AMH infertiliteye yaklaşımda ve ovarian stimulasyonda yeni bir strateji mi getiriyor? Prof.Dr.Erol TAVMERGEN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD E.Ü.Aile Planlaması-İnfertilite Araştırma ve Uygulama Merkezi Müdürü Bornova-İZMİR

8 hafta embryo 600.000 5 aylık fetus 7.000.000 Doğumda 1.000.000 Puberte 250.000 20y 104.000 30y 33.000 40y 7.900 Menopoz 1.000 Baker, Block, Faddy

Yaş ile fertilitenin değişimi Optimal Fertility Declining Fertility Menopause End of Fertility Irregular Cycles ART

Over rezervini belirleme endikasyonları İleri kadın yaşı (>35y) Geçirilmiş over cerrahisi, frozen pelvis Tek over Sigara kullanımı Aile öyküsü Otoimmun hastalık Kemoterapi, radyoterapi DM, HT, sistemik hastalıklar

Ovaryan rezervin değerlendirilmesinde ideal metod nasıl olmalı? Noninvaziv Güvenilir Tekrarlanabilir Ucuz Siklustan bağımsız olmalı

Over Rezervi - Testler Statik Dinamik Ultrasonografi Over biyopsisi Yaş, Bazal 3. gün FSH (1988), E2 (1995), FSH/LH (1996) Bazal 3. gün inhibin-B (1989) AMH (Anti mulleryen Hormon) Dinamik Klomifen sitrat testi (1987) GnRHa testi (1991) (GAST) Gn stimulasyon testi (1994) (EFORT) Ultrasonografi Over hacmi Antral folikül sayısı Over stromasında ort. sistolik akım hızı (Doppler) Over biyopsisi Stimulasyona over cevabı

Over rezervi Serumda Anti-Mülleryen Hormon (AMH) TGF- ailesindendir Erkekde Müller kanalı regresyonunu sağlar Kadınlarda foliküllerde granuloza hücrelerinde yapılır. Sadece gelişmekte (preantral ve küçük antral) olan foliküllerin granüloza hücrelerinde sentezlendiğinden, kalitatif ve kantitatif over rezervi hakkında fikir verebileceği üzerinde durulmuştur. Artan yaşla azalmaktadır. Van Rooij IA, et al HJum Reprod 2002, 17: 3065-71

AMH(+) Folliküller (Primordial ve preantral) (Preovulatuar) (-) (+)                                (-) (Küçük antral) (-) (+) (-) (Preovulatuar) (Rey et al, Human Pathology, 31, 1202-8, 2000)

AMH dan IVF te nasıl yararlanılabilinir? Ovaryan rezerv belirteci Ovaryan yanıt belirteci OHSS tahmini IVF de gebelik sonucu belirteci PCOS tanı / tedaviye yanıt

AMH İntersiklik variabilite Parameter ICC No. of repeated measurementsa Serum AMH levels 0.89 (0.83–0.94)b,cb,c 1 (0–1)b Serum inhibin B levels 0.76 (0.66–0.86) 1 (1–2) Serum E2 levels 0.22 (0.03–0.41) 14 (6–120) Serum FSH levels 0.55 (0.39–0.71) 3 (2–6) Follicle count (2–12 mm) 0.73 (0.62–0.84) b Values in parentheses are 95% confidence intervals. c Statistically significant compared with inhibin B (P<0.03), E2 (P<0001), FSH (P<0.01) and early antral follicle count (P<0.001). (Fanchin et al, Hum Reprod, 20 923-7, 2005)

Serum AMH düzeyleri siklus boyunca stabil değildir -erken luteal fazda hızlı düşüş olur -KOH da yavaş bir azalma olur Streuli 2009,Kini 2010

Menstrüel siklus AMH dinamikleri Folliküler evre Spontan COH AMH Değişmez  Mekanizma Preantral ve küçük antral follikül sayısı AZALMAZ ÇOK sayıda ANTRAL folliküle büyümenin devam etmesi

Menstrüel siklus AMH dinamikleri Luteal evre Mekanizma AMH  (hCG+4) Luteinizasyon AMH  (hCG+7) Yeni follikül büyümesi hCG +4 +7

AMH antral follikül sayısı ile güçlü korelasyon gösterir van Rooij et al, 2002 Fanchin et al, 2003 Nardo et al, 2007

Seifer et al. Fertil Steril 2002 Other reports: Fanchin et al. 2003; Hazout et al. 2004; Muttukrishna et al. 2005; Penarrubia et al. 2005; van Rooij et al. 2002; Ebner et al. 2006; Nelson et al. 2007

Ovaryan yanıt AMH vs FSH (Scott M. Nelson et al, Hum. Reprod., September 2007; 22: 2414 – 2421)

Standart doz gonadotropin indüksiyonuna verilen ovarian cevaplar

ROCAUC 0.66 ROCAUC 0.81 ROCAUC 0.69 ROCAUC 0.63 ROCAUC 0.88 ROCAUC 0.81

AMH stimule sikluslarda ekstrem cevapları öngörür 340 ilk siklus IVF/ ICSI olgular Bazal FSH ve AMH Oosit eldesinin univariate ve multivariate analiz ile öngörülmesi Düşük / Cevapsızlık (< 3 oosit) Yüksek cevap (>20 oosit) Nelson et al. Hum Reprod 2007;22:2414

Sonuç AMH < 1.0 pMol/L ise AMH >25 pMol/L ise 19/23 olguya hCG yapılamadı 1 olgudan 2 oosit elde edildi 3 olgudan 3 oosit elde edildi AMH >25 pMol/L ise Yüksek cevaplı olgular %60 duyarlılık, %95 özgüllük ile tahmin edilebilinir Nelson et al. Hum Reprod 2007;22:2414

AMH Siklus iptali tahmininde önemi (ng/mL) Sens. (%) Spes. (%) Klasifikasyon doğruluğu (%) 0.5 85 82.3 81 0.75 80 93 87 (La Marca et al, Hum Reprod Adv Acc, 21, 3103-7, 2006)

OHSS prediksiyonu AMH: 3.36 ng/mL : Sens: 90.5, Spes: 81.3 (Tsung-Hsien Lee et al, Hum. Reprod., January 2008; 23: 160 – 167)

Yüksek riske bağlı siklus iptalinin tahmini McIlveen et al. Hum Reprod 2007;22:778

AMH seçilmemiş IVF olgularında oosit eldesi tahmini Birbirini takip eden 320 IVF hastasının D(3) AMH, inhibin B ve FSH düzeyleri Al-Azemi et al, 2010

AMH ve PCOS de follikülogenez FSH FSH AMH AMH Primordial Primer / Küçük antral Ovulatuar Sekonder Maturation hatası

AMH düzeyleri kaliteli embryo ve kryoprezervasyon olasılığı tahmininde, tek embryo transferi olgularının seçiminde klinisyene yol gösterebilir mi?

AMH ve AFC nin potansiyel embryo tahminindeki rolü Majumder K. et al AMH ve AFC nin potansiyel embryo tahminindeki rolü Majumder K.et al. Eur J Obs&Gyn Reprod Bio 2010

AMH ve AFC nin potansiyel embryo tahminindeki rolü Outcome Test (cut off) Sensitivity Specificity Positive predictive value Negative predictive value 2 top quality embryos AMH (≥16.5) 66.1% 60% 78.7% 44.1% AFC (≥10) 70.5% 48% 75.2% 42.1% Live birth AMH (≥19.3) 65.8% 54.8% 30.9% 84% 76.3% 38.7% 27.6% 84.2% Majumder K.et al. Eur J Obs&Gyn Reprod Bio 2010

Yüksek serum AMH düzeyleri yüksek İO ve GO’ları ile korelasyon gösterir AMH’nın 0.75ng/ml’in altında olması veya cut-off değerinin 0.75 olması düşük cevabı %80-85 öngörür (Marca 2007) AMH >2.7ng/ml olması iyi oosit kalitesine işaret eder (Marca 2007,Silberstein 2006)

OHSS riski tahmin edilenler AMH > 15 pMol/L veya USG de PCO görünümü 100-150 IU FSH başlangıç dozu d5 de USG Antagonist başla Siklus iptali kriterleri: E2 > 4000 ng/L Overde 14 mm lik > 10 folikül mevcudiyeti Veya tüm embryoların kriyoprezervasyonu

Düşük cevap beklenenler AMH < 5 pMol/L veya yaş > 39 Hasta düşük ovarian cevap veya gebelik olasılığının düşük oluşu nedeni ile uyarılmalı 300 IU FSH USG ve E2 d 5 Antagoniste d 5 de başlanılmamalı Antagoniste follikül >14 mm olunca başlanılmalı Day 2 embryo transferi planlanmalı

Sonuç ART öncesi over rezervinin ön görülmesinde serum AMH düzeyleri tedavi protokolünün bireyselleştirilmesi ve optimalize edilmesi bakımından önemlidir. Over rezerv testleri henüz optimal değildir. Bu sonuçlara bakılarak, hastaların tedaviye alınmaması yerine gereken bilgilendirme yapılmalı ve uyarılmalıdırlar, tedaviye çift kendisi karar vermelidir. AMH bazal FSH ve AFC’a göre daha üstündür. AMH kolaylıkla ölçülebilir, sonuçları yüksek oranda klinik sonuçlar ile koreledir. AMH sonuçlarına göre ovulasyon indüksiyonu protokolleri bireyselleştirilebilinir.