Dr. Cemal Posacı D.E.U.T.F İzmir OHSS Önleme Ve Tedavi Dr. Cemal Posacı D.E.U.T.F İzmir

OHSS Tanım Epidemiyoloji Önleme Yaklaşımları Tedavi

OHSS OHSS ovülasyon indüksiyon tedavisinde kullanılan fertilite ilaçlarına bağlı gelişen iyatrojenik bir hastalıktır. CC hCG hMG FSH

OHSS Erken Dönem 3-7 gün (HCG sonrası) Geç Dönem 12-17 gün (HCG sonrası)

OHSS Overlerin büyümesi ve multiple kistler (foliküler, luteal veya hemorajik) ve stromal ödem 3. boşluğa (peritoneal, plevral ve nadiren perikardial) akut sıvı geçişi

OHSS Hafif form %8-15 Orta form %1-7 Şiddetli form %1-1.8

OHSS-Cytokines IL – 1 IL – 2 IL – 6 VEGF TNFa

Ovarian VEGF Production (Basic&Clinical Studies) Capillary permeability Angiogenesis Endothelial cell proliferation

OHSS-VEGF Humaidan Fertil Steril 2010

OHSS Ovaryan büyüme hCG & ↑E2 Abdominal distansiyon Ascite Artmış kapiller Geçirgenlik ve angiogenez Na+ H2O absorbsiyonunda artma R-A-A Sisteminin aktive olması İntravasküler hipovolemi Hipotansiyon taşikardi Azalmış renal perfüzyon Oligüri Azotemi Hiperkalemi Asidoz Hemokonsantrasyon Tromboemboli IL-1 IL-2 IL-6 VEGF RAS hCG & ↑E2

Golan Klasifikasyonu Over büyüklüğü Semptomlar Mild (Hafif) 5-10 cm Grade 1: abdominal gerginlik Grade 2: bulantı kusma diare Moderate orta > 10 cm Grade 3: Grade 2 bulguları ve usg asit Severe Ağır >12 cm Grade 4: Grade 3 bulguları ve klinik olarak asit-plevral effüzyon Grade 5: hemokonsantrasyon hipovolemi - oliguri

Severe OHSS Critical OHSS Variably enlarged ovary  Massive ascites +/- hydrothorax  Tense ascites +/- hydrothorax  Hct >45%(30% increment over the baselne value)  Hct >55%  WBC >15,000  WBC >35,000  Oliguria    Creatinine 1.0-1.5  Creatinine >1.6  Creatinine clearance >50mL/min  Creatinine clearance <50mL/min  Liver dysfunction  Renal failure  Anasarca  Tromboembolic phenomena  ARDS  Navot Clasiffication

OHSS İçin Risk Faktörleri Yüksek Risk Düşük Risk Yaş < 35 yaş > 36 PCOS Hipogonadotropik Astenik Şişman Folikül >35 Folikül <20 Kolye belirtisi (+) Kolye belirtisi (-) E2 > 4000pg/ml E2 < 4000pg/ml Gebelik (+) Gebelik (-) GnRH-a siklusu CC veya Gonadotropin hCG ile luteal destek P. ile luteal destek

OHSS-Ön Bulgular Abdominal ağrı (Post HCG) Kilo alımı Karın çevresinde artış USG-overler

OHSS Semptom ve Bulgular Overde büyüme – abdominal gerginlik Overde kistik görünüm, ağrı bulantı kusma diare Vag USG ile asit saptanması Klinik olarak asit, hidrothoraks ve perikardial sıvı toplanması Hemokonsantrasyon- hiponatremi, hiperkalemi, hipovolemi oliguri, KC disfonksiyonu, Tromboembolik fenomen

OHSS ÖNLEME STRATEJİLERİ Siklus iptali “Coasting” yaklaşımı Agonist trigger Dual Trigger HCG dozunun azaltılması IV human albumin veya hidroksietil starch Dopamin agonistleri Tüm embriyoları dondurmak /sayısını  Diğer farmakolojik ajanlar

OHSS ÖNLEME STRATEJİLERİ Siklusu iptal etmek HCG vermeyerek OHSS riski tamamen ortadan kaldırılabilir. GnRH a kullanılmayan sikluslarda spontan LH piki olabileceğinden OHSS riski tam olarak ortadan kalkmaz. Doğal konsepsiyon olasılığı varsa çiftler cinsel ilşkiden kaçınmalı yada kondom kullanmalıdır. IVF sikluslarında zaman ve para kaybına yol açar Ayrıca programın başarısı düşer.

Coasting Coasting E2 düzeyi >3000pg/ml iken ve folikül çapları 15-18mm iken başlanmalı 4 günden uzun sürmemeli E2 düzeyi <3000pg/ml olunca hCG yapılmalı OHSS insidansı: <%2 Fertilizasyon: % 55-71 gebelik : % 36.5-63 Levinsohn-Tavor O, Hum Reprod 2003

Coasting Ani E2 düşmesi gebelik prognozu açısından kötü E2 düzeyi hala arttmaya devam ediyorsa coasting bir işe yaramaz

COCHRANE REVİEW COASTİNG-OHSS COASTİNG İN OHSS YI ÖNLEMEDEKİ ETKİSİNİ ÖLÇMEK İÇİN VERİLER YETERSİZ İV ALBUMİN-EMBRYO FREEZİNG İLE KARŞILAŞTIRMALI RCT GEREKLİDİR Coasting" (withholding gonadotrophins) for preventing ovarian hyperstimulation syndrome D'Angelo A, Amso N

Down regülasyon uygulanmayan hastalarda Ovülasyon tetiklemesinde farklı ajanlar kullanılması: hCG yerine tek doz Rec LH LH piki için GnRH agonisti

Erken HCG uygulaması OHSS riski olan PCOS hastalarında folikül çapı <15mm iken HCG yapılması OHSS’yi önler. Ancak bu durumda oositlere IVM yapılması gerekir.

IV Human Albumin Plasma onkotik basıncını artırarak ekstravasküler alana sıvı geçişini engeller. Kapiller permeabiliteyi arttıran sitokinlere bağlanır. 50gr albumin 15dk içinde 800ml sıvıyı intravasküler alana çeker. Farklı rejimler kullanılmıştır: OPU’dan 1gün öncesi ile 5 gün sonrası arasında 10-125gr dozlarda kullanılmıştır.

IV Human Albumin Yan etkileri: Viral enfeksiyon transmisyonu Bulantı, kusma Febril reaksiyon Allerjik reaksiyon (anafilaktik şok)

IV Human Albumin Cochrane Sistematik derlemesi (5RCT) OPU sırasında profilaktik human albumin OHSS riskini anlamlı olarak azaltır: OR: 0,28 (GA:0,11-0,73) RR: 0.35 (GA:0.14-0.87) ARR: 5,5 NNT:18 Gebelik için OR: 1,09 (GA:0,65-1,83)

Hidroksietil Starch Solüsyonu MA: 200-1000kDa İntravasküler hacmi ve onkotik basıncı artırır. Serum yarı ömrü 10saat Trombosit agregasyonunu engeller. 3 RCT’da orta ve ciddi OHSS’yi önlemede human albumin kadar etkili bulunmuş Avantajı: enfeksiyon riski yok, albuminden daha ucuz 2x500 cc

Tüm Embriyoları Dondurmak Erken OHSS’ i engellemez Geç OHSS’yi engeller.

OHSS İzleme Tam Fizik Muayene Tam kan sayımı Üre-kreatinin –elektrolitler Pelvik USG

OHSS-Tedavi Destekleyici konservatif tedavi Arteriolar yatağın doldurulması 3. boşluktan damar yatağına sıvı mobilizasyonu Hemokonsantrasyonun önlenmesi

OHSS-Tedavi İV kristalloidal sıvılar (125-150 ml/saat) Mannitol, Dekstran, haemaccel % 6-10 HAES (Voluven ®%6) Albumin (%25, 200 ml 4 saatte1)

OHSS-Tedavi Taze donmuş plazma Parasentez Plevral ponksiyon Heparin Gebelik sonlandırması

OHSS-Tedavi Dopamine-renal perfüzyon (0.18 mg/kg) Diüretikler –kontrendike CVP – sıvı balansı

OHSS-Tedavi Mild OHSS: Spesifik tedavi yok. 1 hafta içinde çoğu iyileşir. Analjezik verilebilir.

OHSS-Tedavi Moderate OHSS: İstirahat yeterli sıvı alımı, egzersiz kısıtlaması, uygundur. Aldığı-çıkardığını takip etmesi önerilir. 2-3 günde bir hasta yeniden değerlendirilir.

OHSS-Tedavi Severe OHSS: Yakın takip gereklidir. Hct ölçümü OHSS şiddetini değerlendirmede önemli. Hct % 45  olursa hastaneye yatırmak uygundur.

OHSS-Parasentez Kreatinin klerensi düzelir İdrar hacmi  Kilo kaybı olur Hct  kan osmolitesi  Respiratuar disfonksiyon düzelir

OHSS’nin Yönetimi OHSS’nin patogenezi tam olarak bilinmediğinden tedavisi de emprik ve semptomatikdir. Genellikle başlangıç semptomlarından itibaren 10-14 günde tam iyileşme görülür. HCG düzeyinin düşmesiyle tablo düzelir. Gebelik oluşursa tablo hızla bozulabilir.

OHSS’nin Yönetimi Ayaktan tedavi Hastanede tedavi Grade 1 hastalar Bazı grade 2 ve 3 hastalar Bazı Grade 2, 3 ve Grade 4, 5 hastalar Fiziksel aktivite kısıtlaması Sıvı miktarı  (en az 1lt) Günlük AÇT ve kilo takibi Semptomların takibi

Hastaneye yatırma kriterleri Sıvı ve gıda alımını engelleyen bulantı , kusma olması Baseline değerlere göre hipotansif olması Akciğerde azalmış solunum sesleri Gergin distande olmuş karın, asit bulguları Peritoneal irritasyon bulguları Hct > 48; Na < 135mEq/L; K > 5mEq/L; Cr>1,2mg/dl Şiddetli OHSS bulguları (Grade 4 ve 5)

Sıvı Tedavisi 1lt Normal SF /1saat İdrar çıkışı<50ml/saat İdame sıvı tedavisi %5Dex içinde saline 4 saat 125-150ml /saat 4 saat sonra Hct tayini İdrar çıkışı<50ml/saat 200ml %20 albumin 4 saatte IV verilir Hct=%36-38 oluncaya kadar devam edilir Furosemide 20mg IV Renal yanıtı takip et! Normovolemik olunca sıvı kısıtlaması (IV 50ml/saat; 1lt/gün oral)

Trombozun engellenmesi Şiddetli OHSS hastaları hastaneye yatar yatmaz Heparin tedavisine başlanmalıdır (2X 5000Ü) Normovolemiyi sağlamak önemlidir İntermitan pnömatik kompresyon çorapları Venöz destek çorapları

Asit Tedavisi Sıvı tedavisi asit birikimini durduracaktır Parasentez

Parasentez Endikasyonları Şiddetli ağrı yada rahatsızlık Pulmoner fonksiyonlarda bozulma persiste takipne, ↓ O2 satürasyonu veya hidrotoraks belirtileri) Medikal tedaviye cevap vermeyen renal fonksiyon bozukluğu persiste oligüri, kreatinin ↓, kreatinin klerinsinde ↓

Parasentez Transvaginal yoldan OPU gibi Sedasyon ve hemodinamik monitörizasyon Şiddetli olgularda 3lt veya fazlası boşaltılabilir (45-60dk) Kalıcı abdominal katater Torasentez gerekmez

Yoğun bakım tedavisi gereken hastalar Bütün tedavilere yanıt vermeyenler Hepatik yetmezlik Tromboemboli ARDS Parasenteze rağmen düşük O2 satürasyonu ve kan gazları Tedavi edilemeyen renal yetmezlik

GnRH agonist+Low Dose HCG Antagonist sikluslarda son oosit maturasyonu için GnRH agonist+1500 Unite HCG OHSS riskini azaltıyor

Luteal Antagonist Blastokist transferi sonrası 4 gün süre ile antagonist verilmesi OHSS riskini azaltabilir. (Lainas TG RBM online 2009)

Dopamin Agonistleri Positiv inotropik etki Renal kan akım artması Mezenterik vazodilatasyon etkileri vardır. VEGF2 nin fosforilasyonunu bloke ederler

Cabergolin HCG gününden 8. güne dek 0.5 mg/gün p.o.

Hepatosit growth factor

Metformin reduces risk of ovarian hyperstimulation syndrome in patients with PCO in ART cycles : a randomized, controlled trial PCOS Long Protokol Metformin (Midluteal-gebelik kesesine dek) 150 U/gunx5 Step Down protokol Palomba S et al. 2011 December Fertil Steril

AMH Dimerik glikoprotein Transforming olup growth factor beta ailesine mensup Male seksuel farklılaşmada ilk saptanmış Fetal testis sertoli h. Den salgılanır Muller kanallarını inhibe eder

AMH Granuloza h. Den salgılanır Antral ve preantral h. Den salgılanır Erken follikuler gelişmeyi inhibe eder OVARİAN FOLLİKUL HAVUZUNU GOSTERİR

AMH, Yaş ve Siklus Fluktuasyonu

AMH <1 Poor Responder >3.5 Hyperresponder

OHSS siz Klinik Folliküler faz Hikaye (OHSS Öyküsü) AMH (3.3 cut off;Sensi% 90.5 sp: %81.3) AFC (>14; Sensi% 82 sp:% 89) Yaş ve BMI

OHSS siz Klinik HCG Günü E2>5000&18 den fazla follikül 1. 3500-5000 U Uriner HCG ya da 250 mikrogram recombinant HCG 2. GnrH-a trigger (0.2 mgTriprorelin;0.5mg buserelin;1mg leuprolide)

OHSS siz KLinik Luteal Faz OHSS varsa 2. ya da 3. gun total freeze Blastokiste kadar takip sonra transfer ya da total blastosist freeze (Vitrifikasyon)

OHSS siz Klinik GnRHa trigger Agressif luteal support(E2+Progesterone) OPU da 1500 u hcg (Luteal Rescue)

Agonist Trigger-Agressif Luteal Support

Ovarian Hyperstimulation Syndrome Prevention Strategies: Luteal Support Strategies to Optimize Pregnancy Success in Cycles with Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist Ovulatory Trigger Lawrence Engmann1 , Claudio Benadiva1

Dual Trigger (1000 HCG+Agonist)

Ciddi OHSS 6/23 (% 26)

OHSS siz Klinik Sonuç Ovaryan stimulasyonunun uygun yapılması (Başlangıç doz) Gnrh agonist trigger (Antagonist cycle) Cryopreservasyon

OHSS Olguları (İlginç Vakalar)

OHSS Tedavisinde Antagonistler

Önlem İçin Ne Yapmalıyız? AMH Önceki OHSS Öyküsü PCOS varlığı İyi bir monitorizasyon (İnduksiyon başlama dozu önemli)

Önlem İçin Ne Yapmalıyız? Antagonist Cycle (Agonist trigger) Cabergolin Hıdroksietil starch (OPU da 1000 cc)

Önlem İçin Ne Yapmalıyız? HCG dozunun azaltılması Dual Trigger (Agonist trigger+1500-3000 HCG) Luteal Phase Rescue (OPUda 1500 HCG) Agonist trigger+Total Freeze (OHSS total eliminasyonu)

Takipte Ne Yapmalıyız? Tam Kan Sayımı (BK) Karın Çevresi ve kilo izlemi Orta-Ciddi OHSS de her gun 1000 cc Hidroksietil starch Ciddi Hemokonsantrasyon, tense asit varsa parasentez (Kalıcı katater) HCT>50 ise acil antikoagulan tedavi