Piruvat Metabolizması Aerobik olan hücrelerde pirüvat mitokondri içine girer. Bu olay özel bir transport sistemi ile (kolaylaştırılmış diffüzyon) gerçekleşir . Pirüvat ,mitokondride pirüvat dehidrogenaz enzim kompleksi tarafından oksidatif dekarboksilasyon işlemine tabi tutularak asetil-KoA ya çevrilir. Reaksiyonun genel denklemi aşağıda gösterilmiştir.

Yukarıda da görüldüğü gibi bu reaksiyon irreversbl dir ve oldukça kompleks bir reaksiyondur. Olayı yürüten pirüvat dehidrogenaz enzim kompleksi 3 farklı enzimden oluşmuştur. Bunlar: E1 Pirüvat Dehidrogenaz E2 Dihidrolipoil transasetilaz E3 Dihidrolipoil dehidrogenaz enzimleridir.

Olayda görev alan 5 koenzim de : 1) Tiyamin pirofosfat (TPPH) 2) KoA-SH 3) Lipoik asit (okside ve redükte formlar) 4) FAD/FADH2 5) NAD+/NADH+H+

1. Piruvat dehidrogenaz komponenti(E1), prostetik grup olarak tiamin pirofosfat içerir. 2. Dihidrolipoil transasetilaz(E2), enzimin lizin yan zincirine kovalent olarak bağlanan lipoik asiti içerir. 3. Dihidrolipoil dehidrogenaz (E3), FAD bağlar. Enzim kompleksi , her komponentten belli bir düzen içerisinde çok sayıda kopyayı içerir.

Sıkı bağlanan prostetik gruplar yanında, reaksiyon için koenzim A ve NAD de gereklidir. Tiamin pirofosfat, piruvat ve onun dekarboksilasyonu ile oluşan hidroksi etil gruplarının taşınmasında rol alır. Lipoik asit, oksidasyon-reduksiyon(redoks) sistemi olarak yer alır ve Koenzim A’ye transfer edilmedn önce, asetil gruplarının taşınmasında yer alır.

TPP a bağlanan pirüvat, pirüvat dehidrogenaz tarafından dekarboksile edilir. Ürün olarak hidroksietil tiyamin difosfat meydana gelir. Daha sonra bu bileşik, bünyesindeki asetil grubunu dihidrolipoil transasetilaz yardımıyla KoA-SH ya aktarır. Bu aktarma reaksiyonunda okside lipoik asit koenzim görevi yapar.

Ancak görevi bittiği zaman lipoik asit redükte forma geçmiştir. Bundan sonraki reaksiyonlarda ise lipoik asit tekrar okside forma rejenere edilirken hidrojen ve elektronlar sırasıyla FAD ve NAD+ ye aktarılır. Bu son aşamadaki işlemler dihidrolipoil dehidrogenaz tarafından katalizlenir.

Piruvatın diğer dönüşümleri Piruvat Laktat Laktat dehidrogenaz ile gerçekleşir; Sitozolde lokalizedir Düşük NADH/NAD lı dokularda fizyolojik olarak reversibldır(karaciğer ve kalp kası) Erirosit,lokosit (ve diğer az/yok mitokondirili dokular) ayrıca yoğun ekzersizdeki iskelet kas da önemlidir

Piruvat etanol dönüşümü Piruvat asetaldehid Etanol Sırasıyla Piruvat dekarboksilaz ve piruvat dehidrogenaz tarafından katalize edilir. Mayalarda ve bazı bakterilerde (intestinal flora dahil) yer alır Tiamin pirofosfat bağımlı bir yoldur Sitozolda lokalizedir

Piruvat asetil-KoA dönüşümü Piruvat dehidrogenaz kompleksi ile olur TPP, lipoik asit,FAD,NAD, KoA koenzimleri kullanılır TCA ve yağ asiti sentezi için asetil koA kaynağıdır İrreversibl bir reaksiyon Mitokondiride lokalizedir

Asetil-KoA Asetil-KoA sadece glikoliz ve piruvat dehidrogenaz aracılı karbohidratlardan oluşturulamaz. Aynı zamanda beta-oksidasyonu ile yağ asitlerinde de oluşur. Amino asitlerde ya direkt olarak(ketojenik amino asitler) veya piruvat ile (glukojenik amino asitler) asetil-KoAya dönüşürler. Bir çok hücrede asetil KoA’nın major yönü TCA da oksidasyondur. Bunula birlikte, asetil KoA, yağ asitlerinin, kolesterolun ve keton cisimlerinin sentezinde de kullanılır.

Örneğin karbohidratlardan zengin bir öğünden sonra asetil-KoA, glukozdan oluşur . Daha sonrada yağ asitlerine ve trigliserid-lere dönüştürülür. Asetilasyon reaksiyonlarında asetil-KoA, asetik asit esterleri ve amidlerin sentezinde kullanılan asetatın aktive formlarıdır.

Piruvat dehidrogenaz reaksiyonu bazı hastalıklarda aksamaya uğrar Lipoik asit dışında, piruvat dehidrogenaz koenzimlerinin sentezi için vitaminlere gereksinim duyulur. Pantotenik asit(B5)(koenzim A), Niasin(B3) (NAD), Riboflavin(B2)(FAD) ve tiamin(B1)(TPP). Bu vitaminlerden herhangi birindeki eksiklik, piruvat dehidrogenaz reaksiyonunu aksatabilir. Bu olay net bir şekilde tiamin eksikliğinde (beriberi ve Wernick-korsakoff sendromunda) gözlenir.

Bu durumda kan piruvat, laktat ve alanin düzeyleri artar. Özellikle karbohidrattan zengin bir öğünden sonra piruvat birikir, çünkü major reaksiyon inhibe edilmiş ve piruvatın büyük bir kısmı ya laktat okside veya alanine transamine edilmiştir. Piruvat dehidrogenaz’ın kalıtsal kısmi eksikliği ara sıra görülür. Sinir sistemi ciddi bir şekilde etkilenir ve laktik asidoz görülür. Klinik görünüm ve prognoz, residual enzim aktivitesi ile değelendirilir.

Şiddetli enzim eksikliği(<%40 normal enzim aktivitesi), semptomlar erken çocklukta görülür ve mental etardasyon, mikrosefali, optikal atrofi ve şiddetli motor disfonksiyon görülür. Hasta derisinden elde edilen fibroblast kültürleri, enzimatik diagnozda kullanılabilir. Tedavi: hastayi düşük karbohidrat diyetine tabi tutmakla yapılabilir. Ayrıca tiamin veya diğer vitaminlerin mega dozlarıda faydalı olabilir.

Arsenit Arseniğin en toksik formu olan arsenit, dihidrolipoik asitin sulfidril grubuna bağlanarak piruvat dehidrogenazı zehirleyebilir. Arsenitin, immatur keratindeki sulfidril grupları ile benzer reaksiyonu saç ve tırnaklarda birikmesine neden olabilir. Arsenitin saçlardaki tayini, adli arsenik zehirlenme vakalarında kullanılabilir.

Piruvat oksaloasetat dönüşümü Biotin prostetik grup olarak kullanılır Asetil-KoA ile aktive edilir TCA döngüşünün ara metabolitlerini sağlar Glukoneogenezin subtratlarını temin eder İrreversibl reaksiyon Mitokondiride lokalizedir.