everolimus sirolimusa göre ek bir hidroksi grup taşımakta; Suda çözünebilirliği daha fazla, Cilt penetrasyonu daha iyi, Yarılanma ömrü daha kısa (sistemik kullanımda özellikle önemli!) Dermatolojik bir preparat için daha uygun. Kombine tedavi yaklaşımı (cerrahi ve/veya lazer tedaviye ek olarak)

10 yaşında kız hasta 9 aylıkken infantil spazmları başlamış, tuberoskleroz tanısı almış. EKO: rabdomyom Üriner USG: Normal Kranyal MRG: Multiple kortikal tuberler, subependimal nodüller Nöbetleri kontrol altında iken, 9 yaşında artan fasyal anjiyofibromlar nedeni ile lazer tedavisi için yönlendirilmiş. Sistemik tedavi açısından kriterleri karşılamadığından onay alınamadığı için topikal kullanma kararı alınmış.

Petrolatum (vaseline) içinde %0 Petrolatum (vaseline) içinde %0.4’lük konsantrasyonda everolimus merhemi Günde 1 kez, gece yatmadan önce topikal kullanım Karıncalanma ve güneşe maruziyet dışında iyi tolere edilmiş. İlk 2 haftanın sonunda lezyonlar tekrar ortaya çıkınca, günde 2 kez uygulamaya geçilmiş. Kan everolimus düzeyi 3 ayda bir bakılmış, sonuç kanda tespit edilemeyecek düzeyde bulunmuş.

Özetle; TSK; multidisipliner yaklaşım ve düzenli takip gerektiren bir hastalık grubu (Ç. Kardiyoloji Ç. Nefroloji, Ç. Nöroloji, Ç. Onkoloji, Göz, Ç. Psikiyatrisi, Dermatoloji) TSK olgularında; epilepsi, kognitif problemler, otizm, öğrenme güçlükleri yüksek oranda görülmekte. SEGA (dolayısıyla hidrosefali) ve diğer malignite (böbrek, beyin ve yumuşak doku) gelişimi açısından olguların izlemi önemli. Sirolimus gibi mTOR inhibitörleri tedavide umut vaad etmekle birlikte, uzun dönem yan etkileri bilinmiyor.

Güzel bir gün dileğiyle…