OHSS ÖNLENMESİ VE TEDAVİSİ Prof Dr Bülent BAYSAL İstanbul Tıp Fakültesi Kadın Hast ve Doğum Anabilim Dalı Reprodüktif Endokrinoloji ve İnfertilite Bilim Dalı

Tanımı Değişik derecelerde over büyümesi ve/veya ascites, pleural effusion, oliguri, hemokonsantrasyon, tromboembolizm, elektrolit dengesizliği

Başlangıcı Erken OHSS- HCG den sonraki 9 gün içinde Geç OHSS- Trofoblast akt ile HCG salınımını takip eden günler (9 günden sonra)(daha şiddetli klinik)

İnsidens Tüm formları % 4 oranında izlenir. - Hafif OHSS; 8 – 23 %. - Orta ve şiddetli OHSS: 3.5-8 % IVF siklüslerinde

Lab. Blood Clinical Ovary Grade Hafif Orta -HCV < 45 - lok < 15.000/cc -Normal renal function -Abdominal Distension -GIT upset 5-I0cc Hafif -Moderate ascites 10-12 cc Ascites 9cm2 den fazla Orta

Lab. Blood Clinical Ovary Grade Şiddetli Kritik -HCV > 45 - lok > 15.999/cc -Impaired renal function - -Marked ascites -Dyspnea -Hypovolemia -Mild Thromboembolism > 12cc Şiddetli -HCV (55%) -lok > 25000/mm3, -serum creatinine> 1.6 mg%^, -creatinine clearance < 50ml/min. -Tense ascites, -Hydrothorax. -Severe Thromboembolism. -Adult respiratory distress syndrome - Life threatening Kritik

Risk faktörleri <35 yaş PCOS Astenik tip Yüksek E2 (ART>4000pg/ml?) Multiple folikül (ART>20) Gebelik Luteal fazda HCG ile destek GnRH agonist protokol Daha önce OHSS öyküsü

PCOS : MAJÖR PREDİSPOZAN FAKTÖR recruitable” folikül sayısındaki artış MacDougall et al.,1993; Artmış VEGF ekspresyonu Agrawal et al.,1998

Gebelik-OHSS Gebe kalınan sikluslarda OHSS daha fazla (2-5 kat) Gebe kalınan sikluslarda OHSS şiddeti daha fazla OHSS sikluslarında multiple gebelik %10 - 42

OHSS PREDİKSİYONU E2’nin prediktif değeri Prediktif (Asch et al., 1991) Prediktif değil (Moris et al., 1995) Erken OHSS over cevabı ve E2 değerleri ile predikte edilebilir. (Mathur et al., 2000) Risk artışı: 3000 pg/ml (Benadiva et al., 1997) 6000 pg/ml (Asch et al. 1991)

Folikül çapı veya sayısı hakkında fikir birliği yok. Folikül sayısı: Folikül çapı veya sayısı hakkında fikir birliği yok. Oosit sayısı: Asch et al.,1991: <20 oositte şiddetli OHSS yok >30 oositte %22,7 şiddetli OHSS Geç OHSS için oosit sayısının prediktif değeri az (Mathur et al., 2000)

Oosit sayısı 24 oosit (sens. %79; spec. %60) 2253 IVF siklusunda, >20 oositi olan hastalarda ROC analizi Erken OHSS prediksiyonunda, 24 oosit (sens. %79; spec. %60) 29 folikül (sens. %82; spec. %65) (Verwoerd et al., 2008)

Anti müllerien hormon (AMH) AMH : Yaş ve BMI den daha prediktif. (sens. %90.5, spec. %81.3) Bazal serum AMH (OR: 1.7, P <0.0003) E2 (HCG günü) (OR: 1.0, P < 0.04) AMH cut-off 3,36ng/ml (Lee et al., 2008)

Sekonder korunma (önlenmesi) Siklüs iptali Coasting İlaçlar GnRH agonist GnRH antagonist Recombinant LH Insulin sensitizers - Metformin IV albumin 20% ACE inhibitors + Angiotensin II receptor blocker Glucocorticoids Dopamine agonist

Sekonder korunma Foliküllerin aspirasyonu Embryo dondurma ve daha sonra transferi In vitro maturation (IVM)

OHSS önlenmesi HCG İPTALİ: SİKLÜS İPTALİ hCG yarı-ömrü >24 h , LH yarı ömrü 60 dak. hCG etkisi 6 güne kadar devam eder siklus iptali ile OHSS insidansı azalır HCG yapmadan siklus iptaline gitmek için belirlenmiş bir E2 seviyesi yok. (4000pg/ml*)

Step-up ve step-down protokoller Step-up da OHSS daha az (Balasch et al., 2001; Christin-Maitre&Hugues, 2003) Step-up da stimülasyon süresi uzun (Christin-Maitre&Hugues, 2003)

Gonadotropin türü Başlangıç dozu******** FSH = hMG (Daya 2002) - rFSH vs. Üriner gonadotropin OHSS insidansı benzer (OR 1,5)

GnRH agonisti -GnRH agonist yok ise pürified-üriner FSH ve HMG de OHSS (OR 0,2) -GnRH agonist var ise pürified-üriner FSH ve HMG de OHSS (OR 3,1) OHSS insidansı daha yüksek %4.6 GnRHa / %0.6 non-GnRHa (Whalos 2000)

GnRH antagonist (Cochrane , Al-Inany 2006) (RR 0,61) -Antagonist sikluslarda OHSS daha az (Cochrane , Al-Inany 2006) (RR 0,61) -Metaanaliz (Ludwig et al., 2001) antagonist sikluslarda OHSS daha az (OR 0,49)

Antagonist sikluslarında analog ile tetikleme Ovulasyon agonistin flare-up etkisi ile tetiklenir : 0,2 mg triptorelin 0,5 mg buserelin 1-2 mg leuprolide acetat Shapiro 2008-OHSS yok

HCG GECİKTİRİLMESİ: COASTING En sık kullanılan method Coast sonrası toplanan oosit sayısı? Uzamış coast ta embryo kalitesi ? E2 düşüşü ile endometrial reseptivite ? Siklus iptali gerekebilir.

García-Velasco, 2006

Coasting E2 paternleri

Coasting Kabul edilebilir gebelik oranları (Delvigne & Rozenberg; 2002) 3 günden kısa coasting IVF sonuçlarına etkisi yok ( Uluğ et al., 2002)

Coast vs. Total freezing OHSS oranları aynı, gebelik oranları benzer. Huddieston et al., 2008

rLH ile ovulasyonun tetiklenmesi The European Recombinant LH Study Group, 2001. Çift kör multicenter (n = 259) çalışma recLH (rhLH) vs 5000 IU of urinary hCG 5000 ve 15 000 IU rhLH vs 5000 IU hCG ile orta derecede OHSS ve asit daha az ( 18% ve 21% vs 45%).

rhCG ile ovulasyonun tetiklenmesi Metaanaliz (Al-Inany et al., 2005) n=747 OHSS: rHCG vs üriner HCG (%3,3 vs %1,9) Fark yok 500μg rHCG vs 250μg OHSS: 3,4 vs 1,1

Luteal Faz Desteği tipi IVF sikluslarında luteal faz desteği mutlak gerekli HCG etkisi: OHSS riski  Progesterone tercih edilir. (Penzias, 2002)

Albumin kullanımı Etki Multifaktörel Endikasyonlar Hcg günü E2 >3000pg/ml Coasting Overler büyük ve asit var ise opu dan önce >20 oosit toplandı ise 10-125 gram arasında kullanımı var Kullanım süresi 1-5 gün opu sonrası Erken OHSS yi önlemede etkin olabilir. Ancak geç, şiddetli OHSS de etkisi yok

Hydroxyethyl starch (HES) plasma onkotik basıncını artırır Kan viskositesini azaltır ve trombosit aggregasyonunu önler

Glukokortikoid verilmesi Teorik yarar-kan damarlarında geçirgenliği azaltır Kanıt yok (Tan et al., 1992).

Foliküllerin aspirasyonu OHSS için koruyucu olabilir. (Rabinovici et al., 1987) Yararı yok (Friedman et al., 1984; Golan et al., 1988; Tan et al., 1992) Unilateral follikül aspirasyonu : yararı yok (Egbase et al; 1997)

Long GnRH agonist protokol alan yüksek riskli hastalara GnRH antagonist uygulaması E2 de hızlı düşüş Şiddetli OHSS de azalma Devam eden gebelik 51.8 %. Gustofson et al 2006, Aboulghar et al., 2007 ANTAGONİST KULLANIMI COASTING KADAR ETKİN

Dual renin angiotensin blokajı ve total freezing OPU sonrası 1. günde 10 mg enalapril maleat , oral 1x1 ve 8.5 mg candesartan, oral 2x1/2 Tedavi süresi 8 gün 10 olgu 2 sinde OHSS gelişmiş Ata et al., 2008

Cabergoline Dopamine agonisti VEGFR-2 reseptörünün fosforilasyonunu önler 69 oosit donöründe orta derecede OHSS 20% Plasebo grubunda orta derecede OHSS 44% (p < 0.04).(Soares et al, 2008) Quinagolide çalışması (Garcia Velasco) 2010

Düşük doz aspirin Varnagy et al., 2009 100mg/gün Riskli gruba öneriliyor.

Tedavi A- Hafif OHSS 2 hf içinde spontan geriler (konservatif yaklaşım) B- Orta ve şiddetli OHSS a- Hospitalizasyon. b- yoğun bakım ünitesinde takip

Tedavi a- Dolaşım ve elektrolit kontrolü renal perfüzyonun desteklenmesi. • Kolloid plasma genişleticiler veya human albumin, • Sodium ve sıvı kısıtlanması (non effective). b-Semptomatik tedavi: -paracetamol and opioids. -Antiemetics: metoclopramid.

Tedavi c-Tromboembolizm in önlenmesi - Antikoagulan tedavi: eğer: • tromboemboli klinik belirtisi varsa • Lab : hiperkoagulabilite varsa

Tedavi d- Antihistaminler: kapiller membran stabilizasyonu? e- Dopamine: oligürik olgularda f- Methotrexate: ektopik gebelik varsa cerrahiden kaçınmak için

Asit ve pleural efüzyonun aspirasyonu USG eşliğinde parasentez Avantajları • solunumda rahatlama sağlar • Batında gerginlik azalır • venöz dönüş artar. • idrar çıkışı ve kreatinin klirensi artar

Asit ve pleural efüzyonun aspirasyonu Dezavantajı • etkisi geçici • protein kaybına sebep olur (25-69g/L) • over yaralanması ve kanama riski • enfeksiyon riski

Cerrahi tedavi a- Batın içi kanama varsa b- Adneksiyal torsiyon c- ektopik gebelik varsa

Sonuç Hızla yükselen E2 E2> 2,500 pg/mL intermediate size folikül (10–14 mm) fazla ise OHSS AÇISINDAN DİKKATLİ OLUNMALI! ASRM Önerisi, 2008

Bu hastalarda hCG iptali coasting Düşük doz hCG Analog ile tetikleme Luteal fazda sadece progesteron ÖNERİLMEKTEDİR. ASRM Önerisi, 2008

teşekkürler