VENÖZ TROMBOEMBOLİZM Dr. Numan EKİM 2006

Hekim tek başına PE tanısı koyup tedavi edemez ! Multidisipliner yaklaşım gerekir. - Göğüs Hastalıkları - Radyoloji - Nükleer Tıp - Kardiyoloji - Göğüs Cerrahisi

Risk Faktörleri İmmobilizasyon Yakın geçmişte cerrahi girişim Malignensi Daha önce geçirilmiş VTE Bir veya daha fazla predispozan faktör PE’li olguların %96’ sında Ancak; çoğu kez sorgulanmamakta ! PIOPED. JAMA 1990; 263: 2753-9

KLİNİK DEĞERLENDİRME Semptomlar Bulgular Risk faktörleri EKG Kan gazları Rutin laboratuvar testleri Akciğer grafisi

Semptomlar Göğüs ağrısı ( plöritik ) Sensitivite: % 97 Dispne / Takipne Spesifisite: % 10 Hemoptizi Ateş Taşikardi

Pulmoner embolide klinik formlar ? Masif PE Masif olmayan PE İzole dispne tablosu Pulmoner hemoraji ve infarktüs tablosu Submasif PE

Wells Yöntemi ile Klinik Olasılık Kriterler Puan DVT semptom ve bulguları 3,0 Alternatif tanıdan çok PE düşünülmesi Kalp hızı 100 / dk ­ 1,5 Son 4 haftada immobilizasyon veya cerrahi girişim Geçirilmiş DVT / PE Hemoptizi 1,0 Malignensi ( tedavide - son 6 ayda tedavi edilmiş ) Düşük olasılık : <2,0 Orta olasılık : 2,0-6,0 Yüksek olasılık : >6,0 Wells SP, Anderson DR, Rodger MA et al. Thromb Haemost 2000; 83: 416-20

Klinik Değerlendirme Yapılan Olguda Emboli Tanısına Yönelik Laboratuvar İncelemeleri : D-dimer tayini V/Q sintigrafisi Spiral BT anjiografi Derin ven trombozu araştırılması ECHO kardiyografi

D-dimer 1. ELISA (60-90 dk’da sonuç) 2. SimpliRED (kan aglutinasyon testi) 3. Latex aglutinasyon testi Genel olarak; Sensitivite : % 85 Spesifisite : % 68 Negatif beklenen değer : % 96 ucuz hızlı basit hasta başı Wells SP, Rodger M. Clin Chest Med. 2003; 24: 13-25

D-dimer TESTİNE GÖRE TANISAL ALGORİTMA PE kuşkusu Klinik olasılığın belirlenmesi Plasma D-dimer <500 mg/L >500 mg/L Tedavi gereksiz US DVT yok DVT var Tedavi Akciğer sintigrafisi Tanısal değil (Düşük-orta ola.) Yüksek olasılık Normal / normale yakın Düşük klinik olasılık Orta / yüksek klinik olasılık Tedavi Tedavi gereksiz Tedavi gereksiz Anjiografi Anormal Normal Tedavi Tedavi gereksiz Wells SP, Rodger M. Clin Chest Med. 2003; 24: 13-25

V/Q Sintigrafik İnceleme ile Olasılıklar ve Yorumcuların Uyumu 931 olguyu kapsayan PIOPED çalışması Yüksek olasılık : % 13 Orta olasılık : % 39 Düşük olasılık : % 34 Normal-normale yakın : % 14 %100 Yorumcular arası uyum (interobserver agreement) Yüksek olasılık : % 95 Normal : % 94 Orta ve düşük olasılık : % 25-75 ! Anjiografi ile PE tanısı: 755 olgu Yüksek olasılık : % 88 Orta olasılık : % 33 Düşük olasılık : % 16 Normal-normale yakın : % 9 % 73 ! PIOPED. JAMA 1990; 263: 2753-9

2000’lerde Spiral BT, V/Q incelemesinin ( 1980’ler !) yerini almakta mı ?

SPİRAL BT Yeni jenerasyon BT cihazları Multipl detector (4, 8, 16, 32, ve hatta 64 ! rows) Çok kısa süre nefes tutma 5 mm’nin altında kesit aralığı 1,25 mm’nin altında kesit aralığında periferik pulmoner arterlerin (5. dallanma) incelenebilme olanağı Yüksek sensitivite : % 90 Yüksek spesifisite : % 90 Pozitif beklenen değer : % 93 Negatif beklenen değer : % 94 Solunumdan ve kalp atımlarından doğan artefaktlar minimale inmekte Jeong YJ, Lee KS, Yoon YC et al. J Comput Assist Tomogr 2004; 28(2): 195-203 Ghaye B, Szapiro D, Mastora I et al. Radiology 2001; 219(3): 629-36

PE kuşkulu hastaların tanı ve tedavi stratejilerinde spiral BT’nin etkisi Trowbridge RL, Araoz PA, Gotway MB et al. Am J Med 2004 Jan 15; 116(2): 84-90 Bir eğitim hastanesine spiral BT geldikten sonra BT incelemesi % 9’ dan % 83’ e V/Q sintigrafisi % 79’ dan % 17’ ye Pulmoner anjiografi % 12’ den % 1’ e PE ön tanısı ile incelenen hasta sayısı 3,5 katına PE saptanan hasta oranı ise % 14’ ten % 32’ ye çıkmıştır.

TANIDA ÖNEMLİ ve İDEAL OLAN Daha hızlı Daha az maliyetli Daha az invaziv yöntemlerin kullanımıdır.

Klinik değerlendirme, D-dimer, venöz US ve spiral BT ile PE tanısı: multisentrik çalışma Perrier A, Roy PM, Aujesky D et al. Am J Med 2004 Mar 1; 116 (5): 291-9 Klinik değerlendirme + D-Dimer ölçümü Venöz ultrasound Spiral BT TANI KOYMA ORANI : % 99

PTE’de KLİNİK OLASILIK * CİDDİ** OLMAYAN TİPİK KLİNİK BULGULAR*** VAR YOK PTE düşündürmüyor PTE düşündürüyor PTE düşündürmüyor PTE düşündürüyor Risk Faktörü (-) Risk Faktörü (+) Risk Faktörü (-) Risk Faktörü (+) Risk Faktörü ( - ) Risk Faktörü ( + ) Risk Faktörü ( - ) Risk Faktörü (+) DÜŞÜK ORTA ORTA YÜKSEK DÜŞÜK DÜŞÜK DÜŞÜK ORTA CİDDİ KLİNİK BULGULARIN VARLIĞI** PTE düşündürmüyor PTE düşündürüyor ORTA YÜKSEK ***Tipik klinik bulgular (major bulgulardan en az biri ile beraber minör bulgulardan en az ikisinin beraber olması): **Ciddi klinik bulgular (tipik klinik bulguların varlığında aşağıdakilerden en az birinin varlığı): Major bulgular: Nabız 90/dk üzerinde olması Subfebril ateş varlığı DVT semptomları varlığı PTE ile uyumlu AC grafisi bulguları  Minör bulgular: Akut nefes darlığı veya kronik nefes darlığında artış Plöretik nitelikte göğüs ağrısı Oksijen saturasyonunun %92’nin altında olması Hemoptizi Plevral frotman                                Senkop Nabız 100/dk üzerinde olması Sistolik kan basıncının 90 mmHg’nin altında olması Mekanik ventilasyon gereksinimi FIO2 ihtiyacının %40’ın üzerinde olması EKG’de sağ yüklenme bulgularının varlığı  *Wells PS, Ginsberg JS, Anderson DR, et al. Use of a clinical model for safe management of patients with suspected pulmonary thromboembolism. Ann Int Med 1998; 129 (12): 997-1005.

Klinik Olasılığa Göre İncelemeler - + - + - + - + - + Düşük olasılık Orta ve yüksek olasılık D dimer D dimer - + Heparinizasyon (Standard, LMWH) PE dışlanır V/Q sintigrafi veya Spiral CT 3 ay takip Nondiagnostik (düşük-Orta) / Normal BT Normal Yüksek olasılık / pozitif BT PE dışlanır PE tedavisine devam Bilateral bacak USG DVT saptandı DVT saptanmadı Klinik olasılığa göre davran Düşük klinik olasılık Orta klinik olasılık Yüksek klinik olasılık Başlangıç D dimer testine göre davran - + - + Angiografi ya da 1 hafta içinde USG tekrarı PE dışlandı Bir hafta içinde USG tekrarı 3 aylık takip - + - + PE: tedaviye devam PE: tedaviye devam Wells PS, Rodger M. Diagnosis of Pulmonary Embolism: When is imaging needed. Clin In Chest Med 2003; 13-28 PE dışlandı

Klinik olarak VTE kuşkusu olan olgularda incelemeler sürerken antikoagulan başlanmalı mı ? Evet Çünki ; Akut VTE varsa ve tedavi edilmezse ; pulmoner embolizmin progresyonu ve rekürens riski, kanama riskinden fazladır !

Klinisyen iki açmaz arasında kalabilir ! Aşırı doz TEDAVİ Yetersiz doz kanama rekürrens

Venöz tromboemboli tedavi edilmezse ! tedavi edilirse ! ölüm oranı : % 30 tedavi edilirse ! ölüm oranı : % 8 -10

PE’ de tedavi seçenekleri nedir ? MEDİKAL TEDAVİ Antikoagulasyon Trombolizis CERRAHİ TEDAVİ Embolektomi VCI Filtresi

Medikal tedavide hangi ilaçlar kullanılmaktadır ? Antikoagulanlar Standard heparin (UFH) Düşük molekül ağırlıklı heparin (LMWH) Vit. K antagonistleri (Coumarin derivesi ) Trombolitikler Streptokinaz Urokinaz Rekombinan doku plazminojen aktivatörü (rt-PA) Yeni antikoagulanlar Uzun etkili pentasakkaridler (Fondaparinux, idraparinux) Oral direkt trombin inhibitörleri (ximelagatran) & Yusen RD. Clin Chest Med 24 (2003) 49-61

UFH için önerilen tedavi İV Heparin Uygulama şekli Standard Ağırlık bazlı Başlangıç dozu 5000-10000 IU 80 IU/kg Devam dozu 1300 IU/saat 18 IU/kg/saat İnfüzyon hızı aPTT=1.5-2.5xkontrol (45-70 sn) olacak şekilde ayarlanır & Thorax 1997;52(Suppl 4):S20

Heparin tedavisine direnç söz konusu mu ? Klinik direnç :(<%5) APTT terapötik düzeyde iken rekürren PTE Malignite ( Adeno Ca ) Lupus antikoagulanları İnvitro direnç :(%20) Yeterli heparin ( >35000 U ) ile APTT subterapötik Veriliş hatası Hızlı heparin klirensi ( masif PTE) Heparin inhib. (AT3 azlığı) Heparin nötraliz. (Antikor) Birlikte İV nitrogliserin Artmış FVIII düzeyi

Standard Heparin - Avantajlar Trombin Antitrombin III Xa Etkin ve güvenilir Ucuz İyi araştırılmış (Grade A kanıt) Trombin Xa Antitrombin III - Yükleme: 80 U/kg İdame dozu:18 U/kg/h Doz ayarlaması: aPTT ilk 24 sa, her 6 saatte bir, sonra günde bir kez. Tedavi süresi ; 5-7 gün. Günlük CBC kontrolü gerekir Dezavantajları Daima hospitalizasyon gerektirir Bu durum genel tedavi maliyetini arttırır Doz - yanıt ilişkisi kolay tahmin edilemez Yakın laboratuvar izlemi gerektirir aPTT (s) Doz ayarı (U/kg/sa) Yapılması gereken <35 + 4 Bolus 80U/kg 35-45 + 2 Bolus 40 U/kg 46-70 71-90 - 2 >90 - 3 İnfüzyonu durdur Pentasakarid bir yapıs var. Bu yapı molekülün 1/3’ünü kaplıyor ve sensitiviteden sorumlu. 12-15 kDa ağırlığında. Antitrombin III dışında bir de tissue factor pathway inhibitor üzerinden de etkir. Bu protein ekstrensek pathwayin bir proteinin olup, vasküler endotelden salınır. TFPI, normalde factor VII’yü bağlar. Boylece factor VII, X’u aktive edemez. Öte yandan gerek UFH gerekse LMWH sadece serbest thrombini ya da factor Xa’yı inhibe edebilirler. Factr Xa protrombinaz kompleksi içinde de yer alır. Ama UFH ya da LMWH bu komplekse etkiyemez. Öte yandan UFH, plasma proteinlerine, makrofajlara VE ENDOTELE DE BAĞLANIR. Bir diğer kötü olay da plateletlerdeki platelet faktor 4, heparini (büyük molekül ağırlıklı) bağlar ve HIT oluşturur. Hirsh J, 7th ACCP Guideline on VTE, Chest, 2004

Heparinin en önemli yan etkisi ? Kanama Majör kanama :% 5 Risk düşük ise : % 1, Yüksek ise : % 11 Risk faktörleri; Yaş Kanama bölgesi varlığı İnvazif girişimler Geçirilmiş operasyon Karaciğer hastalığı Ciddi trombositopeni Eş zamanlı antiplatelet ya da trombolitik ilaç

Heparinin Doz / Yanıtı ile Kanama Riski Arasında İlişki Var mı? EVET aPTT ile ölçülen antikogulan yanıt, heparin dozundan etkilenmektedir. 1 Heparinin etkinliği ve kanama riski açısından aPTT: 45 – 75 sn arasında olmalıdır. 1 Farklı heparin dozlarını bu açıdan karşılaştıran randomize çalışmalar yok ! 1 aPTT normalin iki katından fazla ise 10 hastanın 5’ inde, normal sınırda ise 40 hastanın birinde kanama oluştu (rölatif risk : 20.0) 2 5058 akut koroner iskemili hasta üzerinde yapılan çalışmada ; aPTT’ de her 10 sn’ lik bir artış, major kanama riskini % 7 artırır. 3 İskemik koroner sendromlu hastalarda IV heparin + trombolitik verilirken 1200 U / saat heparin dozundaki % 20’lik bir artış intrakraniyal kanama riskini artırır. 4 1. Chest 2004 ;126:287s-310s 2. The Surg Gynecol Obstet 1977;145:338-42 3. Ciculation 2003; 107: 2884-88 4. Circulation 1994; 90: 1631-37

Heparin verilme süresi ile kanama riski arasında ilişki var mı ? Heparinin Verilme Yöntemi ile Kanama Riski Arasında İlişki Var mı ? EVET ! Sürekli IV heparine göre, intermittan IV heparin, daha fazla oranda majör kanama riski taşır. HAYIR ! Sürekli IV heparin, subkutan (sc) heparinle eşit oranda kanama riski taşır. Heparin verilme süresi ile kanama riski arasında ilişki var mı ? Sürekli IV heparinin 5 ila 10 gün süre ile verilmesi arasında kanama riski açısından fark yok ! Chest 2004 ; 126: 287s - 310s

Hastadaki Risk Faktörleri ile Kanama Arasında İlişki Var mı ? EVET Yakın geçmişteki travma veya cerrahi girişim kanama için çok önemli risk faktörleridir Hull ve ark.larının proksimal ven trombozlu hastalarda yaptıkları çalışma ; I. Grup ( düşük risk ) : sürekli 40.000U UFH infüzyonu. Klinik risk faktörü (cerrahi, travma) yok. Kanama : 1 / 88 hastada (% 1) II. Grup ( yüksek risk ) :sürekli 30.000U UFH infüzyonu. Klinik risk faktörü var. Kanama : 12 / 111 hastada (% 11) 1 Böbrek yetmezliği ve hastanın cinsiyeti ( kadın ? ) ile kanama riski arasında ilişki var 2 Yaşlı (> 70) hastalarda risk fazla 3 1. N Engl J Med 1990;322:1260-64 2. Heparin-induced bleeding.London,UK:Edward Arhold 1989;517-32 3. Arch Intern Med 1996;156: 857-60

Majör Kanama Açısından UFH ile LMWH Arasında Fark Var mı ? HAYIR ! Bu konuda meta analiz çalışmaları var 1 Genel kanı, LMWH , UFH’ a göre daha az kanamaya yol açar (OR,0.53;95% CI,0.28-0.98). 1997’den önce yayınlanan çalışmalarda ! Son çalışmalarda eşit oranda kanamaya yol açtığı belirlenmiş durumda (OR,0.97;95% CI, 0.52-1.81) 2 1. Chest 2004 ;126:287s-310s 2. Cochrane Review.The Cochrane library,2002, Accessed May 24,2004

UFH ve LMWH’ lerin Uzun Süreli Tedavileri Arasında Kanama Açısından Fark Var mı? HAYIR ! 80 hastayı kapsayan bir çalışmada ; Üç ay süreyle günde iki kez subkutan verilen 10.000 U UFH veya 5.000 IU Dalteparin karşılaştırılmış ; Total kanama sıklığı ve major kanama epizodları açısından fark bulunamamıştır. Thromb Haemost 1994 ;71:7-11

LMWH’ ler Arasında Kanama Açısından Fark Var mı ? YOK ! Altı çalışmada günde tek doz ve günde iki doz karşılaştırılmış. Major kanama bakımından fark yok (OR, 1.2 ; 95%CI, 0.4-3.2) Ayaktan ve hastanede uygulandığında fark yok ( 201 hastada; her iki grupta da iki kanama bildirimi) LMWH’ler arasında ( ayaktan, günde tek doz, Tinzaparin, Dalteparin) kanama açısından fark yok (497 hastada Tinzaparinle 5, Dalteparinle 3 kanama) Chest 2004 ;126:287s-310s

Postoperatif VTE Geliştiğinde Heparin Uygulaması Ne Zaman ? Cerrahi girişimden 12 - 24 saat sonra heparin başlanabilir Operasyon yerinde kanama varsa; tedavi daha da geciktirilebilir UFH; bolus dozu verilmeden ve konvansiyonel dozdan daha düşük dozda verilir Kanama riski çok yüksek ise ; Geçici Filtre konur Chest 2004 ;126:287s-310s

Operasyondan Ne Kadar Önce Heparin Kesilmeli ? İnvaziv girişimlerden 6 saat önce kesilmesi yeterli

UFH tedavisinde Ne zaman ve Ne Dozda Warfarin Eklenir ? 24- 48. saatte, aPTT; 1.5 x kontrol değerine ulaştığında eklenir, Başlangıç dozu; 5 mg / gün Ancak; 50 yaşından küçük olup ; * 80 – 100 kg olanlarda ; 7.5 mg /gün * 100 kg’dan fazla olanlarda ise 10 mg / gün Chest 2004 ;126:287s-310s

Heparin Tedavisi Altında Kanama Olursa Ne Yapmalı ? İnfüzyon durdurulur Destek tedavisi + taze donmuş plazma + kan transfüzyonu Yavaş iv protamin sulfat infüzyonu düşünülebilir: - 1 mg protamin sülfat, 100 ünite UFH’i nötralize eder. - Protamin infüzyonu yapılırken hipotansiyon, anafilaktoid reaksiyon gelişebilir Hyers T et al. 6th Consensus Conference, Chest 119; 2001

Heparinin diğer yan etkileri Heparine bağlı trombositopeni (HIT) Benign HIT İmmün HIT Osteoporoz Serum aminotransferazlarında yükselme Hiperkalemi Hipokalsemi Eozinofili Deri reaksiyonları Allerjik reaksiyonlar Alopesi

Heparin kaynaklı trombostopeni (HIT) Benign HIT Erken dönemde ve nonimmün mekanizma ile oluşur. Reverzibldir. İmmün HIT (%01-02) Paradoksik olarak arteriyel- venöz trombotik komplikasyonlarla birliktedir. Platelet faktör 4 + heparine karşı IgG antikorları gelişir. Tedavinin 5-15. günü trombosit sayısı, 100.000/mm3 altında ya da başlangıç değerinin >%30 - 50 düşer. Heparin kesildiğinde trombosit sayısı 10 günde normale döner. UFH ile tedavide LMWH’lere göre daha sıktır. & Wood AJJ. N Engl J Med 1996; 335(24):1816-28 & Task Force Report. Eur Heart J 2000; 21: 1301-36

Düşük molekül ağırlıklı heparinlerin (LMWH) UFH’ne göre avantajları nelerdir ? Plazma yarı ömrü uzundur. Günde tek ya da iki doz Renal yolla atılır, plasentayı geçmez Subkutan yola uygulanır Hospitalizasyon süresi çok daha kısadır Monitorizasyon gereksizdir Uzun süreli kullanımda osteoporoz riski daha azdır HIT’e daha az yol açar Nurmohomed MT et al. Lancet 1992; 340: 152-156 & Hirsch J et al. Chest 2001: 119(1). Suppl 643-945

LMWH’ ler PE tedavisinde etkin midir ? EVET ! - Submassif PE tedavisinde (101 hastada) nadroparin etkin ve güvenilir Circulation 1992;85:1380 - Akut PE tedavisinde (612 hastada) DMAH, UFH kadar etkin ve N Engl J Med 1997;337:663 - Akut PE tedavisinde (13 meta analiz çalışması) PE nüksünü önlemede, mortaliteyi azaltmada DMAH, en az UFH kadar etkin, majör kanama oranı daha az Am J Med 1996;100:269 - Akut PE tedavisinde ( 54 hasta ) DMAH, en az UFH kadar etkin Oğuzülgen K, Ekim N. et al. Toraks Dergisi 2001;2: 31-34

ORAL ANTİKOAGULANLAR WARFARİN Faktör II, VII, IX, X inhibisyonu Antikoagülan etki Protein C ve S inhibisyonu Erken dönemde hiperkoagülan etki

Warfarin’de monitorizasyon ve uygulama Protrombin zamanı Terapötik aralık kontrolün 1.25 - 2 katı INR (International Normalized Ratio) Terapötik aralık 2.0 – 3.0, ideali 2.5 Uygulama Heparin tedavisinin 1. günü 5 mg/gün En az 5-7 gün heparinle birlikte Daha sonra INR kontrolü ile doz ayarlaması Başlangıçta sık, takiben haftalık INR kontrolü

Warfarinin (Vit. K antagonisti ) Neden Olduğu Kanama

Warfarine bağlı kanama riski açısından nasıl davranılmalı ? INR 3.0-5.0 INR 5.0-9.0 ; Ek kanama riski yok INR 5.0-9.0 ; Ek kanama riski var Acil cerrahi girişim gereği var INR >9.0 Ciddi kanama ya da aşırı doz (INR>20.0) Warfarin tedavisi sürdürülecekse Dozu düşür, bir sonraki dozu atla Sonraki iki dozu atla INR terapötik doza inene kadar düşük doz Warfarini kes 1- 2.5 mg PO Vit-K ver 2- 4 mg PO Vit-K 24 saat sonunda INR yüksekse 1-2 mg Vit-K Warfarini kes, 3 - 5 mg PO Vit-K ver Yakın INR takibi yap Vit-K 10 mg yavaş İV infüzyon Vit-K etkisi geçene kadar heparin

Warfarine Bağlı Kanamada Belirleyici Faktörler Antikoagulan etkinin yoğunluğu Hastaya ilişkin özellikler Hemostaza etkin olan ilaçların birlikte kullanımı Tedavi süresi

Antikoagulan Etkinin Yoğunluğu Antikoagulan etkinin yoğunluğu INR ile belirlenir. Bu yoğunluk ile kanama riski arasında kuvvetli bir ilişki var Çeşitli indikasyonlarla Warfarin verilenlerde major kanama; INR : 2.0 - 3.0 arasında olanlarda, INR > 3.0 olanlara göre yarısından azdır.1 Etki yoğunluğu, intrakraniyal kanama için çok önemli bir risk faktörüdür. INR > 4.0-5.0 ise risk dramatik artar. 2 Bir olgu-kontrol çalışmasında intrakraniyal kanama riski INR’deki ~ 1 birim artış için ikiye katlanmaktadır. 3 Atrial fibrilasyonlu hastaları kapsayan 5 randomize çalışmada major kanama; Warfarin alanlarda ( INR: 2.0-3.0 ) : % 1.3 Plasebo alanlarda : % 1.0 4 O halde INR ‘ye DİKKAT ! 1. Lancet 1988;1:1242-45 2. N Engl J Med 1990;322:428-32 3. Ann Intern Med 1994;120:897-902 4. Arch Intern Med 1994;154:1449-57

Hastaya İlişkin Özellikler Yaş özellikle >75 ise ve INR terapötik düzeyin üzerinde ise ; majör kanama ( özellikle intrakraniyal ) görülür. Mekanizma bilinmiyor. Arch Intern Med 1996;156:409-16 Kanama öyküsü daha sonraki kanama için risk faktörü olabilir. Am J Med 1998;105:91-99 Komorbid durumlar Serebrovasküler hastalıklar İskemik inme Ciddi kalp hastalığı Böbrek yetmezliği Malignite (çelişkili sonuçlar !) Kadın cinsiyet ( çelişkili sonuçlar ! ) Alkolizm veya KC hastalığı Chest 2004 ;126 : 287s-310s

O Halde Warfarin hangi durumlarda düşük dozda başlanır ? Yaşlılarda (80 yaş üzeri) KC yetmezliği olanlarda (Kr. Alkolizm) Beslenme bozukluğu olanlarda kanama riski yüksek olduğundan ; 5 mg’ dan az (örn: 2mg / gün) başlanmalı

Hemostaza Etkili İlaçların Birlikte Kullanımı Aspirin; warfarin tedavisinde INR:1.5 bile olsa kanama riskini artırır. MI öyküsü olan hastalarda; I. Grup: 3mg/g warfarin (INR< 2.0) + 80 mg/g aspirin II. Grup160 mg/gün aspirin Tedavinin ilk yılında spontan majör kanama sıklığı : I. Grup: % 1.4, II. Grup: % 0.7, p=0.01 Lancet 1997;350:389-96 NSAİDs, warfarin alanlarda; INR düzeyini artırır ( olgu sunumları ! ) Pharmacotherapy 2000;20:234-39 INR düzeyini artırmaz . Br J Clin pharmacol 1999;47:1-4 Bu konuda randomize çalışma yok ! NSAİDs ile warfarine bağlı kanama riski arasındaki ilişki zayıf

Tedavi Süresi ile Kanamanın İlişkisi Tedavinin erken döneminde kanama sıklığı fazla ! Ayaktan tedavide majör kanama : İlk ayda : % 3.0 /ay Yılın geri kalan bölümünde : % 0.8 /ay Ondan sonraki dönemde ise : % 0.3 /ay Am J Med 1989; 87 : 153-59

Warfarinle Tedavide Kanama Riski Tahmin Edilebilir mi ? Ayaktan warfarin tedavisi alanlarda iki tahmin modeli geliştirilmiş I ) Risk faktörleri : Yaş > 65 GI kanama öyküsü İnme öyküsü 4 spesifik komorbid durumdan bir veya daha fazlasının varlığı - Serebrovasküler hastalıklar - İskemik inme - Ciddi kalp hastalığı - Böbrek yetmezliği Yüksek riskli hastalarda ( 3 veya 4 risk faktörü ) :% 53 Orta riskli hastalarda ( bir veya iki risk faktörü ) : % 12 Düşük riskli hastalarda ( risk faktörü yok ) : % 3 Am J Med 1998;105 :91-99 II ) Yaş, cins ve maligniteye dayalı tahmin modelinde tedaviden üç ay sonra majör kanama Yüksek risk : % 7 Orta risk : % 4 Düşük risk : % 1 Arch Intern Med 1999;159 :457-60

Alcohol, amiodarone, anabolic steroids, fluconazole, isoniazid, metranidazole, miconazole, omeprazole, phenylbutazone, piroxicam,propafenone, propranolol, sulfinpyrazone, acetaminophen, chloral hydrate, ciprofloxacin, disulfiram, itraconazole, quinidine, phenytoin, tamoxifen, tetracycline, grip aşısı , ASA, disopyramide, fluorouracil, ifosfamide, ketoprofen, lovastatin, metozalone, moricizine, nalidixic acid, norfloxacin, ofloxacin, propoxphene, sulindac, tolmetin, topikal salicylatlar, cefamandole, cefazolin, gemfibrozil, heparin, indomethazin, sulfisoxazole Warfarin The upper box indicates the drugs which potentiates the warfarin effects. The lower box indicates the the drugs which inhibits the warfarin effects. Alcohol without liver disease, antacids, atenolol, bumetadine, enoxacin, famotidine, fluoxetine, ketorolac, metaprolol, naproxen, nizatidine, psyllium, ran,t,d,ne, ibuprofen, ketoconazole, diltiazem, tobacco ,vancomycin are shown to be have no effection on warfarin. Barbiturates, carbamazepine, chlordiazepoxide, cholestyramine, griseofulvin, nafcillin, rifampin, sucralfate, yüksek vit K içeren besinler, enteral beslenme, çok miktarda avacado tüketimi, dicloxacillin, azothioprine, cyclosporine, etretinate, trazodone Ansell J, 7th ACCP Conference on Antithorombotic Therapy, Chest 2004

Ayaktan Warfarin Alacak Hastalara Neler Söylenmeli ? Kan sulandırıcı ilacınız (...........) kanama ve çürüme yapabilir. Eğer ciddi çürüme veya herhangi bir kanamanız (pembe renkte idrar,siyah dışkı vb.) varsa doktorunuzu arayın Diyetinizdeki Vit. K makul ölçüde olmalı. Vit. K’ dan zengin besinler (yeşil yapraklı sebzeler) fazla alındığında ilacınızı etkisiz kılar Alkol ilacınızla etkileşime girdiğinden ve mide ülserine yol açabileceğinden makul ölçüde (günde iki içkiden fazla olmamalı) tüketilmelidir İlacınızın etkinliği birkaç haftada bir INR ile değerlendirilmelidir Eğer bir doz almadı iseniz olabildiğince erken alın. Bir dozdan fazla almadıysanız durumu doktorunuza bildirin Birçok ilaç kan sulandırıcınız ile etkileşime girer. Aspirin dahil yeni bir ilaç alıyorsanız, bu ilacın tedaviniz açısından güvenli olup olmadığını doktorunuza danışınız Kan sulandırıcı alan kadın hasta gebelikten sakınmalıdır. Yusen RD. Clin Chest Med 24(2003) 49-61

Warfarin için kesin kontrendikasyonlar Uyumsuz hastalar Belirgin karaciğer hastalığı SSS ve göz operasyonu geçirenler Gebelik

PE idame tedavisinde süre ne kadardır ? Reverzibl veya zamana bağlı risk faktörlerinin olduğu ilk atak cerrahi travma immobilizasyon ostrojen kullanımı İdiyopatik PE, ilk atak Kanser, iyileşene kadar Antikardiyolipin ant. Antitrombin eksikliği vb. olan ilk atak İdiyopatik veya trombofili bulunan rekürran atak 3 - 6 ay ≥ 6 ay 12 ay - yaşam boyu & Hyers TM et al. Chest 2001: 119 :176S -193S

Trombolitik tedavi

Trombolitik tedavi Hangi klinik tabloda uygulanır ? -Masif pulmoner embolizmde -Submasif PE’ de ??? Ne zaman uygulanır? -Tanı konduğunda derhal !

Plazma protein plazminogen Trombolitik ilaçlar Streptokinaz (SK): C grubu b hemolitik streptokok Urokinaz (UK): İnsan idrarı, insan embriyonu böbrek hücre kültürü Rekombinan doku plazminogen aktivatörü (rt-PA): rekombinan DNA teknolojisi SK, UK, rt-PA Plazma protein plazminogen Plazmin ê Fibrin yıkımı è Pıhtı lizisi Sharma GVRK, Cella G, Parisi et al. N Engl J Med 1982; 306: 1268-1276

Trombolitik ilaçlar - tedavi şeması Streptokinaz - 250.000 U / 30 dk +100.000 U /sa.(12-24 saat) - 1.500.000 U /1-2 saat Urokinaz - 4400 U / 10 dk + 4400 U/kg/sa.(12-24 saat) - 1.000.000 U / 10 dk. + 2.000.000 U /110 dk. rt-PA - 100 mg / 2 saat Arcasoy MS. Clin Chest Med 24(2003) 73-91

Trombolitik tedavi için en uygun zaman ? Mümkünse tanı konduğunda uygulanmalı 2. Semptomların başlangıcından itibaren 14 gün UPET study. JAMA 1970; 214:2163-2172. Daniels LB et al. Am J Cardiol 1997; 80: 184-188

Submasif pulmoner embolide trombolitik tedavi verilir mi ? EVET ! hemodinamik olarak bu hastalar stabil olsa da, Sintigrafide non perfüze alanlar > % 30 ECHO’ da sağ ventrikül hipokinezisi var. O nedenle ; ölüm riskini azaltmada PE nüksünü önlemede trombolitik tedavi antikoagulan tedaviye göre çok daha yararlıdır Goldhaber SZ Clinics in Chest Medicine, 1995; 16(2): 307-321

rt-PA (N=18) Heparin (N=18) p = 0.03 Submasif PE’li olgularda trombolitik tedavinin etkinliği Hemodinamik olarak stabil ve başlangıç ECHO’larında sağ ventrikül fonksiyon bozukluğu (hipokinezi) olan 36 hasta Goldhaber SZ et al. Lancet 1993; 341: 507-511

Submasif pulmoner embolide trombolitik tedavi verilir mi ? HAYIR ! Çünkü, Trombolizisle sağ ventrikül disfonksiyonu hızla giderilse de, PE nüks oranının azaltıldığı gösterilememiştir. Kanama insidansı antikoagulanlara göre belirgin şekilde artmaktadır. Hemodinami yerinde ise , Sağ ventrikül disfonksiyonu olsa bile bu hastalar sadece antikoagulan aldıklarında prognoz ve survi iyidir . Arcasoy SM. Clin Chest Med 24 (2003) 73-91 Grifoni S. et al. Circulation 2000;101:2817-22 Hamel E. et al . Chest 2001;120:120-5

Trombolitik tedavinin komplikasyonları nelerdir ? Kanama Damara giriş yerinden Spontan; GI, retroperitoneal, intrakranial Majör kanama (fatal, intrakranial, cerrahi / transfüzyon gerektiren) Trombolitik tedavi : % 6.3 (rt-PA : % 13.7, UK : % 10.2, SK : % 8.8) Heparin tedavisi: % 1.8 - İntrakranial kanama 896 hastalık seride % 1.2 (yarısında ölüm) Serebral anevrizma, tümör, infarktüs, travma, cerrahi, diastolik kan basıncı yüksekliği var ise risk artar. Diğer Ateş, allerjik reaksiyon, bulantı, kusma, myalji, baş ağrısı Arcasoy SM, Kreit JW. Chest 1999; 115 (6): 1695 - 1707 Kanter DS et al. Chest 1997; 111: 1241-1245

Trombolitik tedavide kontrendikasyonlar nelerdir ? Son 6 aydaki büyük kanama İntrakranial veya intraspinal patolojiler Son 10 günde yapılan operasyon veya biyopsi Hipertansiyon (> 200 / 110 mmHg) Aktif veya infektif endokardit Perikardit Anevrizma Kanama diatezinin varlığı Açıklanamayan derin anemi (Hct < % 30) Levine MN. Clin in Chest Med, 1995

Masif Pulmoner Embolide Cerrahi Tedavi Embolektomi

Embolektomi endikasyonları nelerdir ? Trombolitik tedavinin kontrendike olduğu olgular Yoğun medikal tedavi + trombolizise yanıt vermeyen olgular Ana pulmoner arter ya da büyük dallarının obstrüksiyonunda uygulanır. Gerekli Koşullar Normotermik kardiopulmoner bypass ve Deneyimli ve donanımlı bir merkez gereklidir. & Meyer G et al. Ann Thorac Surg 1991; 51: 232-6 & Beall AC. Ann Thorac Surg 1991; 51: 179

IVC filtresi endikasyonları Antikoagulasyon yapılamayan PE veya DVT’li olgular Antikoagulasyona karşın yineleyen PE veya DVT’si olan hastalar Cerrahi embolektomi yapılan hastalar VTE öyküsü olan ve ortopedik cerrahi geçirecek yaşlı hastalar Kardiopulmoner rezervi çok sınırlı olan proksimal DVT’li veya masif PE’li olgulara trombolizis öncesi Spinal ya da kafa travması olan hastalar & Thery C et al. Eur Heart J 1990; 11: 334-41 & Patton JH et al. J Trauma 1996; 41: 231-7

IVC filtresine rağmen PE gelişebilir mi ? EVET ! PE insidansı Greenfield filtresinde; % 2.4 (26/1094), diğerlerinde % 2.9 (42/1428) PREPIC: 400 hastalık randomize çalışma; I. grup: UF veya DMAH + oral antikoagulanlar II. grup: Antikoagulan + filtre - İlk 12 günde PE; I. grupta: %4.8, II. grupta: % 1.1 (p=0.03) - İki yıllık izlemde PE; I. grupta: %6.3, II. grupta: % 3.4 (p=0.16) - İlk 12 günde mortalite her iki grupta %2.5 & Task Force Report. Eur H J 2000; 21: 1301-36 & Decousus H. et al. N Eng J Med 1998; 338: 409-15

IVC Filtresinde tıkanma ve DVT nüksü söz konusu mu? Greenfield filtresi: % 6.2 (5/81) LGM/Venatech filtresi: % 30 (6 yıllık izlem sonrası) PREPIC çalışması; 2 yılda DVT nüksü; filtreli grupta: % 21 filtresiz grupta: % 12 Olguların %59’ unda venöz yetmezliğin klinik bulguları (6 yıllık izlem sonucu) & Becker DM et al. Arch Inten Med 1992;152:1985-94 & Crochet DP et al. Radiology 1993; 188: 857-60