TND SÜREKLİ EĞİTİM TOPLANTILARI 10 Mart 2007, Antalya DİYALİZ HASTALARINDA ANEMİ TEDAVİSİNE YAKLAŞIM Müjdat YENİCESU Prof. Dz. Tbp. Kd. Alb. GATA Nefroloji BD Etlik, Ankara

Anemi GFR<25-30 ml/dk (Evre IV ve V) KBH olgularının %90 da vardır. WHO ANEMİ TANIMI Hb<13 g/dl Erişkin erkek Postmenopozal kadın Hb<12 g/dl Premenopozal kadın Anemi GFR<25-30 ml/dk (Evre IV ve V) KBH olgularının %90 da vardır. 1. World Health Organization. Nutritional Anaemias: Report of a WHO Scientific Group. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 1968. (UpToDate 15.1,2007) 2. Kazmi, WH, Kausz, AT, Khan, S, et al. Anemia: an early complication of chronic renal insufficiency. Am J Kidney Dis 2001; 38:803.

DİYALİZ OLGULARININ ANEMİSİ EPO ↓↓ Anemisi Kan kaybı ve azalmış eritrosit ömrü Normokrom normositer KBH Semtomları Anemi kaynaklı* GFR ↓↓ kaynaklı

HEMODİYALİZE BAŞLAYAN OLGULARIN ANEMİ DÜZEYLERİ Htc (%) Obrador, J Am Soc Nephrol 10: 1793-1800, 1999 (131484 patients who began dialysis between 4/1/95 and 6/30/97.)

KRONİK HEMODİYALİZ TEDAVİSİNE BAŞLAYAN OLGULARIN ORTALAMA Hb DÜZEYLERİ NEDİR? 9,5±1,7 g/dl Valderrabano, JASN, 2001; 12: 253A Predialysis Assessment of Anemia (PREASAM) Study 4333 patients who began dialysis at 644 centers in Aug-Nov 1999

HEMODİYALİZ OLGULARINDA ANEMİ GELİŞMESİNE KATKIDA BULUNAN FAKTÖRLER Demir eksikliği Kan kaybı Epo, demir dengesi İnfeksiyon/inflamasyon (RE blokaj) Beraberlik gösteren diğer durumlar Malnütrisyon Diyaliz yeterliliği Kemik hastalığı, kemik iliği fibrozisi Folat ve B12 eksikliği Multiple myeloma Hemoglobinopatiler Hemoliz Alüminyum toksisitesi

HEMODİYALİZ OLGULARINDA ANEMİ İLE İLİŞKİLENDİRİLEN KLİNİK SONUÇLAR İskemik kalp hastalığı Sol ventrikül hipertrofisi Yaşam kalitesinin bozulması Kognitif fonksiyonlarda bozulma Mortalite, morbidite artışı

KBH VE DİYALİZ OLGULARINDA ANEMİ TEDAVİSİ Mİ? HEDEF Hb/Htc DEĞERLERİNİN KORUNMASI MI?

HEMODİYALİZ OLGULARINDA Hb NİN NORMALİZASYONU SVH Nİ ÖNLER ANCAK DÜZELTMEZ.

HEMODİYALİZ OLGULARINDA ANEMİ TEDAVİSİ Böbrek nakli Eritropoez uyarıcıları Epoetin alfa Epoetin beta Darbepoetin alfa Demir tedavisi Oral tedavi IV tedavi Demir dekstran Demir sukroz Sukroz kompleksi içinde sodyum ferrik glukonat

ERİTROPOEZ VE ERİTROPOİETİN

Schematic showing a proposed model for the oxygen sensor mechanism of erythropoiesis. Under hypoxic conditions (upper left), both the alpha and beta subunits of HIF-1 are expressed, leading to subsequent erythropoietin (Epo) gene transcription via the aggregate effects of hepatic nuclear factor (HNF)-4, p300, and HIF-1-alpha and -beta. The Epo, once formed, binds to Epo receptors on committed erythroid precursor cells. Under normoxic conditions (upper middle), only the beta unit of HIF-1 is fully expressed. The alpha unit undergoes proline hydroxylation (PH) in the presence of iron and oxygen. When hydroxylated HIF-1-alpha binds to the Von Hippel-Lindau protein (VHL), a ubiquitin ligase complex (UL) is activated, leading to ubiquitination and subsequent degradation of HIF-1-alpha via the proteasome, preventing the subsequent transcription of Epo. EpoR: erythropoietin receptor; SF: steel factor; IL-3R: interleukin-3 receptor; BFU-E: erythroid blast-forming units; and CFU-E: erythroid colony-forming units.

BÖBREK KAYNAKLI EPO ÜRETİMİ >%90; (<%10 karaciğer) Renal interstisyel fibroblastlar (tip I interstisyel hücre) Proksimal tubulus hücreleri (?) Doku oksijen basıncı, ekstrasellüler sıvı volümü algılanması Epo-KK kitlesi/tuz,su ekskresyonu-plazma volümü>Htc

BÖBREK KAYNAKLI EPO ÜRETİMİ RBF ↓ Doku perfüzyonu ↓ GFR ↓ Total Tubuler Na Reabsorpsiyonu ↓ Aktif transport ↓ O2 tüketim ↓ DENGENİN KORUNMASI UYGUNSUZ EPO SALINIMINI ÖNLER

KRONİK HEMODİYALİZ OLGULARINDA ERİTROPOEZ UYARICILARININ KULLANIMI > Olguların da % 80 de Hb >11g/dl Olguların <%10 da Epo kullanımına gerek kalmaz.

HEMODİYALİZ OLGULARINDA Hb DEĞERİNİ ARTIRAN VE TROMBOSİT FONKSİYONLARINI İYİLEŞTİREN EPO UYGULAMASININ GENEL PRENSİPLERİ

KRONİK HEMODİYALİZ OLGULARINDA HANGİ Hb DÜZEYİNDE EPO TEDAVİSİNE BAŞLANILMALIDIR? Hb <11 g/dl Demir depoları yeterli, Aktif inflamasyon yok, Aneminin başka düzeltilebilir bir nedeni yok ise

KRONİK HEMODİYALİZ OLGULARINDA EPO BAŞLAMA DOZU NE OLMALIDIR? 50-100 U/kg, IV veya SC, 3 kez/hafta 3 ay içinde yanıt alınmalı Hb >11 g/dl için gerekli EPO dozu 50-300 U/kg IV, 100 U/kg, 3/h %90 ı 11-12 g/dl IV, 50 U/kg, 3/h %70 i 11-12 g/dl Düşük dozlardan yüksek dozlara çıkılması önerilir. Darbepoetin başlama dozu 0.45μg/kg/h-1 kez (40-60 μg/h), IV,SC

ÜREMİK ANEMİDE EPO DOZ YANITI Epo uygulama haftaları EPO yanıtı doz bağımlıdır ve hastadan hastaya değişir. Slope of the rate of increase in the hematocrit in patients on maintenance dialysis given various doses (15 to 500 units/kg) of erythropoietin (EPO) three times per week. The response is fastest at the highest dose, but a gradual and adequate rise in hematocrit is achieved in most patients with 50 units/kg. Data from Eschbach, JW, Egrie, JC, Downing, MR, et al, N Engl J Med 1987; 316:73. Epo uygulama haftaları

YAŞAM KALİTESİNİ VE SÜRESİNİ KORUMAK İSTEYENLER PARAYI ÖDEYENLER EPO DOZU YAŞAM KALİTESİNİ VE SÜRESİNİ KORUMAK İSTEYENLER İLAÇ ÜRETİCİLERİ

HEMODİYALİZ OLGULARINDA HEDEF Hb DEĞERİ ABD/NKF-DOQI (1999/2001/2006) KBH da Hb değeri >11 g/dl olmalı, rutin 13 g/dl üzeri hedeflenmemeli Kanada (1999) Hb 11-12 g/dl Avrupa (1999/2004) Hb >11 g/dl, üst sınır koymuyor DM ve KVH var ise 11-12 g/dl Japonya (2004) Hb 10-11 g/dl; genç popülasyon 11-12 g/dl ABD Epo Kullanımı >%90, kullananlarda >%80 De Hb>11 g/dl

ORTALAMA AYLIK HTC VE HAFTALIK EPO DOZLARI Epo kullanan olguların >%80 de Hb >11 g/dl ABD EPO Kullanımı genelde IV (%95 IV, %5 SC)

ERİŞKİN KRONİK HEMODİYALİZ OLGULARI İÇİN ÖNERİLEN BAŞLANGIÇ EPO DOZ UYGULAMASI (UpToDate 15.1; 2007) SC 80-120 U/kg/hafta (6000 U/hafta, 2 veya 3 e bölünmüş şekilde) IV 120-180 U/kg/hafta (9000 U/hafta, 3 e bölünmüş şekilde) 4 haftadan sonra Hb haftada 0,3-0,5 g/dl artmıyorsa %25 doz artırımı önerilir.

Yanıtı değerlendirebilmek için haftada bir EPO YA YENİ BAŞLANAN VEYA DOZ DEĞİŞTİRİLEN HEMODİYALİZ OLGULARI İÇİN HANGİ SIKLIKTA Hb DEĞERİ İZLENMELİDİR? Yanıtı değerlendirebilmek için haftada bir EPO UYGULANAN Hb DÜZEYİ STABİL HEMODİYALİZ OLGULARI İÇİN HANGİ SIKLIKTA Hb DEĞERİ İZLENMELİDİR? 2-4 haftada bir

EPO YANITI UYGULAMA YOLU İLE İLİŞKİLİDİR. SC EPO Yarı ömür 24 saat IV EPO Yarı ömür 4-9 saat IV Darbepoetin 25,3 saat SC Darbepoetin 48,8 saat SC UYGULAMA GEREKLİ EPO DOZU BAKIMINDAN >IV UYGULAMA (%25-50 EPO DOZ AVANTAJI) 2006 NKF/DOQI Prediyaliz ve periton diyaliz SC Hemodiyaliz IV

EPO UYGULAMA YOLU VE KOMPLİKASYONLAR SC uygulama ve enjeksiyon yerinde ağrı (sitrat) SC uygulama ile hipertansiyon daha az Pür “red cell aplazi” neredeyse SC uygulamaya sınırlı

EPO YANITI UYGULAMA SIKLIĞI İLE İLİŞKİLİDİR. GÜNLÜK 2/HAFTA 3/HAFTA 2 HAFTADA BİR

EPO UYGULAMASININ YAN ETKİLERİ Enjeksiyon yerinde ağrı Hipertansiyon Baş ağrısı (%15) “Influenza-like” sendrom (%5) Pür eritrositer seri aplazisi

EPO NEDENLİ EDİNSEL PÜR ERİTROSİTER SERİ APLAZİSİ SC rHuEPO (epoetin alfa) ABD dışında epoetin alfa uygulanan bölgelerde daha sık Nötralizan anti eritropoietin antikorları Stabilizanlar; insan albumini veya polysorbate (Eprex %80; Recormon %20) Derin anemi Kİ de eritroid öncü hücrelerinin yokluğu Görülme sıklığı; nadir (SC/10000 olguda 1.6) ABD dışı Eprex/200 olgu; Neorecormon/11 olgu ABD Epogen veya Procrit<10 olgu

EPO NEDENLİ EDİNSEL PÜR ERİTROSİTER SERİ APLAZİ TEDAVİSİ EPO kesilir, İmmunosupressif tedavi Steroid Siklofosfamid IVIG Siklosporin Plazmaferez Böbrek nakli Kan transfüzyonu

EPO NEDENLİ HİPERTANSİYON IV uygulama daha hipertansif %20-30 Hipertansif ensefalopati Patogenez Yüksek doz EPO Hb/Htc de hızlı artış Direkt vazokonstriktif etki NO yanıtında azalma İntrasitozolik Ca düzeylerinde belirgin artış Norepinefrin yanıtında artma Kan vizkozitesinde artma

EPO YANITSIZLIĞI EPO Darbepoetin alfa IV, 450U/kg/hafta SC, 300 U/kg/hafta (20000U/hafta) Darbepoetin alfa 1,5 mcg/hafta (100 mcg/hafta)

EPO YANITSIZLIĞI NEDENLERİ Demir eksikliği Absolü veya fonksiyonel Kronik inflamasyon, infeksiyon Sekonder hiperPTH, kemik iliği fibrozisi MM/myelofibrozis/myelodisplastik sendrom Folat, B12 eksikliği Alüminyum Hb patiler ACEI/ARB (?) Nötralizan antieritropoietin antikorları

EPO GEREKSİNİMİNİ AZALTAN UYGULAMALAR Diyaliz yeterliliği Ultrapür diyalizat kullanımı Günlük kısa diyaliz Gece uzun diyaliz

EPO GEREKSİNİMİNİ AZALTAN UYGULAMALAR L-carnitine Askorbik asit Androjenler Pentoksifilin Statinler

NKF/DOQI 2006 HEMODİYALİZ OLGULARI İÇİN ÖNERİLEN DEMİR PARAMETRELERİ Transferrin satürasyonu >%20 Serum ferritin >200 ng/ml Hipokromik eritrosit yüzdesi Retikülosit Hb miktarı

HEMODİYALİZ OLGULARINDA DEMİR EKSİKLİĞİ TANI KRİTERLERİ Absolü TSAT <%20 Ferritin<100 ng/ml Fonksiyonel TSAT<%20 Ferritin>200 ng/ml Demir yanıtı var

HEMODİYALİZ OLGULARINDA DEMİR UYGULAMASI IV demir (ABD %70; Türkiye %51,5)) Demir dekstran Demir sukroz Ferritin>500 ng/ml; TSAT>%50 Demir tedavisine dikkat (eritropoez ↑?, toksisite riski ↑)

KBH ANEMİSİ TEDAVİSİNDE/ANEMİSİNDEN KORUNMADA YENİ UFUKLAR Gen tedavisi (insan EPO geni) EPO mimetikler EPO reseptör agonistleri Devamlı eritropoez reseptör aktivatörü (CERA)/Faz III Hypoxia-inducible factor (HIF) stabilizers