M U N O S P R E İ F U İ G YGULAMALAR ÜNCEL UZM. DR. İBRAHİM AKDAĞ

Alıcının grafta immün yanıtı Transplantasyon Alıcının grafta immün yanıtı Rejeksion

* ATN Erken Allograft Disfonksiyon Akut Non- İmmunolojik Üriner Komplikasyon Vasküler İlaç Toksisitesi Erken Allograft Disfonksiyon ATN Rejeksiyon Hiperakut Akselere Akut Rekürrent Glomerulonefrit De Nova Glomerulonefrit CMV İnduced Glomerulonefrit Üriner Obstrüksiyon; pıhtı, stenoz Üriner fistül Arteriyel, venöz tromboz ve stenoz Siklosporin, OKT3 Antibiyotik, antiviral, vb. *

GRAFT’ın TAHRİBİ CTL Target cell Lysis Caspases A B C Granule contents Perforin Granzymes A& R Granzymes Nuclear damage Chromatin cond. DNA cleavage PARP cleavage Lamin cleavage Fas ligand mRNA transcription Target cell A B C Other apoptotic stimuli CTL Fas FasL FaDD TCR

APC T Hücresi + IL-2-R mAb OKT3 mAb CTLA-4-Ig TCR Rapamisin  Ca 2+ Kostimülatör Sinyal (II) Antijenik Sinyal (I) APC IL-2-R mAb Rapamisin MMF AZA FK506 CsA T Hücresi TCR  Ca 2+ NFAT Aktive kalsinörin Hücre Siklusu + IL-2 GEN UYARICISI De novo purin sentezi P M S G2 G1 Postreseptör Sinyal (III) IL-2 reseptörü OKT3 mAb CTLA-4-Ig

diğer T hücre genlerinin aktivasyonu Poliklonal Ab MHC THC PLC C1 Tirozin kinaz CD2B DAG PKC IP3 PIP2 CD4/B İlk uyarı APC CD2BRC Hücre içi Ca++↑ Fas NFTAa Steroid NFTAi CsA FK506 (-) Kalsinörin CD3 OKT3 Sirolimus (Rapamisin) Basiliximab Daclizumab İkinci uyarı Üçüncü uyarı IL-2R IL-2 IL-15 ve diğerleri Diğer sitokin reseptörleri TOR Siklin Denova nükleetid sentezi G1 G2 M S Hücre siklusu Mikofenolat Mofetil Azathioprin Sitokin ve diğer T hücre genlerinin aktivasyonu B7 CTLA-4-Ig Anti-CD154

T HÜCRESİ APC TCR MHC B7 CD2 CD3 CTLA4 CD2B LFA1 CD4/B CD4B/LF A3 ICAM1/2

Renal Transplantasyonda immunsupresyon İndüksiyon tedavisi İdame immunosupresyon Akut rejeksiyon atağının tedavisi

İKİLİ TEDAVİ REJİMLERİ AZA + PRD (konvansiyonel tedavi) Csa + PRD Tacrolimus + PRD MMF + PRD RAPA + PRD Kortizonsuz rejimler CsA + AZA Csa + MMF CsA + RAPA Tacrolimus + AZA Tacrolimus + MMF RAPA + MMF

CsA + RAPA + PRD MMF + RAPA + PRD ÜÇLÜ TEDAVİ REJİMLERİ CsA + AZA + PRD Csa + MMF + PRD CsA + RAPA + PRD Tacrolimus + MMF + PRD MMF + RAPA + PRD

GLUKOKORTİKOİDLER Akut rejeksiyon, indüksiyon ve idame tedavisi Etkinliklerine eş toksisiteleri Merkezler arasında protokol farklılıkları Özellikle erken dönemde aşırı doz kullanma Hricik et al. Transplantation 1994, 57, 979

KORTİKOSTEROİDLER Monosit ve makrofajların IL-1 salgılamasını suprese ederler Aktive lenfositlerin G1 fazından S fazına geçişini engellerler Monosit, makrofaj ve PNL’lerin migrasyon ve fagositoz yeteneğini inhibe ederler Lenfositlerin ekstra vasküler kompartmana itilmelerine neden olurlar

KORTİKOSTEROİDLERİN YAN ETKİLERİ Büyüme geriliği Kemik avasküler nekrozu Osteopeni Artan enfeksiyon riski Geçiken yara iyileşmesi Katararakt Hiperglisemi Trunkal obezite Aydede yüz Bufalo boyun

KORTİKOSTEROİDLERİN YAN ETKİLERİ Hiperglisemi, DM Hiperlipidemi Sodyum ve su tutulması Hipertansiyon Hipopotasemi Osteoporoz Aseptik nekrozlar Steroid myopatisi Derinin incelmesi ve frajilleşmesi Ekimoz ve peteşiler Strialar Yüzde eritem, akne, kıllanma Yara iyileşmesinde gecikme

GLUKOKORTİKOİDLERİN TEDAVİDEN ÇEKİLMESİ Kardiyovasküler hastalık (önemli mortalite riski) Avantajları: Daha düşük kan basıncı Daha iyi diyabet kontrolü Daha düşük kolesterol seviyeleri Dezavantajları: Akut rejeksiyon riski artışı Graft fonksiyonunda yüksek oranda bozulma Tüm graft survisinde azalma Radcliffe et al. Lancet 1996, 348, 643

Steroid Kesilme Zamanı Yeni İmmunsupresif İlaç Kulanımında Steroid Tedavinin Sonlandırılması Araştırıcı Hasta sayısı İş Rejimi Steroid Kesilme Zamanı Takip Süresi Rejeksiyon (%) Grewel et al 27 FK / MMF 1 hafta 7.4 ay 17 Grinyo et al 26 CsA / MMF 17 ay 10 ay Kupin et al 19 Neoral / MMF 9 ay 24 ay 5 Budde et al 25 10,3 ay 11 ay Vanrenterghem 252 3 ay 12 ay 4 Vanrenterghem Y. Transplant Proceedings 1999; 31: 7

20 KS Kesilme Çalışmasının Meta-analizi Yüksek graft yetmezliği riski Artmış akut rejeksiyon hızı Transplantasyondan sonra ilk 6 ay içinde kesilmemelidir Yeterli alternatif immunosupresyon şarttır Erken steroid kesilmesi; posterior polar katarakt, avasküler kemik nekrozu veya osteoporoz gibi komplikasyonların riskini azaltmaz Kasiske et al. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 1910 Gomez et al. Transplant Proc 2001; 33: 3263

GLUKOKORTİKOİDLERİN TEDAVİDEN ÇEKİLMESİ Glukokortikoidlerin tedaviden çekilmesinden yarar görebilecek gruplar Kardiyovasküler hastalık riski artmış olanlar Kemik kitlesi azalmış olanlar (özellikle yaşlı kadınlar) Diyabetik olanlar İnfeksiyon riski olanlar Zarar görebilecek gruplar Donor - alıcı missmatch olanlar İki ve daha fazla transplant olanlar Bozulmuş graft fonksiyonlular

AZATHİOPRİN (AZA) Purin antimetabolitidir Denovo purin sentezini inhibe eder DNA sentezini engelleyerek lenfositlerin proliferasyon ve birçok fonksiyonunu inhibe eder Sadece S fazına spesifik sitolitik etkisi vardır NK aktivitesini, antikor yapımını, hücresel immun yanıtı baskılar

McGeown. Clinical Transplants 1996: 265 AZATHİOPRİN (AZA) Siklosporin öncesi steroidlerle beraber indüksiyon ve idame tedavilerinde yaygın kullanıldılar Çoğunda uzun süreli graft fonksiyonu sağladılar Akut rejeksiyon tedavisinde yararsızdırlar Belfast deneyimi: AZA + düşük doz steroid, 350 ilk kadaverik graftın %45’inde 10-26 yıl iyi fonksiyone graft McGeown. Clinical Transplants 1996: 265

AZATHİOPRİN (AZA) En büyük dezavantajı tek başına yetersiz olmasıdır Steroid kesildikten sonra CsA veya tacrolimus ile kombine kullanılabilir MMF ile AZA’dan daha iyi graft fonksiyonu ve survi başarılabilir Daha az pahalıdır

AZATHİOPRİN (AZA) YAN ETKİLERİ Kemik iliği supresyonu: Lökopeni (sık) Trombositopeni Hepatotoksisite Alopesi Gastrointestinal toksisite, pankreatitis Ürtiker, makulopapuler rash İnfeksiyonlar (özellikle varicella ve herpes simplex) Kanser riskinde artış Allopurinol ile beraber kullanılmamalıdır. !!

CYCLOSPORİN-A IL-2 gen aktivasyonunun inh. Kalsinörin Ca-kalm. bağımlı fosfataz Normalde inaktif T ve B hücre proliferasyonu inh. İmmunolojik uyarı  Sitozolik Ca artar Aktif kalsinörin NF-AT-(P) NF-AT Nefrotoksisite Hepatotoksisite Nörotoksisite Hiperlipidemi Hiperürisemi Glukoz intoleransı Hirsutismus Gingiva hiperplazisi Hiperpotasemi Metabolik asidoz Hemolitik üremik sendrom İnfeksiyon ve tümör riski

Takrolimus ve Siklosporin’in Moleküler Etki Mekanizması Antigenpresentingcell Helper T cell Peptide + MHC - II class Activated TCR/CD3 B7 CD28 ZAP70 PLC g 1 IP3 Ca 2+ Calcineurin Activation NF AT c/p Inhibition FKBP12 Tacrolimus DAG PKC Ras /GAP? Raf/MEK? MAPK Jun Fos AT CD28RE CD28RC IL 2 P ( Nucleus )

SİKLOSPORİN Orijinal formulasyon (Sandimmune) Klinik kullanımındaki Dezavantajlar Belirsiz biyoyararlanım Dar terapötik aralık Kompleks farmakodinamik ve farmakokinetik etkileşim Önemli intrensek toksisite Yeni mikroemülsiyon formulasyonu (Neoral) Sandimmune’dan Neoral’e dönüşüm %16 doz azaltımı Noble. Drugs 1995; 50: 924

SİKLOSPORİN Tek başına veya prednisone, AZA, MMF ve Sirolimus ile kombine kulanılmaktadır (2’li/3’lü) Monoterapi fazla yaygın değildir İtalya’da çok merkezli randomize bir çalışma 354 kadaverik RTx Tek başına CsA / ikili / üçlü tedavi Anlamlı akut rejeksiyon Kreatinin klerensleri hafif daha düşük 4 yıllık hasta ve graft survileri benzer Akut rejeksiyonsuz hastalarda monoterapi ile KS’lere bağlı yan etki olmaksızın iyi sonuçlar

SİKLOSPORİN’İN KESİLMESİ İlaç fiyatı, istenmeyen yüksek yan etki insidansı, progresif renal yetmezlik riski (3 ay ile 2 yıl) Colloborative study group Post-Tx ilk yıl CsA kesilenlerde devam edenlere göre 5 yıllık graft survisi %11 daha düşük Tüm çalışmaların metaanalizi Kısa dönemde graft survisi farklı değil CsA kesilenlerde akut rejeksiyon riski anlamlı 

SİKLOSPORİN’in Kesilmesinin Graft ve Hasta Survisine Etkisi 1 yıllık canlı Tx olgularında CsA kesilmesi; Grup I : 12 haftadan daha uzun bir dönemde Grup II: Maddi nedenlerle 1 aydan kısa dönemde Grup I Grup II Akut rejeksiyon % 19 % 50 Graft yetmezliği ve ölüm % 18 % 52 Jha et al. Am J Kid Dis 2001

Zaman İçinde CNI Toksisitesi 0.25 0.5 0.75 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 100 75 50 25 Nakil sonrası süre (yıl) Kalsinörin nefrotoksisitesi (%) Nankivell BJ. et al. N. Engl. J. Med. 2003

TACROLİMUS Primer immunosupresif ve kurtarma ilacı 1 yıllık graft survisi > %90 Kronik rejeksiyon oranını  CsA’ya göre rejeksiyon sıklığı ve şiddeti daha az Böbrek ve pankreas Tx’ında tacrolimus toksisitesi nedeniyle CsA’ya dönüş özellikle ilk 30 günde akut rejeksiyonu riskini  Spencer et al. Drugs 1997; 54: 925

TACROLİMUS & NEORAL Son nokta: 50 Avrupa merkezi (n: 560), 6 aylık çalışma 287 hasta Tac., 273 CsA mikroemülsiyon + AZA + KS Son nokta: Biyopsi kanıtlı akut rejeksiyon Akut rejeksiyon (%19.6 vs %37.3, p<0.0001) KS’e dirençli rejeksiyon (%9.4 vs %21, p<0.0001) Tedaviler arasında yer değişikliği gerekliliği Tacrolimus grubunda %0.3, Cy’de %10 (p<0.0001) Renal fonksiyonda, graft ve hasta survilerinde yan etki sıklıklarında fark bulunmadı Pirsch et al. Transplantation 1997; 63: 977

Jordan et al. Transplantation 1997; 63: 223 TACROLİMUS & NEORAL Pittsburgh Grubu Refrakter rejeksiyonlu 169 hastada 30 aylık takipte % 74 kurtulma oranı bildirdi Hastaların %85’inde önceden antilenfosit ajanlarla tedavi başarısız olmuştu Akut komponenti olmayan kronik rejeksiyonlular dönüşümden yarar görmedi Daha şiddetli histolojik rejeksiyon ve dönüşüm anında daha yüksek serum Cr’i olanlar daha zayıf cevap vermektedir Jordan et al. Transplantation 1997; 63: 223

CsA-TACROLİMUS Arasında Fark Var mı ? CsA-MMF (n)= 4,686) - - - - - Tac-MMF (n)=2,393 100 95 90 85 80 1 2 3 Time post-transplant (years) Graft survival (%) Bunnapradist S. et al, Transplantation, 2003

CsA- Tacrolimus Arasında Anlamlı Fark bulunamadı.

MYCOPHENOLATE MOFETİL ETKİ MEKANİZMASI İnosin 5’-monofosfat dehidrogenaz enzimi (IMPDH)’nin inaktivasyonuyla pürin sentezi de novo yolunun inhibisyonu hücre proliferasyonunun S-fazı esnasında DNA sentezinin inhibisyonu ribozdan de novo yol guaninden emniyet yolu lenfositler Endotel hücreleri düz kas hücreleri fibroblastlar barsak epitel hücreleri nöronlar

MYCOPHENOLATE MOFETİL Primer immunosupresif ve kurtarma ilacı Akut Renal Allograft Rejeksiyonu Profilaksisi 3 yıllık randomize çift kör araştırmalar Son nokta: Biyopsi kanıtlı rejeksiyon, graft kaybı, ölüm, herhangi bir nedenle tedaviye cevapsızlık Avrupa MMF Cooperative Study Group US Renal Transplant MMF Study Group Tricontinental MMF Renal Transplant Study Group

Pivot Klinik Çalışmalar MMF ile Pivot Klinik Çalışmalar ABD Study 1995 3 Kıta Study 1996 Avrupa Study Merkez sayısı 14 21 20 Transplant tipi 1. Kadavra 1./2. Kadavra Eşlik eden tedavi CsA + KS MMF dozu 2/3 g Plasebo AZA ATG Evet Hayır

3 Yıllık Hasta Sağkalımı Transplantasyondan olaya kadar aylar Tedavi Amacı-Avrupa 6 12 18 24 30 36 Sağkalım (%) MMF 3 g MMF 2 g PLACEBO 70 80 90 100 Transplantasyondan olaya kadar aylar

3 Yıllık Graft Sağkalımı Transplantasyondan olaya kadar aylar Tedavi Amacı-Avrupa Sağkalım (%) MMF 3 g MMF 2 g PLASEBO 70 80 90 100 6 12 18 24 30 36 Transplantasyondan olaya kadar aylar

MYCOPHENOLATE MOFETİL 3 Çalışmanın Sonuçları: MMF ile tedavi başarısızlığı anlamlı  Rejeksiyon ataklarının tedavisinde KS kullanım sayısı ve ALG kullanımı  MMF 12 aylık dönemde akut rejeksiyon ataklarını  Graft survisi oranlarında hafif ama anlamsız düzelme

MYCOPHENOLATE MOFETİL Kronik Renal Transplant Rejeksiyonunda International MMF Study Group Sekonder sonucu 3 yıllık takip Graft survisi 3 g/g MMF % 84.8 2 g/g MMF % 81.9 AZA % 80.2

MMF kronik allograft yetmezliğinde %27  Uzun Dönem Etkileri 66744 Renal Tx hastası (Ocak 1988-Haziran 1997) MMF kronik allograft yetmezliğinde %27  MMF AZA 4 yıllık hasta survisi % 91.4 % 89.8 (p: 0.006) Ojo AO et al. Mycophenolate mofetil reduces late renal allograft loss independent of acute rejection. Transplantation 2000; 69: 2405

Kontrol altında graft survisi Mikofenolat Mofetil Uzun Dönem Etkileri Kontrol altında graft survisi AZA MMF p<0.0001 100 90 95 85 80 12 24 36 48 Aylar Ojo AO et al. Transplantation 2000; 69: 2405

MYCOPHENOLATE MOFETİL Akut Rejeksiyon Kurtarma Tedavisi: Refrakter akut renal allograft rejeksiyonu tedavisinde MMF (3 g/gün) (n: 77) / Yüksek doz KS (n: 73) MMF KS Ölüm/graft kaybı 6. ay %14.3 %26 (NS) 12. ay %18.2 %31 (p<0.042) Biyopsi kanıtlı rejeksiyon ve tedavi yetersizliği %39 %64.4 (p<0.001) Başka çok merkezli bir çalışmada: 75 refrakter hasta, uzun dönemde kurtarma başarısı %69

IL-2 T lenfositleri için büyüme faktörü Makrofajlar, B lenfositleri ve olgunlaşmamış timositler için uyarıcı, Aktif hale gelmiş T hücrelerinden diğer pek çok lenfokinin salınmasını uyarıcı Harris WJ, Adair JR. Antibody Therapeutics, 1997

Anti IL-2 Reseptör Antikorları Etki Mekanizmaları Macrophage A C T I V O N IL-2 MHC II-Antigen/T-cell receptor Helper T Lymphocyte IL-2 receptor (High affinity) Activated T Lymphocyte Siklosporin Takrolimus Basiliximab, Daclizumab

IL-2 RESEPTÖRÜ 3 komponenti var 1. -zinciri (CD25) (Tac) Aktivasyon antijeni Aktif hücrelerde 2. -zinciri (CD122) İntraselüler sinyal iletisi İstitahattaki hücrelerde 3. -zinciri (CD132) İntraselüler sinyal iletisi İstitahattaki hücrelerde

YAKLAŞIM Tac taşıyan hücrelerin selektif tahribi veya inaktivasyonu (sadece aktive lenfositleri hedefler) ve süregelen immun yanıtları inhibe eder; ancak nonspesifik immüniteyi etkilemez

Genetik Mühendisliğinin Çözümü Kimerik Humanize monoklonal antikorlar Bu teknolojide: IgG molekülünün Fareye ait Fab (antijen bağlayıcı) kısmı ile İnsana ait Fc (sabit) kısmı birleştiriliyor

Monoklonal Antikorlar Kimerik ve Humanize Monoklonal Antikorlar M M M H H M M H H M M M M H M H H M H M Variable Region M M H H H H Fc Region M=Murine H=Human Chimeric Murine- Human Antibody Murine Antibody Humanized Antibody

Basiliximab (Simulect) 2 çok merkezli, randomize, çift kör, kontrollü faz III çalışması tamamlandı Avrupa / Kanada Çalışması 21 merkezli, Basiliximab(n: 190), Kontrol (n: 186) 6 ay sonra biyopsi kanıtlı akut rejeksiyon %29.8 vs %44 Antikor tedavisi gerektiren KS’e dirençli ilk rejeksiyon atağı sıklığı %10 vs %23.1 İnfeksiyon ve diğer yan etkilerin sıklığı benzerdi Nashan et al. Lancet; 1997; 350: 1193

Basiliximab (Simulect) US Çalışması Diğerine benzer sonuçlar elde edildi İlk rejeksiyon atağında azalmalar 6. ayda %35 vs %52 12. ayda %38 vs %55 KS dışında immunosupresyon artırımı ile tedavi edilen rejeksiyon atağı sıklığı daha azdı %25 vs %42

Vincenti et al. N Engl J Med 1998; 338: 161 Daclizumab (Zenapax) Çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü faz III çalışması tamamlandı AZA + Prednisone + CsA (3’lü kombine tedavi) İlk 6 ayda biyopsi kanıtlı akut rejeksiyon %22 vs %35 İlk rejeksiyon atağı süresi 73 g vs 30 g Hasta başına ort. rejeksiyon atağı sayısı 0.3 vs 0.6 Rejeksiyon için antilenfosit ajan gereken hasta sayısı %8 vs %14 Yan etkilerin sıklığı benzerdi Vincenti et al. N Engl J Med 1998; 338: 161

Daclizumab (Zenapax) MMF + Prednisone + Daclizumab Kalsinörin inhibitörsüz protokol Prospektif, çok merkezli çalışma 50 hastanın sonuçları 13 hastada (%26) akut rejeksiyon

8 tane randomize kontrollü çalışma 6. ayda akut rejeksiyon insidansı Plesebo (n=912) 39,6 IL-2R-Ant. (n=904) p<0,0001 25,7 % 10 20 30 40 50 60 Adu et al. BMJ 2003, 326; 789-94

İndüksiyon Tedavisinde Kullanılan Anti-IL-2 Monoklonal Antikorları Property Daclizumab Simulect mAb Type Humanized Chimeric Number of injections 5 2 Dose 1 mg/kg 20 mg Regimen 5 Q2Week (0, 2, 4, 6, 8) 2 (days 0,4) Efficacy (dual therapy) ++ ++ Safety +++ +++ Tolerability Good Good Immunogenicity (anti-Id Ab) Low Low The key comparisons are affinity and dosing Simulect has greater affinity to the CD25 antigen than Zenapax and rather than 5 doses at two weekly intervals, Simulect is given in 2 doses over 4 days, day 0 and day 4

SİROLİMUS Etki Mekanizması IL-2 transcription Cyclosporine: Cyclophilin CYP CsA TCR Donor antigen Calcium-dependent pathway Activation Upregulation FKBP TAC NFAT Calcineurin Ribosomal proteins Translation initiation Cyclin-dependent kinases TOR SRL Proliferation Signal TAC: FKBP IL-2 production This slide compares the mechanism of these three immunosuppressive agents. Cyclosporine: cyclophilin and tacrolimus:FKBP12 complexes, both from a ternary interaction with calcineurin. Calcineurin is calmoduline-calcium-dependent phosphatase that is needed to dephosphorylate the Nuclear Factor of Activation of T cell (NFAT). Dephosphorylation allows the translocation of NFAT to the nucleus and initiation of transcription of IL-2. In activation by formation to ternary complex, the transcription of IL-2 is blocked. Cyclosporine and Tacrolimus block the transcription of several other cytokines. Sirolimus:FKPB12 complex on the other hand has no effect on calcineurin. Sirolimus:FKPB12 complex interacts with and blocks the activation of a pivotal cell cycle kinase that was named after rapamycin mammalian Target OF Rapamycin.

Sirolimus (Rapamycin) 1997’de Faz III klinik çalışmalar Prospektif, randomize, çift kör bir çalışma Akut rejeksiyon profilaksisinde CsA ve KS rejimine AZA ile Sirolimus eklenmesi 38 merkezli, 719 hasta Tx sonrası 48 saat içinde Sirolimus ( 2 mg/g) / (5 mg/g) / AZA (2-3 mg/kg/g) 7 ayda akut rejeksiyon oranları %15 / %10 / %24 Viral infeksiyon sıklığı benzerdi

SİROLİMUS Yan Etkileri Hiperkolesterolemi Hipertrigliseridemi Trombositopeni Hipokalemi Artralji

Poliklonal Antilenfosit Antikorlar İnsan T lenfositleri ile immunize edilmiş hayvanlardan elde edilirler Primer olarak lenfositlere karşı etkin olmakla beraber, kanın diğer şekilli hücrelerine de etki ederler ALG ve ATG olarak iki ayrı preparatı mevcuttur Mutlaka büyük venlerden infüze edilmelidir

Poliklonal Antilenfosit Yan Etkileri Ateş, titreme Anaflaktik şok Akciğer ödemi, ARDS Lökopeni, trombositopeni Serum hastalığı Aseptik menenjit Her türlü infeksiyon riskinde artış (özellikle CMV) Lenfoproliferatif hastalık gelişimi

Monoklonal Antikorlar OKT-3 CD 3 reseptörü ile etkileşir Tekrarlanan kullanımlarda anti-idyotipik antikorlar oluşur, dolayısıyla etki azalır Sıvı yüklenmesi OKT 3 kullanımı için kontrendikedir Hastanın kilosu %3’den fazla artarsa diyaliz uygulanır İlk doz uygulamasında ateş, titreme, dispne, gögüs ağrısı, bulantı, kusma, diyare ve tremor görülür

İmmunsupresan Toksisitesi CsA FK-506 Steroidler Rapamisin MMF Nefrotoksisite + - Hipertansiyon Hiperlipidemi ? Nörotoksisite Diyabet Osteoporoz

İmmunsupresif Tedavide Diğer Yaklaşımlar Antijen sunumu ve hücre sinyaline etkili ajanlar Kimyasal ajanlar Sirolimus (rapamycin) SDZ RAD (RAD) Leflunomide (LFM, A77 1726) Brequinar sodyum Gusperimus Mizoribine (brendinin) FTY720 Biyolojik ajanlar Total lenfoid ışınlama Lokal allograft ışınlaması Fotoferez

İmmunsupresif Tedavide Kullanılan Ajanlar Deneysel kullanımdaki monoklonal antikorlar Anti-T hücre reseptör antikorları Anti-CD4 monoklonal antikorları Anti-T-12 monoklonal antikorları Adhezyon moleküllerine karşı monoklonal antikorlar Kostimulatuar sinyaller ve füzyon proteinleri

ÖZET VE VURGULAMALAR İmmunsupresif tedavi; hastayı yaşamla ölüm arasında ince bir çizgide yürütebilme sanatıdır İmmunsupresif tedavide başarı, hekimin bilgisine, dikkatine ve özverisine bağlıdır Bu tedavi ile birçok hastanın yaşamı kurtulabilirken, yan etki ve komplikasyonlar nedeni ile birçok hasta da maalesef ölebilmektedir

koymakta zorlandığımız eksik parçalar vardır… Yaşam boyu yerine koymakta zorlandığımız eksik parçalar vardır… Hayat pazılının diğer parçalarını da siz yerleştirin…