ERİŞKİN STİLL HASTALIĞI Doç Dr Salih Pay

Tanım Genç erişkinlerde gözlenen akut febril sendrom Tipik olarak çok sayıda organ etkilenir Çeşitli klinik ve laboratuvar bulguları bir arada izlenir Tanı genelde diğer hastalıkların dışlanması ile konur

Epidemiyoloji İlk kez 1971 yılında Bywaters tarafından tanımlandı Dünyada bölgesel dağılım göstermez K/E: 1/1 olarak tahmin ediliyor En sık 16-35 yaş arasında izlenir Prevalansı ve insidensi bilinmiyor

Etyoloji ve Patogenez Rubella, Ekovirüs 7, EBV, CMV, Parvovirüs B 19... Vaskülit? İK (+) düşük oranda HLA subgrupları ile ilişki gösterilememiş. Hormonal etki yok, K/E:1 (Japonlarda bayanlarda sık) Gebelik ESH gelişmesi için risk oluşturmaz Gebelik seyri normal

Ateş Genellikle >39 derece Günde bir kez akşamları veya gece yükselen ve normal düzeylere dönen ateş Bazen günde iki pik yapar %20 hastada normale dönmez Boğaz ağrısı %92 oranında pozitif

Mukokutanöz döküntüler Tipik Still döküntüsü; “salmon pink”, makuler, makulopapuler Genellikle ateş ile birlikte Gövdede ve üst ekstremitelerin proksimalinde %15 olguda yüzde izlenir Bazen kaşıntılı, ürtiker ve ilaç allerjisi ile karışır Mekanik irritasyon, kaşıma, sürtünme ile ortaya çıkabilir Nadiren kolitis ülseroza, vaskülit ve lösemilerde de izlenir

Kas İskelet Sistemi Bulguları En sık artralji, şiddeti gittikçe artar, bazen ateş ile %5 hastada artrit izlenmez, bazen başlangıçta transient Çoğunluğu ilk 6 ay içinde poliartiküler Miyalji sık ve şiddetli Artralji gibi yoğunluğu ateş ile artar Proksimal kas güçsüzlüğü nadir Kas enzimleri transient hafif düzeyde artabilir

Klinik Bulgular Sıklıkla servikal bölgede mobil ve hafif duyarlı LAP Splenomegali, hepatomegali Minimal KCFT bzk, bazen ciddi boyutta Plevral ve perikardiyal efüzyon ARDS Kronik restriktif akciğer hastalığı Miyokardit

Klinik Bulgular Sikka sendromu Aseptik menenjit Transient kraniyel nöropatiler, Periferik PNP Retinal eksudalar, iritis, panoftalmitis İnflamatuvar orbital psödotümör

Clinical features in 95 patients with AOSD and 25 patients with SJIA S. Pay ve ark EULAR-2004

Lab Bulguları Sedim yüksekliği %99 KCFT bzk %73 BK > 10.000/mm3 %92 Parçalı > %80 %88 Albümin < 3.5g/dl %81 KCFT bzk %73 Anemi (Hb < 10g/dl) %68 Trombosit (>400.000/mm3) %62 ANA/RF (-) %92

Lab Bulguları Ferritin

Ferritin ve ESH Ferritin yüksek molekül ağırlıklı bir protein (450-600kDa) Sağlıklı bireylerde % 50-80 glikolize form (glikoprotein) Yüzeyindeki şeker proteolitik enzimlere karşı korur Çok çeşitli isoformları var: H form (asit): kalp L form (baz): KC, histiosit-makrofajlarda Başlıca fonksiyonu demir depolamak

Ferritin ve ESH İnf. da oksidatif stress mknz rol alır Histiosit-makrofaj sistemi tarafından sentezlenir İL-1 beta, İL-6, TNF-alfa, İL-18 ferritini arttırır

Ferritin ve ESH Ferritin Fe+2 O2- + H2O2 O2 + OH- +OH- Fautrel B. Joint Bone Spine 2002

Ferritin ve ESH Histiosit-makrofaj sistemi aktivasyonuna bağlı artar Birçok çalışmada 5 katlık artışlar gösterilmiş ESH tanısında %67-80 sensitivite, %36-46 spesifisite* Hastalık aktivitesi marker’ı olarak değerli Fautrel B ve ark. J Rheumatology 2001

Ferritin KC hast: Gaucher, hemokromatoz, hepatik nekroz İnfeksiyonlar: HİV Maligniteler: Malign histiositozis Hemofagositoz sendromu Çok sayıda transfüzyon

Glikolize Ferritin ve ESH İnf hastalıklarda oranı düşer (%20-50) ESH’de %20 nin altında saptanır ESH tanısında: Tek başına: %78 sensitivite, %64 spesifisite Ferritin ile birlikte: %67 sensitivite, %84 spesifisite Hastalık aktivitesinden etkilenmez Bazı inflamatuvar hst, Hemofagositoz sendromu (inf veya malign hst bağlı)* Lambotte O ve ark. J Rheumatology 2003

Hemofagositoz Sendromu Yüksek ateş Sitopeni Hepatosplenomegali Karaciğer fonksiyon bozukluğu Hiperferritinemi Koagulopati Kemik iliği veya RES’te hemofagositoz

Hemofagositoz Sendromu Etyoloji: İnfeksiyonlar Otoimmün hastalıklar Maligniteler

Hemofagositoz Sendromu Histiocytic cytophagic panniculitis: Report of a case and long-course treatment effects M. Demiriz, S. Pay, Z. Çalışkaner, Y. Baykal, B. Celasun, R. Finci Turk J Dermatopathol 1997

Hemofagositoz Sendromu Erişkin still hastalığı ve hemofagositoz Hirayama Y ve ark. Rinsho Ketsueki 2002 Nishida T ve ark. Intern Med 2001 Ishikawa ve ark. Nihon Rinsho Meneki 1997 Zollner RC ve ark. Med Klin 1997 Kumakura S ve ark. J Rheumathol 1997

Kemik İliği ve ESH Kemik sintigrafisi ve MRG’de: Kemik iliği ödemi SpA, RA, Lenfoma, OM, .... Histopatolojik inceleme: Granülosit hiperplazi %100 Hipersellülarite %75 Histiositoz %25 Reaktif hemofagositoz %16.7 Plasmasitoz %8.3 Schnedi WJ. ve ark. Scand J Rheumatol 1999 Min JK. ve ark. Scand J Rheumatol 2003

Laboratory findings S. Pay ve ark EULAR-2004

İL-18 İL-18, İNF gama salgılatan (öz. T hücresi ve NK) yeni bir sitokin Aktif makrofajlardan (ör Kupffer h.leri) salgılanır Yapı, fonksiyon, ileti sistemi ve proinflamatuvar öz. ile İL-1 ailesine benzer Biyoaktivitesi soluble reseptörü, İL-18 binding protein (İL-18BP) ile düzenlenir

İL-18 ve İnflamasyon T h. ve NK fas ligandının ekspreesyonunu artırır, virüslere bağlı hepatik hasarda rol alır RA’da sinoviyal inflamasyonda etkisi gösterilmiş Th2 sitokinlerini ve İgE düzeyini arttırır, eozinofil birikimine yol açarak allerjik inflamasyonda rol alır Kawaguchi Y ve ark. Arthritis Rheumatism 2001

İL-18 ve ESH ESH’de serum İL-18 ve İL-18 BP düzeyleri diğer romatizmal hastalıklara göre (RA, SLE, SS, PSS, DM/PM) yüksek İL-18 düzeyleri ferritin ve hastalık aktivitesi ile ilişkili İL-18 BP inhibitör etki gösteriyor ESH’de salmon rengi deri döküntüsü, artrit ve KCFT bzk rol alabilir Kawashima M ve ark. Arthritis Rheumatism 2001 Kawaguchi Y ve ark. Arthritis Rheumatism 2001

İL-18 ve ESH Association between adult-onset Still's disease and interleukin-18 gene polymorphisms. 16 ESH, 144 RA ve 92 sağlıklı birey İnsan İL-18 geninin 2 exonunda 8 polimorfizm saptanmış Major genetik risk olarak değerlendirilmiş Sugiura ve ark. Genes Immun. 2002

Radyolojik Bulgular Başlangıçta; nonspesifik, yumuşak dokuda şişik, periartiküler osteopeni Geç dönemde; Eklem aralığında daralma, erozyon EB karpometakarpal ve interkarpal kemiklerin eklem aralarında noneroziv daralma İntertarsal ve tarsometatarsal eklemlerde daralma Servikal apofizyel eklemlerde ankiloz, El DİF eklemlerinde tutulum

Tanı/Klasifikasyon Kriterleri Calabro ve ark. 1986 Cush ve ark. 1987 Reginato ve ark 1987 Kahn ve ark 1991 Yamaguchi ve ark 1992 Fautrel ve ark 2002

Tanı/Klasifikasyon Kriterleri Cush ve ark. 1987* Aşağıdakilerden hepsi: Ateş > 39, Artralji veya artrit, RF < 1:80, ANA < 1:100 İlaveten en az iki bulgu: BK > 15.000/mm Still döküntüsü Plörit, perikardit Hepatomegali, splenomegali veya jeneralize LAP *Malign, infeksiyoz ve diğer romatizmal hastalıklar dışlandıktan sonra

Tanı/Klasifikasyon Kriterleri Yamaguchi ve ark 1992 Major kriterler Minör kriterler Ateş > 39 Boğaz ağrısı Artralji > 2 hf LAP veya Splenomegali Still döküntüsü KCFT bzk Nötrofilik lökositoz Negatif RF ve ANA Total 5 kriter (2 major olmak üzere) *Malign, infeksiyoz ve diğer romatizmal hastalıklar dışlandıktan sonra

Tanı/Klasifikasyon Kriterleri Fautrel ve ark. 2002* Major kriterler Minör kriterler Ateş > 39 Makulopapuler döküntü Artralji Lökositoz >10.000 Transient eritem Faranjit PMNL>%80 Glikolize ferritin <%20 *4 veya daha fazla major, 3 major + 2 minör

Klinik Seyir Self-limited (monosiklik): Tek atak, 1 yıldan kısa süre İntermitent (Polisiklik): Atak tamamen iyileşir Ateş, döküntü, artrit ve serozit bulgularıyla tekrarlar Kronik: % 30-50 sürekli aktif, genellikle destrüktif artrit Hastaların çoğunluğu iyileşir, %25 geçici de olsa remisyon

Klinik Seyir Erişkin Still hastalığı ve juvenil kronik artritin sistemik formu Başlangıçtaki sistemik ve eklem bulguları Laboratuvar bulguları Tedavi ve klinik seyir Luthi F ve ark. Clinical and Experimental Rheumatology 2001

Klinik Seyir Kötü prognoz: Erken dönemde poliartrit Kalça veya omuz tutulumu Öyküde çocuklukta geçirilmiş atak 2 yıldan fazla steroid ihtiyacı ANA ve RF pozitifliği, HLA DR6 ile birliktelik İyi prognoz: Başlangıçta döküntünün olmaması HLA B35 ile birliktelik

Ayırıcı Tanı Granülomatoz hastalıklar Sarkoidoz, idiopatik granülomatoz hepatit, Crohn hastalığı Vaskülitler Serum hastalığı, PAN, WG, TTP, Takayasu arteriti İnfeksiyonlar Viral: HBV, Rubella, Parvovirüs, Koksaki, EBV, CMV, HİV, HHV6 SBE, Tb, Lyme hast, Sy, Romatizmal ateş... Maligniteler Lösemi, Lenfoma, Anjioblastik LAP, Meme CA Konnektif doku hastalıkları SLE, MCTD

Tedavi NSAİİ İVİG Kortikosteroidler Siklosporin A Klorokin/Hidroksiklorokin MTX İVİG Siklosporin A İnf-Alfa İnfliximab Etanercept

Treatment of the patients with AOSD S. Pay ve ark EULAR-2004

Tedavi Sulfasalazin ile tedavide yüksek toksisite sıklığı Sulfapyridine hidroksilasyonu sitokrom p450 İL-1 sitokrom p450 düzeyini azaltır Jung JH ve ark Clinical and Experimental Rheumatology 2000

Tedavi Sulfasalazine-induced angioimmunoblastic Lymphadenopathy developing in a patient with juvenile chronic arthritis. Pay S, Dinc A, Simsek I, Can C, Erdem H. Rheumatol Int. 2000