ADİPOSİT HORMONLARI Prof. Dr. Arzu SEVEN

YAĞ HÜCRESİ Yaşam boyu, enerji ihtiyacı ve tüketimine bağlı olarak, büyüklüğü sürekli değişkenlik gösterir (Çapları 20-200 μm arasında ) Ekstrasellüler sıvı içeriğine sitokin ve hormon salgılar.

Aktif metabolik düzenleyici YAĞ HÜCRESİ Pasif enerji deposu Aktif metabolik düzenleyici

Fibroblast Adipoblast Preadiposit Adiposit çoğalma Farklılaşma

YAĞ HÜCRESİ FONKSİYONLARI Yağ hücresinin Görevleri :      1. Metabolizma fazlası enerjiyi, trigliseritlere çevirerek depolamak,    2. İhtiyaç durumunda depo trigliseritleri yağ asidine dönüştürerek kana vermek, 3. Sinirsel, endokrin, metabolik kontrolü sağlamak

YAĞ HÜCRESİ FONKSİYONLARI Endokrin organ gibi salgı yapar Sitokin üretimi ile sempatik sistem sitümülanı gibi çalışır Yağ hücresi insülin’e diğer doku hücrelerinden daha duyar. Sitokin hücde proliferasyon ve farklılaşma sağlıyan madde

YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ : Leptin Resistin Adiponektin TNFa Adipsin IL-6 Plazminojen aktivatör inhibitör(PAI-1), Transforming growth faktör(TGF) Anjiotensinojen Kompleman faktör-3 ASP(Asilation stimüle edici protein) Metalotionin Bu salgılanan maddelerin bir bölümü Hormon, Sitokin, Polipeptit

Yağ hücresinden sekrete edilen maddeler ve reseptörü olanlar   IGF-1 PG Aguti Protein Leptin Ajiotensinojen TGFβ Steroidler Adipsin TNFa ApoE ASP PAI-1 Resistin IL-6 Adiponektin Makrofaj migrasyon inhibitör faktör Metalotionin Yağ hücresinden sekrete edilen maddeler ve reseptörü olanlar Yağ hücresi

Yağ hücresi bu salgı ürünleri ile endokrin, parakrin ve otokrin yolla YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ Yağ hücresi bu salgı ürünleri ile endokrin, parakrin ve otokrin yolla diğer hücrelerle haberleşir Hormonlar ve sitokinlere membran reseptörü aracılığı ile cevap verir Enerji depolamaya ve salgılamaya adapte olmuştur

ADİPOSİTLER (ADİPOKİNLER) ATEROJENİK CRP IL-6 PAI-1 Anjiotensinojen Leptin Rezistin MCP-1 TNF-α ANTİATOREJENİK Adiponektin

Yağ hücresine etki ederek sekresyona neden olan bazı maddeler   İnsülin Leptin Adipsin Noradrenalin TNFa Adrenalin PAI-1 Kortizon Resistin Adiponektin Ajiotensinojen Metalotionin Transforming Büyüme Faktörü Yağ hücresine etki ederek sekresyona neden olan bazı maddeler

noradrenalin ve adrenalin ile Salgılanması düzenlenenler YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ Yağ hücresinde noradrenalin ve adrenalin ile Salgılanması düzenlenenler Leptin, TNFa IL-6

Yağ hücresinden salgılanan sitokin ve hormonlar YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ : Yağ hücresinden salgılanan sitokin ve hormonlar kan glukoz homeostazisinde görev alırlar.

sadece yağ dokusunda bulunur TNFa IL-6 YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ Leptin, Adiponektin Resistin sadece yağ dokusunda bulunur TNFa IL-6 Yağ hücresi dışında Lenfositler, Makrofajlardan da salgılanır

TNFa , IL-6 ve Leptin benzerlikler gösterirler : Reseptörleri benzer YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ TNFa , IL-6 ve Leptin benzerlikler gösterirler : Reseptörleri benzer Hücre içi JAK / STAT yolağını kullanırlar Büyüme faktörü özelliğindedirler

Obezlerde Plazma düzeyi Leptin artar Resistin artar TNFa artar YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ Obezlerde Plazma düzeyi Leptin artar Resistin artar TNFa artar IL-6 artar Adinopektin azalır

Leptin yağ hücresinden salgılanan negatif feedback ile hipotalamusa etki ederek besin alımını baskılayan ve enerji harcanmasını artıran hormondur

LEPTİN Ob gen ürünü 16 kda glikolize protein (146 aminoasit) Gıda alınımı ve enerji harcanmasını düzenleyen adiposit hormonu  iştahı , enerji harcanımını  Beslenme durumu ve adipoz doku kitlesiyle direk orantılı olarak leptin salgılanır.

Az miktarda hipotalamus, hipofiz, plasenta, iskelet kası, mide ve meme epitelinden salgılanır. Leptin reseptörleri sitokin reseptör klas-7 süper ailesinin üyesidir. Merkezi sinir sisteminde ve periferik dokularda (kas dokusu, pankreas b hücreleri) yerleşim gösterir.

Subkutan yağ doku > intra – abdominal yağ doku 2 majör reseptör vardır. Ob Ra (kısa) Ob Rb (uzun) Kadın > erkek Erkek: Erken pubertede , sonra  (Androjenler leptini inhibe eder) Kadın: Tüm puberte döneminde  Subkutan yağ doku > intra – abdominal yağ doku Klirens böbrek yoluyla

 

Leptin seviyesinin beslenme, hormonlar ve diğer faktörlerle düzenlenmesi Tokluk Obezite İnsülin Glukokortikoidler Akut infeksiyon / sepsis Endotoksin (liposakarid) Sitokinler (IL-1, TNF) Glukozamin

Leptin  Açlık Testesteron b-adrenerjik agonistler ? Tiroid hormon (sıçan) Sigara Soğuğa maruz kalma (BAT)

Leptin etkilerinin medyatörleri 1-MAPK p38 2-ERK 3-JAK /STAT3 4-IRS tirozin fosforilasyonu  PI3 kinaz aktivasyonu 5-NOS  ROS  Proinflamatuar sitokinler  TNF –a  IL-6  IL-12  

Etkileri Anoreksijenik Anti-diabetik adipokin İskelet kasında insulin sensitivitesini  Pankreas b hc hiperpolarizasyonu KC ve kasta AMPK aracılı b oksidasyon , hücre içi lipid seviyesi  Trombosit agregasyonu , arteryel trombozanjiogenez 

Obezite hiperinsülinemi Obezite – Leptin direnci Tip 2 DM – insülin direnci İnsülin direnci Leptin direnci hiperleptinemi

Leptinin biyolojik etkileri :  İştah ve vücut ağırlığının düzenlenmesine katılır. Değişik hücreleri sitokin gibi stimüle eder Hematopoez, anjiogenez, immün cevap, kan basıncı kontrolü,

Leptinin Biyolojik Etkileri : OB-R aracılığı ile hücrelerde proliferasyon farklılaşma canlılık fagositozu sitümüle eder Anjiogeneze katılır Yara iyileşmesi leptinle artar

Leptinin Biyolojik Etkileri : Kan basıncı NO salgılanmasını azaltır sempatik aktiviteyi artırır Kemik formasyonunu inhibe eder Renal tübüler hücrelerde diürez ve natürezi artırır

Leptin Karaciğer Hücresi Kas hücresi Leptin Karaciğer Hücresi Yağ Hücresi Leptinin glukoz kullanımında rolü Glukoneogenez Glukojenolizde

Plazma Leptini Artarsa Besin alımı azalır Enerji harcanması artar Lipoliz artar Lipogenez azalır İnsülin’e Hassasiyet artar

Resistin Uluslararası komite tarafından FIZZ3 ADSF, RELMa FIZZ1 Retn1, adipofilin adları arasından 2001 yılında insülin direncindeki rolü nedeniyle resistin adı seçilmiştir.

Resistin Sistein içeren polipeptitdir glukoz toleransını azaltır insüline hassasiyeti azaltır serum insülin düzeyini düşürür insülin direncini giderir insülin antogonisti gibi hormondur

REZİSTİN (FIZZ 3) Potansiyel anoreksijenik Adipoz dokuya özgü salgı faktörü İnsülin sensitivitesini   Kas ve KC’de insülin direnci  Glukoz çıkışı  (KC) Antiadipogenik (lipoliz ) TNF-a, IL-1b, IL-6 ve IL-12  Obezitede 

? Enerji harcanmasında artış Besin alımında azalma Merkezi Sinir Sistemi Leptin (Hipotalamus)) Enerji harcanmasında artış Besin alımında azalma Pozitif Enerji Dengesi Negatif Enerji Dengesi Periferik Doku Resistin (karaciğer,kas...) İnsülin Direnci Gelişmesi Tip-2 Diabet Yağ Hücresi Yağ Hücresi Beslenme ?

IL-6 185 AA polipeptid zincir, proinflamatuar sitokin Dolaşımdaki IL-6 düzeylerinin %10-30’u yağ dokusu kaynaklı Diğer kaynaklar: Endotel hc, fibroblast, keratinosit, osteoblast, miyosit, pankreas b hc, inflamatuar bölgedeki monosit/ makrofajlar Anoreksijenik etki mekanizması: 1-JAK / STAT 2-MAPK

Etkileri  Plazma CRP düzeyi, insulin direnci, obezite ve endotel Lipolitik etki Aterojenik etki Miyokin etki (eksersizle) İnsülin sensitivitesi   sistemik insülin direnci T hücre aktivasyonu CRP  Makrofaj farklılaşması,  Plazma CRP düzeyi, insulin direnci, obezite ve endotel disfonksiyon arasında (+) korelasyon

yağ hücresi tarafından üretilir İmmün hücreler Fibroblast Endotel hücreler Kas hücresi Endokrin hücreler yağ hücresi tarafından üretilir Visseral yağ dokusu daha fazla üretir Glukoz ve lipid metabolizmasında Vücut savunmasında rol alır

IL-6 LPL aktivitesini azaltır Akut faz protein sentezini stimüle eder Hepatik trigliserit oluşumunu ve sekresyonunu artırır Prekoagulan madde sentezini artırır Hipertrigliseridemiye neden olur

İskelet kası, karaciğer ve yağ dokusunda IL-6 üretimi ve fonksiyonları

TNF-a (endotoksin induced serum faktör) Transmembran protein Yağ dokusunda sentezlenir Ayrıca: Preadiposit endotel hc, düz kas hc fibroblast, lökosit, makrofaj m-TNF-a  otokrin ve parakrin etki s-TNF-a  endokrin etki Lokal düzenleyici, dolaşıma serbestleşmez İmmunomodülatör ve inflamatuar cevapta etkili TNF-a –leptin  Benzer etki TNF-a –adiponektin  ters etki

TNFa Bazal metabolizma hızını ve iştahı düzenler   MONOSİT, KAS HÜCRELERİ ve YAĞ HÜCRESİ’den salgılanır TNFa bir sitokindir. Bazal metabolizma hızını ve iştahı düzenler Obezlerde plazma TNFa miktarı 2,5 kat fazla Dolaşımdaki TNFa’nın en büyük kaynağı yağ dokusudur

TNFa Apoptotik etkili insülin reseptör sayısını azaltır, insülin direncine sebep olur, Hücrelerin gulukoz alımını azaltır, insülin reseptörünün tirozin kinaz aktivitesini bozar.

TNFa’nın iki reseptörü var : p60 insülin reseptör sinyali ve glukoz transportu, preadipositlerin ile ilgili ve yağ hücre sayısı ve volümünü düzenler. İnhibe edici p80 insülin direncine bağlı TNFa patogenezinde görevlidir. Eksite edici

TNFa fazlalığında, İnsülin Direnci için IRS-I tirozin fosforilasyonunu inhibe eder GLUT4, IRS-I,IR proteini down regüle, Karaciğerden glukoz çıkışını azaltır TNFa azlığında plazma insülini azalır Vucut ağırlığı azalır Glukoz toleransı artar

Etki Mekanizmaları 1-IRS serin fosforilasyonu 2-Serin kinaz aktivasyonu (JNK ve AMPK) 3-NF Kb aktivasyonu 4-SOC3 ekspresyonu 5-GLUT-4 supresyonu 6-ROS üretimi

Etkileri 1-İnsülinle uyarılan glukoz uptake  (WAT, Kas) 2-Antiadipojenik 3-KC’de de novo FA ve TG sentezi  4-İnsülin sinyal transdüksiyonu , insülin direnci  5-Adipoz hc. farklılaşması , BAT atrofisi  6-Endotel disfonksiyonu  7-Apopitozis  (endotel hc.) 8-Adhezyon molekülleri   aterogenez  9-Lipoprotein lipaz inhibisyonu 10-Diğer proinflamatuar sitokinlerin (IL-6, IL-1) üretimini düzenler.  Oksidatif stres, mitokondrial disfonksiyonu, insulin direnci ve diabet gelişmesinde önemli patojenik faktör

Sadece yağ dokusunda sentezlenir Karaciğerde Adipo R2 Kasta Adipo R1 Adiponektin (Adipo 9, Acrp 30, GBP 28, apM) 244-247 aminoasit 4 domain Sadece yağ dokusunda sentezlenir Karaciğerde Adipo R2 Kasta Adipo R1 multimerik yapı reseptörleri

Adiponektin Yağ hücresinden salgılanan Kollegen VIII ve   Adiponektin Yağ hücresinden salgılanan Kollegen VIII ve kompleman C1q’e benzer Plazmada bulunur(2-25 μg/ml) İnsülin stimülasyonu ile salgılanır

Adiponektin Kasda ve karaciğerde yağ asidi okisdasyonunu artırır Düz kas hücrelerinde proliferasyon yapan büyüme faktörlerini inhibe eder(PDGF, EGF, HB-EGF, bFGF) Plazmada kollegen I, III, V’e bağlanır, II ve IV’e bağlanmaz.

Etkileri Antidiabetik, insülin direnci  Antiinflamatuar TNF-a  İnterferon a  Antiaterojenik Antiapopitotik Dislipidemiye karşı koruyucu Obezite Tip 2 DM Metabolik sendrom Koroner arter hastalığı İnsülin direnci Adiponektin 

Karaciğer ve kasta adiponektinin insülin sensitivitesine etki mekanizmaları

Hipoadiponektinemi ve insülin direnci

Adiponektinin anti-aterojenik özellikleri Endotelyal vazodilatasyon NO Anjiogenez VCAM_1 TNF_α İnsülin sensitivitesi Endotel hücresinde okside-LDL özellikleri Endotel hc proliferasyon/migrasyon Düz kas hücresine büyüme hormon etkileri Neointima kalınlaşması Düz kas hc proliferasyonu

Adipsin Yağ hücresinden salgılanan serin içeren, insanda kompleman faktör-D olarak bilinen bir proteindir. İnsülin ve glukokortikoit plazma konsantrasyonunda artışa neden olur. Yağ dokusu metabolizması ve kompleman yolları arasında olası bağlantıyı sağlar.

ASP(Asilation stimüle protein) 14-kDa molekül ağırlığında, arginin içeren serum proteinidir Yağ hücre metabolizmasında yağ asitlerinin esterleşmesini, Trigliserit sentezini stimüle eder ve sentez hızını artırır.

ASP(Asilation stimüle protein) Adipsin ve ASP ile birlikde yağ hücre büyüklüğünü düzenler. ASP görevi dolaşımda diete bağlı yağ damlacıklarının görülmesini sağlamakdır Yağlı yemeklerden sonra plazmada artar Adipsin ve ASP yağ hücre büyüklüğünü düzenler

Anjiotensinojen Karaciğerde sentez edilir Bir çok dokuda anjiotensinojen mRNA vardır. Kan basıncı ve elektrolit homeostasisinde görevli anjiotensin II nin öncü maddesidir Yağ hücresi membranında anjiotensin II reseptörü (AT reseptör)vardır.

PAI-1 Plazminojen Aktivatör İnhibitör-1 Serin proteaz ailesininden inhibitör bir proteindir Bir çok dokuda ve trombositlerde var Doku plazminojen aktivatörünü inhibe ederek endojen fibrinolitik sistemi düzenler Özellikle trombo embolik olaylarda plazma konsantrasyonu artar.

PAI-1 Plazminojen Aktivatör İnhibitör-1 Obezitede ve insülin direnci gelişenlerde plazmada miktarı artar Visseral yağ dokusundan daha çok salgılanır Yağ hücrelerinde PAI-1 sentezini, insülin ve TGF-β stimüle eder

PAI-1 Plazminojen Aktivatör İnhibitör-1 Fibrinolitik sistemin potent inhibitörüdür ve trombolizi inhibe eder Plazmadaki miktarı visseral yağ miktarı hakkında bilgi verir