Düşük ve orta riskli Endometrium kanserinde Radyoterapinin yeri Prof. Dr. Turhan USLU Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi İzmir

Endometrium Kanseri Gelişmiş ülkelerde en sık görülen kadın genital organ kanseridir Kadınlarda kanserden ölüm nedenleri arasında 7. sırayı almaktadır Olguların yaklaşık %75’i evre I’de tanı almaktadır

Endometrium kanseri 1971 (Klinik evreleme) Evre 0: Karsinoma in situ Evre I: Karsinom korpusda lokalize Evre Ia: Uterus kavitesinin boyu 8 cm den kısa Evre Ib: Uterus kavitesinin boyu 8 cm den uzun Evre I hastalar histolojik olarak aşağıdaki gradeleri gösterirler G1: İyi diferansiye adenomatöz karsinom G2: Kısmen solid alanların bulunduğu orta derecede diferansiye adenomatöz karsinom G3: Genel olarak solid veya indiferansiye karsinom Evre II: Karsinom korpus ve serviksi içine almıştır ancak uterus dışına taşmamıştır. Evre III: Karsinom uterus dışına yayılmış ancak gerçek pelvis dışına yaylımamıştır. Evre IV: Karsinom gerçek pelvis dışına yayılmıştır veya belirgin olarak mesane veya rektum mukozası tutulmuştur. Evre IVa: Komşu organlara yayılma vardır. Evre IVb: Uzak organ metastazı vardır.

Medikal İnoperabl Olgular Evrelendirme FIGO 1971 kriterlerine göre yapılır. Tüm olgular eksternal ve intrakaviter RT ile tedavi edilmelidir. Primer radyoterapi endometrium Ca tedavisinde tek başına kullanılabilir ancak tüm Evre I olgular için %80 olan kür oranı sadece radyoterapi uygulandığında %50’ye düşer. Bu yüzden primer radyoterapi sadece cerrahi girişim riskinin çok yüksek olduğu hastalarda düşünülmelidir.

Anestezi Kan bankaları Postoperatif bakım <% 10 inoperabl

Endometrium kanseri 1988 (Cerrahi evreleme) Evre Ia: Tümör endometriumda Evre Ib: ½ den az myometriyal invazyon Evre Ic: ½ den fazla myometriyal invazyon Evre IIa: Endoservikal glandüler tutulum Evre IIb: Servikal stromal invazyon Evre IIIa: Seroza ve/veya adneks invazyonu vardır ve/veya pozitif sitolojik bulgular vardır Evre IIIb: Vaginal metastaz Evre IIIc: Pelvik ve/veya paraaortik lenf nod metastazı Evre IVa: Mesane ve/veya barsak mukoza invazyonu EvreIVb: Uzak metastaz, intraabdominal ve/veya inguinal lenf nod metastazı

Endometruim kanserinde Cerrahi evreleme (Konvansiyonel – Endoskopik) Sitoloji TAH + BSO İnfrakolik omentektomi Pelvik – Paraaortik lenf nod disseksiyonu

Neden cerrahi evreleme Klinik ve cerrahi evreleme arasındaki uyuşmazlık (~ %25) 23.2 % upstage (Orretal, 1996) 25.7 % (Ayhan et al, 1994)

Cerrahi - Patolojik evrelemenin faydaları Gerçek anatomik tümör yaygınlığı Prognostik bilgi Adjuvant tedavi Grade ve histolojik tip

Evre I Endometrium Kanseri IA IB IC Tümör endometriumda sınırlı Myometrial invazyon 1/2’den az Myometrial invazyon 1/2’den fazla

Postoperatif Değerlendirme Peritoneal sitoloji Grade LVSI Servikal veya istmik tutulum Lenf nodu metastazı Adneksiyal metastaz Histopatolojik tip İntraabdominal veya uzak metastazlara göre yapılır Buna göre hastalar düşük, orta ve yüksek riskli olarak üçe ayrılır

Düşük Riskli Grup G1, G2 ve myometrial invazyon < ½ ise (Evre IA, IB; G1-2) Servikal ve istmik tutulum yoksa Peritoneal sitoloji negatifse LVSI (-) ise Metastaz yoksa Bu grupta adjuvant tedaviye gerek yoktur

Orta Riskli Grup G1, G2 ve myometrial invazyon > ½ G1, G2 ve servikal / istmik tutulum varsa Myometrial invazyonun olmadığı G3 olgular Peritoneal sitoloji (-) ise LVSI yoksa Metastaz yoksa Bu gruba postoperatif adjuvant intravaginal brakiterapi uygulanabilir İntrakaviter vaginal radyoterapi vagen kubbesi nüksünü belirgin olarak azaltmaktadır.

Endometrium kanserinde Lenf nod tutulumu (GOG çalışması) En önemli prognostik faktör. Nükslerin %50 si nod metastazı olan hastalarda görülür. Morrow CP, Bundy BN, Kurman RJ, Creasman WT, Heller P, Homesley HD, et al. Relationship between surgical-pathological risk factors and outcome in clinical Stage I and II carcinoma of the endometrium: a Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 1991;40:55– 65.

Görüntüleme yöntemleri Bilgisayarlı tomografi ekstrauterin hastalığı göstermekte yeterli değildir. Zerbe et al, 2000

Negatif lenf nodu örneklemesi yapılan hastalarda pelvis yan duvarında ve lenfatik alanlarda nüks görülmesi – selektif evrelemenin yetersizliğini göstermektedir. Yetersiz Lenf nodu sayısı ?1 Sayıdan ziyade +NM/nod oranı önemli2 Ayrıca terapötik fayda sağlamak için sistemik lenfadenektomi şarttır3 1Mariani A, Webb MJ, Keeney GL, Aletti G, Podratz KC. Predictors of lymphatic failure in endometrial cancer. Gynecol Oncol 2002; 84(3):437–42. 2Mariani A, Webb MJ, Rao SK, Lesnick TG, Podratz KC. Significance of pathologic patterns of pelvic lymph node metastases in endometrial cancer. Gynecol Oncol 2001;80(2):113–20 3Podratz K et al: Staging and therapetic value of Lymphadenectomy in endometrial cancer. Gynecol Oncol 1998 ;70:163-164 .

Sistematik cerrahi evreleme Radyoterapiye yol gösterici olabilirmi Sistematik cerrahi evreleme Radyoterapiye yol gösterici olabilirmi? (1C , NM- ise) EVET Ayhan et al , 2002 (Cerrahi  RT) Rittenberg et al, 2003 (Cerrahi  Brakiterapi) Fanning et al, 2001 (G3,1C Cerrahi + Brakiterapi)

198 olgu (Hepsi Endometroid Adeno CA) Yüksek riskli evre I olgularda adjuvan RT’nin sağ kalım üzerine etkisi varmı? 198 olgu (Hepsi Endometroid Adeno CA) Yüksek risk kriteri: IC ve/veya Grade III 10 yıl izlem sonucu sağ kalım oranları: Adjuvan RT alanlarda % 96 Adjuvan tedavi almayanlarda % 92 P = 0.53 Yorum: Evre I endometroid adenokarsinomda evre IC ve/veya Gr III olgularda adjuvan RT sağ kalım üzerine olumlu katkı sağlamaz. RT rekürrent olgular için rezerve edilmelidir Ayhan A. Gynecologic Oncology, 2002

Para-aortik metastazı olan hastalara sistematik cerrahi AYRICA Para-aortik metastazı olan hastalara sistematik cerrahi Evreleme yapılmadıysa , Pelvik Radyoterapi bu bölgeyi içermediğinden hastalara sınırlı bir fayda sağlayacaktır. Yokoyama Y et al: Indispensability of Pelvic and Paraaortic Lymphadenectomy in Endometrial Cancers GYNECOLOGIC ONCOLOGY 64, 411–417 (1997)

Adjuvan Radyoterapinin sağkalım avantajı varmıdır? HAYIR Aalders et al PORTEC GOG 99 Ayhan et al 2002 (1C/G3) Sadece nüksleri azaltır

Evre 1 Adjuvan Radyoterapi Radyoterapiye bağlı nüks oranları düşük Sağkalım avantajı yok Radyoterapi morbiditeyi arttırıyor

1C-2 DFS 1A-B DFS 1C-2 OS 1A-B OS Macdonald OK et al: Gynecologic Oncology 103 (2006) 661–666

RT ile rekürrenslerin azalma oranı Adjuvant Radiotherapy in Women with Stage I Endometrial Cancer: A Clinical Practice Guideline Evidence-based Series #4-10: Section 1 Report Date: March 9, 2006 RT ile rekürrenslerin azalma oranı Düşük riskte 2%-5% Orta riskte 5%-10% Yüksek riskte 15%

Nükslerle ilgili multivariate analizlerde grade 3 PORTEC çalışmasında Nükslerle ilgili multivariate analizlerde grade 3 en önemli prognostik faktör olarak belirlenmiştir (HR 5.5, p<0.001)

PORTEC Cerrahi olarak evrelenmemiş belirgin evre 1 700 hastalık seri bu bulguları desteklemektedir : Sağkalım avantajı gösterilememiştir. Pelvik kontrol artmıştır Nüksler azalmıştır Radyasyona bağlı morbidite 4 misli artmıştır. Creutzberg CL, van Putten WL, Koper PC, et al.: Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with stage I endometrial carcinoma: multicenter randomized trial. Lancet 2000, 355:1404–1411.

PORTEC 20 merkez tarafından yapılmış prospektif randomize bir araştırmadır (Creutzberg Lancet 2000). Evre I endometrium kanser tanısı almış olan derin invazyonlu G1 tm., herhangi bir invazyonla G2 tm. ya da <%50 yüzeyel tutulumlu G3 hastalar çalışmaya alınmıştır. Median izlem 52 aydır. Lenfadenektomisiz cerrahi sonrası pelvik RT (354 hasta) ve kontrol grubu (361) hasta olarak gruplara ayrılmış. 5 yıllık lokal nüks RT grubunda %4, kontrolde ise %14 saptanmıştır. Yazarlar yorumda, Evre I hastalarda yüzeyel invazif G2 tümörler ve 60 yaş altı hastalarda yineleme riski %5’in altında olduğu için radyoterapinin gerekli olmadığını savunmuşlardır.

PORTEC Hastaların hiç birine lenfadenektomi yapılmazken, peritoneal sitolojide tüm hastalarda değerlendirilmemiştir! Tümör grade’i ile ilgili veriler merkezi kontrolde değişmiştir! %68 olan G2 oranı %38’e düşmüş, %21 olan G1 oranı %60’a yükselmiştir. Konu ile ilgili herhangi bir bilgi verilmemiştir. Diğer taraftan çalışma orta risk grubundan çok, düşük risk grubuna uyduğu için evre I hastalarda uygulanan radyoterapi ile ilgili belirsizliklere katkısı olmamıştır.

GOG 99 Lenfadenektomi yapılmış orta riskli hastalarda sadece cerrahi ve cerrahi + RT kombinasyonunu değerlendiriyor…

Tam Cerrahi evreleme Takip  nüks çıkınca RT1 Tam bir cerrahi evrelemeyi takiben Brakiterapi veya Nüks çıkınca RT uygun bir tedavi seçeneğidir. Vajen nüksü %8 hastada görülür Tüm nükslerin %50 si vaginada görülür2 Vaginal nüksü olan hastaların ~%70 i RT ile kurtarılır. Lenf nod tulumu en önemli prognostik faktördür Rutin LND küçük bir sağkalım avantajı sağlar Tecrübeli ellerde lenfadenektomi minimal morbidite ile yapılabilir. 1Fanning et al : Cost-effectiveness analysis of the treatment for intermediate risk endometrial cancer: postoperative brachytherapy vs. observation Gynecologic Oncology (2004) , Oral Presentation at the 33rd Annual Meeting of the Society of Gynecologic Oncologists 2Roberts JA, Brunetto VL, Keys HM, Zaino R, Spirtos NM, Bloss JD, et al. A phase III randomized study of surgery vs. surgery plus adjunctive radiation therapy in intermediate-risk endometrial adenocarcinoma. Gynecol Oncol 1998;68:135.

Vajen nükslerinde salvage RT PORTEC ve GOG de % 70 nüks vajende RT ile % 60 lokal kontrol, % 50 salvage1 MD Anderson % 70 salvage, % 50 sağkalım2 Kabaca vajen nükslerinin %50 si kurtarılabilir 1 Creutzberg CL, van Putten WL, Koper PC et al. Survival after relapse in patients with endometrial cancer: results from a randomized trial. Gynecol Oncol 2003. 2 Jhingran A, Burke TW, Eifel PJ. Definitive radiotherapy for patients with isolated vaginal recurrence of endometrial carcinoma after hysterectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003

Brakiterapi

Erken evre Endometrium kanserinde sadece brakiterapi hangi vakalarda yeterlidir? Evre IA–B, G 3 Tam evrelenmiş Evre IC, G 1–3 Evre IIA–B, G 1–3 de alabilir ?

Yürüyen çalışmalar

Cerrahi olarak evrelenmiş gerçek evre 1 tümörlerde adjuvan radyoterapinin sağkalım avantajı ihmal edilebilir düzeydedir. Birçok retrospektif çalışma gerçek olarak evrelenmiş Evre 1 tümörlerde adujan RT ilave edilmeden mükemmel sağkalımlara ulaşıldığı gösterilmektedir. Orr JW Jr: Surgical staging of endometrial cancer: does the patient benefit? Gynecol Oncol 1998, 71:335–339. 7 Podratz K, Mariani A, Webb M: Editorial staging and therapeutic value of lymphadenectomy in endometrial cancer. Gynecol Oncol 1998, 10:163–164. Straughn JM, Kleinberg MJ, Leath CA, et al.: Conservative management of endometrial carcinoma with myometrial invasion after surgical staging. Gynecol Oncol 2001, 80:275.

Histerektomi sonrası tanı Endometrium CA Akciğer grafisi -- normal Abdominopelvik BT/MR -- normal Ca 125 – normal IA-B, G1-2, LVSI yoksa Tedavi etme BSO (Over Ca riski! Bilhassa ailevi hikaye varsa) Tüm diğer durumlar – BSO+Cerrahi evreleme+Adjuvan Rx

Histerektomi Sonrası Tanı Bu durum, çıkarılan her uterusun rutin olarak operasyon odasında açılıp içine bakılması ile büyük ölçüde önlenir. Böylece adnekslerin bırakılıp bırakılmamasına ve evrelendirici operasyonun yapılmasına imkan sağlanır

Evre I Olgularda Cerrahi Tedavi (DEJOG) TAH+BSO Peritoneal sitoloji BPLNÖ Omentektomi Uterus ve adnekslerin frozen ile incelenmesi Evre IA Gr 1-2 Evre IB Gr 1 Evre IA-B Gr3 Evre IA-B Gr2,>2cm Evre IC Gr 1 Perop değerlendirmede Gros pozitif pelvik LN veya adneks ve/veya Berrak hücreli Papiller seröz Evre IC Gr 2-3 Takip +BPLND BPLND+PALND Evre IB Gr2 > Evre IB Gr2 İKRT ERT+İKRT

Sonuçlar Cerrahi evreleme tümör yaygınlığını prognostik faktörleri ve nihai tedaviyi belirlemede önemlidir. Klinik Evre 1 gibi görünen hastaların % 25 inde ekstrauterin hastalık vardır. Ekstrauterin hastalık ve/veya nüksleri belirlemede kullanılabilecek moleküler indikatörler bulununcaya kadar endometrial biopside G2 ve G3 gelen kanserler sistematik olarak evrelendirilmelidir. Tecrübeli cerrahların tedaviye/evrelendirmeye lenfadenektomi ilave etmesi komplikasyon ve morbidite oranlarını etkilemez Lenfadenektominin terapötik faydası daha da netleşmelidir. Düşük ve orta riskte Adjuvan RT nin sağkalım avantajı yoktur, ayrıca nükslerin %30 unu önleyemez

Son söz Tüm Endometrium kanserli hastalar cerrahi olarak evrelendirilmelidir. Sistemik Lenfadenektomi standart cerrahi uygulanabilmesi ve sağkalım avantajı sebebiyle bu hastalar referans hastanelerde tedavi edilmelidirler Endometrium Ca’da adjuvant radyoterapinin sağkalımı arttırıcı etkisi gösterilememiştir. Ancak adjuvant radyoterapi nüksleri önlemede ve lokal kontrolü sağlamada etkindir.

DEJOG 5 yıllık Sağkalım (n: 214)