TEKRARLAYAN IVF BAŞARISIZLIKLARINDA YAKLAŞIM Dr. FARUK BUYRU İ.ü. İSTANBUL TIP FAKÜLTESİ kadIN HASTALIKLarI VE DOĞUM ANABİLİM DALI REPRODÜKTİF ENDOKRİNOLOJİ VE İNFERTİLİTE BİLİM DALI

Neden Olmadı? IVF başarısızlığı hem hasta, hem de doktor açısından sıkıntılı bir durumdur Pek çok soru var Ancak net bir yanıt yok

Hasta kendini suçluyor Neyi yanlış yaptım? Hareket, istirahat? Stress? Benim vücudum gebeliği kabul etmiyor mu?

Hastayı anlayışla karşılamak gerekiyor IVF başarısızlığından sonra hasta çok kırılgandır Doktoruna kızgın olabilir Doktorunu suçlayabilir Doktor hastası ile kolaylıkla konuşabilmeli Hastasını yalnız bırakmamalı, en çok bu anda desteğe ihtiyacı vardır

İmplantasyon başarısızlığı olasılığı- Klivaj aşamasında iyi kalitede embryo Transfer edilen embryo sayısı İmplantasyon başarısızlığı olasılığı 1 70% 2 49% 3 34% 4 24% 5 17% 6 12%

İmplantasyon başarısızlığı olasılığı- Klivaj aşamasında kötü kalitede embryo Transfer edilen embryo sayısı İmplantasyon başarısızlığı olasılığı 1 90% 2 73% 3 66% 4 59% 5 53% 6 48%

İmplantasyon başarısızlığı olasılığı- iyi kalitede blastosist Transfer edilen embryo sayısı İmplantasyon başarısızlığı olasılığı 1 60% 2 36% 3 22% 4 13%

Tekrarlayan İmplantasyon Başarısızlığı 40 yaş altı bir kadında, en az 3 siklus ve en az 4 embryo transferi sonrası gebelik oluşmaması Couglan et al. RBM Online 2014

İmplantasyon Embryo Endometrium

Araştırılmalı Beklenmeyen TİB Genç yaş Yeterli over rezervi İyi kalitede embryolar Rutin incelemede pelvik patoloji yok Araştırılmalı

Yönetim Kadın doğumcu, embryolog birlikte değerlendirmeli İnfertilite nedeni, önceki tetkik sonuçları, tedavi protokolü, oosit ve embryo kalitesi gözden geçirilmeli Ne araştırılmalı?

TİB – Etyoloji Azalmış endometrial reseptivite Uterin kavite ile ilgili anormallikler İnce endometrium Adezyon molleküllerinin bozuk ekspresyonu İmmünolojik faktörler Trombofililer

TİB – Etyoloji Defektif embryonik gelişim Gamet / Embryoda genetik anormallikler İnvitro kültürün yan etkileri Suboptimal kültür koşulları Diğer faktörler Endometriozis - adeno0myozis Hidrosalpenks Ovaryen stimülasyon Suboptimal ET

TİB - Araştırma Uterus APL Tarama Trombofili taraması? Karyotip TSH Histeroskopi SİS APL Tarama Trombofili taraması? Karyotip TSH HBA1c

Pek çok test var Pahalı Etkinliği kanıtlanmış değil Daha fazla kafa karışıklığına neden oluyor Klinik kullanım çok iyi tanımlanmamış

TİB’ye yaklaşım Klinisyen ne yapabilir? Labaratuarda ne yapılabilir? Ampirik tedavi seçenekleri

Klinisyen ne yapabilir? Hidrosalpeksi çıkar İntrakaviter lezyonları çıkar 5 cm’den büyük intramural myomları çıkar Transfer tekniğini düzelt Blastokist transferi

Hidrosalpenks IVF uygulanan hastaların canlı doğum oranları, hidrosalpenks olmayan IVF olgularının yarısı kadardır Hidrosalpenks olanlarda IVF öncesi salpenjektomi gebelik, implantasyon ve canlı doğum oranlarını düzeltir

Uterin Faktörler USG: Myom, hidrosalpenks HSG: İntrauterin patolojiler ve hidrosalpenks Sonohisterografi Histeroskopi: TİB’da histeroskopik patoloji bulma % 25-50 (Makrakis and Pantos 2010) Erken folliküler faz, midluteal faz?

Endometrium Histeroskopi Hidrosalpenks Reprodüktif immünoloji Daha yeni girişimler

Histeroskopi Submüköz myomlar çapına bakılmaksızın çıkartılmalı İntramural myomlar: Kaviteye bası veya >5 cm Endometrial polipler Uterin septum İntrauterin adezyonlar

Myomlar ve IVF Myom çapı ve yerleşim yeri önemlidir Uterin kavitede distorsiyon varsa myomektomi yapılmalıdır Büyük myomlar ve açıklanamayan başarısız IVF siklusu olan hastalarda myomektomi düşünülmelidir

İnce Endometrium hCG veya transfer günü < 7mm Turner S, T şeklinde uterus RT, intrauterin cerrahi veya infeksiyon Ashermann Histeroskopi yapılmalı

İnce Endometrium - Tedavi Modifiye long protokol+Estrogen (2. günden itibaren E2 valerate 6-8 mg/g veya 400 mcg/gün E2 transdermal bant) 1 hafta sonra ve daha sonra 3-4 gün ara ile kontrol Endometrium > 5 mm olunca Gn başla hCG gününe kadar estrogen tedavisine devam Embryolar dondurulabilir, daha sonra yüksek doz E2 ile DET

İnce Endometrium- GCSF hCG günü, endometrial kaviteye ‘granulosit koloni stimüle edici faktör’ perfüzyonu Gleicher et al 2011

Endometrial Hasar Oluşturma Önceki siklusta luteal fazda endometrial hasar Daha önce IVF uygulanmış ve gebe kalamamış 130 hasta 8-12-21 ve 26. günlerde endometrial biopsi İmplantasyon %27.7, gebelik % 66.7 ve canlı doğum %48.9 Endometrial biopsi yapılmayanlarda %14.2, %30.3 ve % 22.5 Barash et al 2003, Raziel et al 2007, Karimzadeh et al 2009, Narvekar 2010

Endometrial Hasar Daha önce 1 veya daha fazla IVF başarısızlığı olanlarda, IVF öncesi siklusta tekrarlayan endometrial biopsiler implantasyon oranını önemli ölçüde arttırmaktadır Raziel A et al. Fertil Steril 2007. Narvekar SA et al. J Hum Reprod Sci 2010. Gnainsky Y et al. Fertil Steril 2010. Barash et al Fertil Steril 2003

Embryo Preimplantasyon genetik tanı Blastosist transferi Asiste hatching Co-culture Embryo seçiminde diğer yöntemler Donör oosit/embryo

PGT İki RKÇ yararı yok (Gianaroli 1999, Werlin 2003, Donoso 2007) Comparative genomic hybridisation (CGH, microarray- CGH ve single-nucleotide polymorphism microarray): Anöploidi için yararlı (Fragouli 2011)

Asiste Hatching Meta-analiz (Seit et al. Cochrane Database 2005) AH ile gebelik oranları daha iyi, ancak canlı doğum oranlarında fark yok Sallam et al 2003: Tekrarlayan IVF başarısızlığında AH ile daha yüksek implantasyon, gebelik ve devam eden gebelik oranları

Co-culture Blastokist gelişimini desteklemek için medyanın yetersizliğinden co-culture ihtiyacı doğmuş Çeşitli hücre dizileri kullanılabilir: Vero hücreleri Fibroblastlar Granüloza hücreleri Tubal epitelyal hücreler Endometrial hücreler Prospektif randomize çalışmalar seçilmemiş hastalarda herhangi bir yararını göstermemiş (Sakkas 1993, Bolton 1994)

Embryo Transferi Kötü embryo transfer tekniğinin yardımcı üreme tekniklerindeki başarısızlıkların yaklaşık % 30’undan sorumlu olduğu tahmin edilmektedir Cohen 1998

Sperm Kalitesi Geleneksel semen analiz parametreleri sperm kalitesini yansıtmaz Genetik testler Sigara, genital infeksiyonlar, kemoterapi ve radyoterapi Sperm DNA hasarı

Sperm DNA Testleri Sperm DNA fragmantasyon ölçümü DNA fragmantasyon indeksi > % 27 ise gebelik başarısızlığı Sonuçlar tartışmalı Ancak araştırma amaçlı

Sperm DNA Fragmantasyonu Medikal tedavi: Oral antioksidan, Düşük DNA hasarlı sperm seçimi: IMSI vb TESE ile cerrahi sperm elde edilmesi

Trombofili Antifosfolipid antikor sendromu Konjenital trombofililer: FV Leiden, MTHFR, protrombin gen mutasyonu Çeşitli çalışmalarda çelişkili sonuçlar

Bohlmann MK. J Reprod Immunol 2011. Qublan H et al. Hum Fertil 2008. Trombofili Literatürde trombofili ve özellikle antifosfolipid antikorlarının TİB ile bağlantısını ortaya koyan çalışmalar mevcuttur. Azem F et al. Hum Reprod 2004. Grandone E et al. Fertil Steril 2001. Trombofili saptandığında, LMWH tedavisinin IVF sonucunu olumlu etkilediğini gösteren çalışmalar vardır. Bohlmann MK. J Reprod Immunol 2011. Qublan H et al. Hum Fertil 2008. Antifosfolipid antikor sendromu (AFS) saptandığında tedavi yöntemi olarak LMWH’ye ek mini-doz aspirin ve/veya kortikosteroidler de önerilebilir.

Trombofili Trombofili test sonuçları negatif olan TİB hastalarında, ampirik tedavi etkin değildir ve bu nedenle önerilmemelidir Seshadri S et al. Fertil Steril 2011. Berker B et al. Fertil Steril 2011.

Yaşam Tarzı Değişiklikleri Sigara-kadın: Daha fazla Gn, daha az oosit, daha fazla siklus iptali, düşük implantasyon oranları Sigara-erkek: Sperm sayısı ve motilitede azalma, anormal sperm morfolojisi ve sperm DNA hasarında artış VKI: 19-29 kg/m2 Alkol

Yönetim-kabul edilenler İmplantasyonu bozacak intrakaviter lezyonlar Myomlar Polipler Septum Hidrosalpenksi çıkart Transfer tekniğini düzelt

Yönetim-daha az tartışmalı Stimülasyon protokolünü değerlendir Hafif stimülasyon Asiste hatching Blastosist aşamasında transfer YAZAR YIL Çalışma 3. GÜN BLAST CRUZ 1999 RETRO 9.1 40.0 LEVITAS 2004 PRO RAND 13.7 29.4 GUERIF 19.7 27.9 BARRENETXEA 2005 11.0 38.0

Yönetim-tartışmalı Trombofili tedavisi Ötiroid hastada, tiroid otoimmünitesi tedavisi Intralipid ve IVIG Heparin PGS Intrakaviter hCG Intrakaviter GCSF Medikal tedaviler Antibiyotikler, aspirin, kortikosteroid, multi-ajan luteal faz desteği

İyi kalitede embryolar Kötü kalitede embryolar Tekrarlayan İmplantasyon Başarısızlığı İyi kalitede embryolar Klinisyen İntrakaviter lezyonlar Hidrosarpenks ET tekniği Blastokist transferi Embryolog AH Blastokist transferi PGD Kötü kalitede embryolar PGD Sitoplasmik transfer Blastokist transferi Oosit donasyonu

Özet 3 siklus- 4 ET sonrası gebelik olmaması Amaç embryo kalitesini ve endometrial reseptiviteyi arttırmak Histeroskopi Hidrosalpenks Submüköz myom, >5 cm intramural myom, septum Endometrial scratch: Önceki siklusun luteal fazında Endometriozis, adenomyozis: Ultralong protokol

TEŞEKKÜR EDERİM