Doç. Dr. Cem Atabekoğlu Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hipogonadodotropik Hipogonadismin Tanı ve Tedavisi İle İlgili Algoritma Doç. Dr. Cem Atabekoğlu Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Hipotalamik Hipogonadizm GnRH salınımının bozulması sonucunda gelişir Temel olarak amenore ile karakterize bir tabloya neden olurlar Hipotalamik amenore adölesanlarda en sık amenore nedenidir

SEMPTOMLAR Foliküler gelişimde arrest - Düşük östrojen üretimi Anovulasyon - infertilite Meme gelişiminin olmaması – Gecikmiş puberte Menslerin başlamaması Postpubertal dönemde menstrüel bozukluklar

Hipotalemik amenore sebepleri Disfonksiyonel Stress ilişkili Beslenme ilişkili Egzersiz ilişkili Diğer İzole gonadotropin eksikliği Kalmann sendromu İdiopatik hipogonadotropik hipogonadizm Enfeksiyöz (tbc,sifiliz,sarkoidoz) Beyin tümörleri Kronik sistemik hastalıklar

Fonksiyonel Hipotalamik Amenore Organik olmayan ve geri dönüşlü bozukluktur Öncelikle GnRH ve sonrasında LH pulsatil salınımının etkilenmesi sonucunda gelişir Östrojen LH ve FSH düzeyleri çok düşük Ancak GnRH stimülasyonu yapılırsa FSH ve LH salınımı olur

Fonksiyonel Hipotalamik Hipogonadizm Kallman sendromu GnRH gen mutasyonu Leptin gen mutasyon Pulsatil GnRH salınımı: Yeme bozuklukları Emosyonel stres Aşırı egzersiz %10 %90

Patogenez Kesin mekanizma bilinmiyor Çok sayıda nöropeptid ve nörosteroidin rolü olabilir Leptin, ghrelin, allopregnanolone, and neuropeptide-Y Anorekside leptin düzeyleri düşer, ancak tedavi ve normal BMI değerleri sağlanınca tekrar yükselir Buna karşın kilo alımına karşın amenoresi devam edenlerde ise leptin düzeyinin düşük kaldığı gösterilmiştir Stres ilişkili fonksiyonel hipotalamik amenore’de CRH düzeyleri yükselmekte ve pulsatil GnRH salınımı inhibe etmektedir

Kalman Sendromu Nadir genetik bozukluk GnRH eksikliği ve anosmi Adölesan döneminde amenore ile prezentasyon Seksüel gelişimi sağlamak, menntruasyon ve osteoporoz açısından hormonal tedavi gereklidir Tanı konuldukdan sonra en erken dönemde tedavinin başlanması gelişimin geri kalmaması açısından önemli

Kalman sendromu GnRH sekresyonu genetik mutasyon KAL-1 FGFR1/KAL2 DAX 1 GnRHR PCI GPR54 İzole edilen genler sentez salım ve reseptör düzeyindeki çeşitli defektler sonucu GnRH’nın yokluğuna ya da olsa bile işlevsizliğine yol açan mutasyone genlerdir

Diğer Sendromlar... Prader-Labhart-Willi Obezite Kısa boy Hipogonadizm Küçük el ve ayaklar (acromicria) mental retardasyon infantil hipotoni Laurence-Moon-Bardet-Biedl Retinitis pigmentosa Postaksiyel polidaktili Obesite Hipogonadizmin 15.kromozom defekti 15q11-q13 genomik imprinting İzole gonadotropin eksikliği bu tablolarla birliktelik gösterebilir

Yeme Bozuklukları (Anoreksiya nervosa ve bulimia) Hipotalamik fonksiyon bozukluğu Kadınlarda anovulasyon ve infertilite Ağır sporlar(maraton) Malnutrisyon

Yeme Bozuklukları (Anoreksiya nervosa ve bulimia) Sekonder amenore, yeme bozukluğu, osteopeni veya osteoporoz üçlüsü: bayan atlet triadı Sadece sporcularla sınırlı değil Sadece kilo almayla beraber yüksek oranda normal menstrual siklus, ovulasyon ve gebelikler elde edilebilmekte

Hipofizer nedenler Hipogonadotropizm nadiren hipofizer kaynaklıdır Hiperprolaktinemi en sık hipofizer amenore nedenidir Temel mekanizma prolaktin yüksekliğinin hipotalamik GnRH sekresyonunu baskılamasıdır Sonuçta estrojen düzeyleride etkilendiğinde klinik tablo ortaya çıkar Hiperprolaktinemi primer veya sekonder amenore ile başvuran hastaların %1-2’sinde saptanır Mestrüel bozukluk prolaktin düzeyi ile koreledir Tedavide dopamin agonistleri kullanılır

Tümörler - Lezyonlar Kraniofarenjioma Hipofiz adenomları Arteryovenöz malformasyonlar Orta hat kitle lezyonları MR

Tümörlere bağlı semptomlar Büyüme kısıtlılığı Gecikmiş puberte Hiperprolaktinemi (hipotalamik dopamin inhibisyonu kesilmesine bağlı) Ek olarak; Diabetes insipitus Optik atrofi Başağrısı Görme bozuklukları

Amenore için önerilen değerlendirme diyagramı ASRM practice commite 2008 Öykü-muayene Gebelik testi FSH ve PRL FSH↓veya ↔ ↑ PRL FSH↓ FSH ↔ PCO, Fonsiyonel hipotalamik amenore Radyolojik değerlendirme (prolaktinoma) Overyan yetmezlik (gonodal disgenezis) Anatomik defekt (mülleryen disgenezi)

PRİMER AMENOREYE YAKLAŞIM AKIŞ ŞEMASINDA HİPOGONADOTROPİK HİPOGONADİZMİN YERİ Sekonder seksüel karekter evet hayır FSH ve LH ölçümü Pelvik usg Uterus normal Uterus yok/anormal FSH> 20 IU/L ve LH>40 IU/L FSH veLH < 5 IU/L Çıkım yolu obstrüksiyonu Hipergonadotropik Hipogonadizm Karyotip Analizi Hipogonadotropik Hipogonadizm Hayır Evet 46,XY Androjen insensitivite sendromu 46,XX Mülleryan agenezi Karyotip Analizi İmperfore hymen veya transvers septum Sekonder amenore nedenleri 46.XX Prematür ovaryen yetmezlik 45,X0 Turner sendromu

SEKONDER AMENOREYE YAKLAŞIM AKIŞ ŞEMASINDA HİPOGONADOTROPİK HİPOGONADİZMİN YERİ Negatif gebelik testi TSH ve PRL TSH(anormal) ve PRL(N) TSH(N) ve PRL(anormal) TSH(N) ve PRL(N) Tiroid Hastalıkları PRL>100 ng/ml PCT PRL<100ng/ml MRG ile prolaktinoma araştır pozitif negatif E/P challenge test Noormogonadotropik hipogonadizm nedenleri MRG (-) Diğer nedenler Pozitif Negatif FSH ve LH kontrolü Çıkım obstruksiyonları FSH >20 IU/L LH >40 IU/L FSH ve LH < 5 IU/L MRG (hipofiz) Hipergonadotropik Hipogonadizm negatif HİPOGONADOTROPİK HİPOGONADİZM

TEDAVİ Sebebe yönelik tedavi Adölesan dönemde veya tanı konulduğunda siklik estrojen –progesteron veya KOK ile hormon replasmanı yapılmalı Ancak bu tedavilerin içerikleri kemik gelişim evrelerine göre değişir

Temel önlemler Gebelik isteminde yeterli kaloride beslenme Optimal BMI ve kilo sağlanması Kilo ile ilişkili amenorelerde bu önlemlerle %95 ovulasyon Canlı doğum oranı %65

İnfertilite Tedavisi WHO Grup 1 ovulasyon bozuklukları Hipotalamik hipofizer patolojiler Hipogonadotropik hipogonadizm Hipotalamik amenore Ovulasyon indüksiyonunda etkin olan Pulsatil GnRH veya LH aktivitesi de olan gonadotropinler önerilmeli

Overyan Stimülasyon Pulsatil GnRH kullanımı en fizyolojik Ancak ovulasyon indüksiyonunda kullanımı daha az önemli hale gelmiştir Gonadotropinlerin kulanımı ön plana geçmiştir LH’ın FSH ile kombinasyonu etkin

Pulsatil GnRH Pulsatil GnRH salınım bozukluğu temeli düşünüldüğünde, Hipogonadotropik hipogonadizm olgularına pulsatil GnRH uygulaması akla yatkın görünmektedir Bu yaklaşım ile monofoliküler gelişim ve fizyolojik estradiol düzeyleri sağlanabilir Normal overyan fonksiyon sağlanır Stimülasyon başarısı ve kümülatif gebelik oranları HMG kullanımına göre biraz daha yüksektir Ancak elektronik pompanın kullanımı hastalarda rahatsızlık yaratabilmekte ve tedaviye uyum sorunları yaratabilmektedir

Tek Başına FSH Tek başına FSH ile foliküler büyüme yetersizdir Oosit matürasyonu yetersizdir Orta büyükte folikül gelişimi artar Düşük estradiol seviyeleri Düşük endometrial skor

Kombine FSH-LH Monofoliküler ovulasyon stimülasyonu yapılacak hipogonadotropik hipogonadizm hastalarında her iki hormonun normal folikül büyümesi için gereklidir Bu hasta grubunda kombine FSH - LH stimülasyon protokolü en iyi seçenektir Stimülasyonun ilk yarısında FSH / LH dozu 2/1’in üzerinde olmalıdır İkinci yarıda ise bu oranın tersi uygulanmalıdır

FSH – LH kombinasyonu: IVF için 150 U FSH’a ek olarak; Yetersiz foliküler gelişim Gebelik yok %80-100 hCG triggering 3 gebelik The European Recombinant Human LH Study Group. Recombinant human luteinizing hormone (LH) to support recombinant human follicle-stimulating hormone (FSH)-induced follicular development in LH- and FSH-deficient anovulatory women: A dose- finding study. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(5):1507–1514.

FSH – LH kombinasyonu: IVF için 150 U FSH’a ek olarak; Shoham Z, Smith H, Yeko T, O’Brien F, Hemsey G, O’Dea L. Recombinant LH (lutropin alfa) for the treatment of hypogonadotrophic women with profound LH deficiency: a randomized, doubleblind, placebo-controlled, proof-of-efficacy study. Clin Endocrinol. 2008;69(3):471–478.

FSH – LH kombinasyonu: IVF için LH eklenmesi ile hipogonadotropik hipogonadizmli kadınlarda ovulasyon stimülasyonunda başarı artar FSH dozu ihtiyacını azaltır Yüksek oranda normal foliküler gelişim sağlar (%66-87) Daha az “orta büyüklükte” folikül sayısı: Multiple ovulasyon riski azalır OHSS riski azalır Çoğul gebelik riski azalır

FSH – LH kombinasyonu: IVF için Ovulasyon oranları %90’nın üzerindedir Tek başına FSH stimülasyonuna göre daha yüksek preovulatuar estradiol düzeyleri ve daha iyi endometrium skorları sağlar Midluteal progesteron düzeyleri tek başına FSH sikluslarının iki katıdır Siklus başına gebelik %22-29 Kümülatif gebelik oranı %74

HMG LH/FSH dozunun sabit olması kullanımını kısıtlamaktadır. Ayrı preperatlar halinde kullanılan FSH ve LH kombinasyonu, doz ayarlama imkanı da verdiğinden daha kullanışlıdır.

Osteopeni - Osteoporoz Kemik kütlesi daha az: Bu bireylerin osteoporotik kırık riskleri artmıştır Bu nedenle FHA tedavisi bu kişilerde kemik kütlesinin restorasyonunu sağlayabilir Vitamin D ve kalsiyum desteği verilmeli

Osteopeni - Osteoporoz Oral hormon replasman tedavileri ile kemik kütlesinin restorasyonu sağlanamamıştır Ancak bu bireylerde kemik kaybı önlenmiştir Kemik mineral dansitesinin yükseltilmesi kompleks bir mekanizma olduğundan sadece östrojen verilmesi ile iyileşmenin sağlanamamakta Transdermal tedaviler daha etkin görünmektedir (karaciğer geçiş etkisi olmadığından) Leptin ve IGF-I verilmesi önerilmiştir, ancak veriler yetersizdir