PROSTAT KANSERİ TEDAVİSİNDE YENİLİKLER Prof Dr Ahmet Özet GAZİ Üniversitesi Tıp fakültesi Tıbbi Onkoloji BD

KLİNİK GÜÇLÜKLER Maks. İyileşme Min. Morbidite SEMPTOM TEDAVİSİ İLERLEMEYİ GECİKTİRİR KLİNİK ANLAMLILIK? İLERLEMEYİ GECİKTİRİR

• PROSTAT KANSERİ YAVAŞÇA İLERLER; 7 HASTANIN SADECE ~ 1’İNDE CRPC MEYDANA GELİR

LHRH Agonistleri ve Antiandrojenleri sonrasındaki Terapiler Prostat kanserisnde hastalık progresyonu Androjen Deprivasyonu Kemoterapi Tümör hacmi & aktivitesi Ölüm LHRH Agonistleri ve Antiandrojenleri sonrasındaki Terapiler Lokal Tedavi Kemoterapi sonrası Asemptomatik Semptomatik Non-metastatik Metastatik Kastrat Dirençli Kastrat Duyarlı Zaman NOT: Bu şekil, tipik hastalık ilerlemesini göstermektedir. Bazı hastalar tanı sırasında metastatik durumdadır ve dolayısıyla kastrasyona duyarlıdır.

PROSTAT KANSERİNİN KLİNİK SEYRİ: ~10 YIL ? (MED.) KASTRASYON Radikal Prostatektomi PSA(ng/mL) Radyoterapi YIL

Avrupa Üroloji Derneği (EAU) CRPC tanımı Testosteronun serum kastrasyon seviyeleri <50 ng/dL veya <1.7 nmol/L Üç ardışık PSA yükselmesi, 1 hafta arayla, en düşük nokta üzerinden iki %50 artış ile sonuçlanır, PSA >2 ng/mL En az 4 hafta süreyle anti-androjen geri çekilmesi a İkincil hormonal manipülasyonlara rağmen PSA progresyonu Kemik lezyonlarının pregresyonu; kemik taramasında iki veya daha fazla lezyonun ya da Katı Tümörde Yanıt Değerlendirmesi Kriterleri (RECIST) kullanılarak yumuşak doku lezyonlarının progresyonu veya görünümü, ≥2 cm çapında nodlar Anti-androjen geri çekilmesi veya bir ikincil hormonal manipülasyon tamamlanmıştır Moltet et al Eur Urol 2011 59: 572-583

Metastatik prostat kanserli hastalarda primer androjen ablasyonundan median 18-24 ay sonra kastrasyon rezistan (KRPK) hastalık geliştirirler. Bir grup rezistan hastada sekonder hormonal uygulamalar, kortikosteroidler, östrojenler, ketokanazol vb.) yarar sağlasa da bu fayda kısa süreli olup sağkalım katkısı sınırlıdır. 1985 li yıllarda kemoterapinin mKRPK de palyatif faydasının olmadığından bahsedilmekteydi ve mKRPK de KT klinik çalışmalar önerilmektedir.

1996-Kanada’da mKRPK’lı hastalarla yapılan Faz III çalışmada; (mitoksantron+prednizon) vs prednizon, mitoksantron kolunda semptomlarda palyasyon oranı %30 CALGB-9182 çalışmasında da mitoksantronun palyatif yararı gösterilmiştir. Mitoksantron FDA tarafından prostat kanseri tedavisinde onay almıştır. Bu iki çalışmada da iki tedavi kolu arasında OS açısından çok küçük bir fark saptanmıştır.

TAX 327 çalışmasında dosetakselin yararı yaştan bağımsızdır ancak yaşlı hastalarda ve komorbiditesi olanlarda elde edilen yararın değerlendirmesi zordur. Yeni elde edilen deneyimlerde MKRPK li yaşlı hastalarda haftalık dosetaksel tedavisi 3 hf.da bir tedaviye göre daha az myelosupresiftir ve yaşlı ya da düşkün hastalarda bir tedavi seceneği olabilir. TAX 327 ve SWOG 99-16 çalışmasında dosetaksel ya da mitksantron tedavisiyle 3 ay içinde PSA da %30 azalma bildirilmiştir.

mKRPK’de Taksan Direnç Mekanizmaları Hücre içi mekanizmalar - taksana spesifik direnç mekanizmaları, - AR’den sürekli sinyal iletimi, - Çeşitli yolakların aktivasyonu, - Apopitoz inhibisyonu vb. Mikro-çevrenin neden olduğu direnç: -Kanser hücreleri ve kemik hücreleri arasındaki interaksiyona bağlı ilaç direnci,

YENİ AJANLARIN DOSETAKSEL İLE KOMBİNASYONU DN-101 DN-101 yüksek doz kalsitriolden oluşmaktadır. Preklinik çalışmalarda DN-101 kemoterapiyle tedavi edilen (dosetaksel dahil) prostat kanseri hücrelerinde hücre proliferasyonunu inhibe etmekte ve apopitozisi upregule etmektedir. ASCENT-1: Faz II randomize çalışma, N=250 haftalık dosetaksel+prednizon+/- DN-101 karşılaştırılmış ancak primer sonlanım noktası olan PSA cevabında artış elde edilememiştir. Ancak DN-101 kolunda OS daha iyi bulunmuş ve toksisite artmamıştır

DN-101 ASCENT-2 çalışmasında 953 hasta alındıktan sonra yapılan interim analizde experimental kolda daha fazla ölüm saptanmıştır ([HR], 1.33 for OS; P=.019)

BEVACİZUMAB VE DİĞER ANJİYOGENEZ İNHİBİTÖRLERİ Erken prostat kanserinde mikovessel dansitesinde artış ve abnormal morfoloji ve fonksiyona sahip primitif damarlar artmış VEGF ekspresyonu daha agresif hastalıkla ilişkilidir. mKRPK da yüksek plazma ve idrar VEGF düzeyleri daha kötü OS ile ilişkilidir. Birkaç Faz II klinik çalışmada anjiyogenez inhibitörlerini değerlendirmiştir: örneğin estramustine, docetaxel, ve bevacizumab kombinasyonu önceki çalışmalarla karşılaştırıldığında ümit verici sonuçlar elde edilmiştir.

BEVACİZUMAB VE DİĞER ANJİYOGENEZ İNHİBİTÖRLERİ CALGB 90401 çalışmasında prognostik olarak daha iyi olan mKRPK lı N= 1050 hastada dosetaksel+prednizon +/- bevacizumab karşılaştırılmıştır. Çalışmanın primer sonlanım noktası OS olup iki kol arasında fark bulunmamıştır (HR, 0.91;P=0.18). Bevacizumab kolunda ikincil sonlanım noktası olan PFS de ve PSA cevap oranında anlamlı artış saptanmıştır, ancak tedaviye bağlı ölümü de içeren artmış toksisite daha fazla olmuştur

BEVACİZUMAB VE DİĞER ANJİYOGENEZ İNHİBİTÖRLERİ SUN 1120: (Dosetaksel tedavisi sonrası progresyon gösteren mKRPK lı hastalarda Sunitinib+Prednizon) Faz III çalışma. Bu çalışmada sunitinib+prednizon tek başına prednizonla karşılaştırılmış ve OS katkısı sağlanmamıştır

Prostat kanserinde kemoterapinin rolü • Çoğunlukla yaşlı ve güçsüz erkekleri etkileyen heterojen hastalık • Tedavi hedefi çoğunlukla palyasyondur – Sağkalım süresini ve kalitesini iyileştirmek • Daha önceki çalışmalar, hastaların mitoksantron ile kemoterapiyi tolere edebildiğini ve palyatif fayda elde ettiğini göstermiştir • 2004’te, dosetaksel , ileri prostat kanserinde genel sağkalımda iyileşme gösteren onaylanmış ilk kemoterapiydi Tannock et al. J Clin Oncol 1996; 14(6): 1756-1764 Berthold et al.Ann Oncol 2003: 19: 1749-1753 Tannock et al. N Engl J Med 2004; 351(15): 1502-1512

TAX-327: Dosetaksel standart ilk-basamak kemoterapi Dosetaksel + prednizon karşısında mitoksantron + prednizon, CRPC’si olan hastalarda (N=1,006) genel sağkalımı iyileştirir Genel sağkalım Dosetaksel haftada 3 kez Dosetaksel haftada 1 kez Mitoksantron Sağkalım Oranı Medyan sağkalım (ay): Risk oranı: Süre (yıl) Berthold et al. Ann Oncol 2008; 12: 1749-1753 Tannock et al. N Engl J Med 2004;. 351(15): 1502-1512

10 siklüs sonrasında dosetaksel ve prednizona (DP) devam edildiğinde sağkalımda hiçbir iyileşme yok Sağkalım oranı 10. siklüsten itibaren 12-aylık öngörülen sağkalım TAX-327: 90 %9 (Cl, %50.8-98.7) CS-205: 31 %3 (Cl, %1.3-73.4) CS-205 çalışması TAX-327 çalışması Ay TAX-327: DP kolu (n=355), 10 siklüs CS-205: DP + AT-101 (bcl-2 inhibitörü) karşısında DP + plasebo (N=221), 17 siklüs Pond et al. Eur Urol 2011; Epub

CABAZİTAXEL (yeni taxoid) dosetaksele benzer potent bir mikrotubul stabilizasyonu yapar. dosetaksele göre P-gp efflux pompası için daha zayıf bir substrattır. Preklinik modellerde taksanlara dirençli tümör modelleri ve bazı hücre serilerinde hala aktif olduğu gösterilmiştir.

TROPIC: Çalışma dizaynı RANDOMIZE Kabazitaksel 25mg/m2 q3w Prednizon 10mg qd Dosetaksel sonrasında mCRPC Progresyonu Mitoksantron 12mg/m2 q3w Prednizon 10mg qd ■ Katmanlaştırma faktörü: - ECOG PS (0.1 karşısında 2) - Ölçülebilir/ölçülemez ■ Birincil Sonlanım noktası: - Genel sağkalım (OS) ■ İkincil Sonlanım noktası: - PSA yanıtı, PSA progresyonu. PFS, RR, ağrı progresyonu, güvenlilik. PKof kabazitaksel Kayıtlanma kapalı: 745/720 pts Hipotez: Ölüm riskinde veya medyan OS ‘de %25 azalma-kabaziraksel için 10.67 ay karşısında 8 ay, 511 olay, süre, 36 ay de Bono ve ark. Lancet 2010; 376 (3747): 1147-1154

TROPIC: İkinci-basamak kemoterapi olarak onaylanmıştır Ölüm riskinde %30 azalma MR CBZP Medyan OS, Mos 12.7 15.1 HR %95 Cl 0.59-0.63 p değeri <0.0001 Kombine medyan takip: 12.8 ay de Bono et al. Lancet 2010; 376(9747): 1147-1154

Genel Sağkalım alt-grup analizi *Protokol , elverişli hastaların >225 mg/m2 of dosetaksel almasını garantilemek için , ilk 59 hasta kayıtlandıktan sonra değiştirilmiştir

TROPIC: Hematolojik advers olaylar Mitoksantron (n=371) Kabazitaksel (n=371) Sınıf ≥3 Sınıf ≥3 Bütün Sınıflar Bütün Sınıflar Nötropeni* Febril Nötropeni Lökopeni Anemi Trombıcitopeni *Nötropeni ve bunun klinik sonuçları en sıklıkla görülen ölüm nedenidir

TROPIC: Advers Olaylar MP(n=371) CSZP (n=371) Bütün sınıflar (%) Sınıf 3/4 (%) Herhangi bir advers olay 88 39 Febril nötropeni 1 8 Nötroperta* 56 94 82 Diyare 11 <1 47 Yorgunluk 27 3 37 5 Sırt ağrısı 12 16 4 Mide bulantısı 23 34 2 Kusma 10 Çalışma sırasında toplam ölüm 275 (%74.0) 227 (%61.0) Progresyon nedeniyle 254(%71.2) 210 (%56.0) AE nedeniyle 7(%1,9) 18(%4.9) Diğer nedenlerle 15(%4.0) 12(%3.2) Nedeni bilinmeyen (son dozu takiben > 3 mo ) 11 (%3.0) 20 (%5.4)

CABAZİTAXEL (yeni taxoid) Cabazitaxel karaciğerde metabolize olur, bu nedenle çalışmada hepatik yetmezlikli hastalar dışlanmıştır: bu nedenle FDA hepatik yetmezlikte bu ilacın kullnılması önerilmemektedir. FDA 65 yaş üstü, kötü performans durumunda olan, daha önce febril nötropeni epizodu, daha önce geniş alana RT, kötü beslenme durumu ve diğer önemi komorbite varlığında G-CSF primer proflaksisini önermektedir. Cabazitaxel ile tedavi edilen hastalar ciddi yan etkiler hakkında eğitilmelidir.

mCRPC’de kabazitakselin rolü Bubley et al. J Clin Oncol 1999; 17:3461-3467 Petrylak et al. New Eng J Med 2004; 351(15): 1513-1520 Tannock et al. New Eng J Med 2004; 351(15): 1502-1512 mCRPC’de kabazitakselin rolü - <6 aylık doksetakselsiz aralığa sahip hastalarda benzer fayda - dolayısıyla dosetaksel refrakter ortamda etkilidir İkinci basamakta 2.4 aylık Sağkalım Etkisi klinik olarak anlamlı mı? - Birinci basamak kemoterapiden elde edilen faydaya kıyasla, ikinci basamak kemoterapi sağkalım faydası tipik olarak makul düzeydeydi → TROPIC’da karışıklığa neden olan hiçbir çapraz etki yoktu + Kontrol kolu (makul düzeyde) etkili bir kemoterapiydi - Dolayısıyla, 2.4 aylık sağkalım faydasının yeterli olduğu düşünülebilir Toksisite profili hasta seçimi gerektirir (TROPIC’deki çoğu hastada PS 0-1 idi)

İleri prostat kanserinde kemoterapi sonuçları Çalışma ve kola Medyan OS Diğer sonuçlar TAX-327 (N=1006); birinci basamak Dosetaksel 75 mg/m2 3 haftada bir 19.2 3 yıllık survival: %18.6 Dosetaksel 30 mg/m2/hafta 17.8 3 yıllık survival: %16.8 Mitoksantron 5 mg günde iki kez - 3 yıllık survival: %13.5 SWOG 99-16 (N=674); birinci basamak 21 günün 2. Gününde dosetaksel 60 mg/m2 artı estramustin ve deksametazon 17.5 0.80 Medyan TTP: 6.3 ay 21 Günün 1. Gününde Mitoksantron 12 mg/m2 15.6 — Medyan TTP: 3.2 ay TROPIC (N=720); ikinci basamak Kabazitaksel 25mg/m2 3 haftada bir 15.1 0.70 TTTP: 8 8 ay Mitoksantron 12mg/m2 3 haftada bir 12.7 TTTP: 5.4 ay “Her iki çalışmadaki bütün kollar prednizon almıştır; HR, risk oranı; OS, genel sağkalım; TTP, progresyona kadar geçen zaman; TTTP, tümör progresyonuna kadar geçen zaman Berthold et al.J Clin Oncol 2006; 26: 242-245 Petrylak et al. New Eng J Med 2004: 351(15): 1513-1520 de Bono et al. Lancet 2010; 376(9747): 1147-1154

AR, kastrasyon-dirençli prostat kanserinde kilit bir terapötik hedeftir Testosteron Seviyesi ÖLÜM Hormon Duyarlı (HSPC) Kastrasyon Dirençli (CRPC) PSA Lovely, Tümör Yükü androjen reseptör aşırekspresyonu Androjen Deplesyonu/Blokajı (LHRH analog, Casodex) Kemoterapi (Tasutere) PSA seviyeleri AR sinyalini yansıtır CRPC hastaları, sıklıkla ligand ile aktive edilen AR ile harekete geçen bir hastalığa sahip tir de Bono ESMO Educational Program, Genitourinary Cancers 2010 https://www. weges.com/cslide/library/esmo date accessed Mar 2011

Düşük testosteron serum ortamında bile, tümör progresyonu için AR itici güç olmayı sürdürür Sekresyon Proliferasyon Sağkalım

PROSTAT KANSERİ HETEROJEN BİR HASTALIKTIR, BİR YOLAĞI HEDEF ALARAK TEDAVİ EDİLİR Profilleme analizi, hastalığın 24’e kadar farklı katmanlaştırması olduğunu ileri sürer Bu alt-tiplerin klinik ilgisinin hâlâ tanımlanması gerekmektedir: Geliştirilmiş bir terapötik yaklaşım için esas teşkil eden, alt-tipler arasında örtüşen bir biyoloji var mı? 1. LHRH agonistleri 2. Finasterid, Dutasterid 3. Bikalutamid,MDV3100 4. Abirateron-asetat, TAK700 5. Dosetaksel

Aşağıdakileri bloke eder: - AR’ye bağlanma - Çekirdeğe translokasyon Abirateron Asetat Androjen biyosentezi inhibitörü aşağıdakileri bloke eder - Testiküler - Adrenal - Intratümöral androjen üretimi MDV-3100 Anti-androjen. Aşağıdakileri bloke eder: - AR’ye bağlanma - Çekirdeğe translokasyon - Transkripsiyon

CRPC androjen güdümlüdür • Androjen-bağımlı sinyalleme, serum testosteronun kastrat seviyelerine rağmen prostat kanseri büyümesine aracılık eder • Mekanizmalar - Aşırı reseptör ifadesi/amplifikasyon - AR mutasyonları (örneğin, aşırı duyarlılık) - artan AR ligand sentezi - AR eş-aktivatörleri ve şaperonlar - Ligand-bağımsız AR aktivasyonu Sharifi et al. J Inestig Med 2010. 58:938-944 Dutt et al Future Oncol 2009: 5 1403-1413

Yeni anti-androjenlere olan ihtiyaç ■ Şu anda mevcut olan ADT opsiyonları, tümör progresyonu açısından çok sınırlı faydaya sahip ■ Mevcut anti-androjenlerin mutasyona uğramış AR’lerdeki antagonist etkisi zayıftır ■ Geliştirilmekte olan yeni ligand-bağlayan alan-bağımlı anti-androjenler: - MDV3100 ■ CYP17 inhibitörleri - Abirateron asetat Chen et al. Nat Med 2004: 10:33-33 Ang et aJ.Br J Cancer 2003; 100: 671-674 Molina et al. J Ural 2011; 135: 787-794 - TAK-700, TOK-001

MDV3100 etki mekanizması 2. Translokasyonu bozar Androjenler Çekirdek I. Güçlü Bağlama Afinitesi 2. Translokasyonu bozar 3. DNA bağlanmasını bloke eder AR Androjenler Çekirdek Tran 511. Science 2009; 324 767-730 hHpjA/Yww.yourproGtai9Ganc&-.comlhQW-mdv31QQ-WQii{s.htmIQafeacces5e<iMar2G11

MDV 3100 androjen reseptörlerinin antagonistidir ve reseptöre sıkıca bağlanır androjen-reseptörü sinyalini inhibe eder androjen reseptörünün nükleer translokasyonunu inhibe eder ve hücre çekirdeği içerisindeki androjen reseptörü ve DNA ilişkisini inhibe eder.

MDV3100 faz I/ll çalışması: uzun-süreli takipten elde edilen PSA sonuçları Başlangıçtan itibaren en iyi yüzde PSA değişimi Daha önceki kemoterapi deneyimi ile PSA progresyonuna kadar geçen süre Kemoterapi almamış Kemoterapi sonrası Kemo almamış (n=65) medyan karşılanmadı % Progresyonsuz Maksimal PSA cdeğişimi% Kemo-sonrası (n=75) medyan=45 hafta (316 gün) %62 (40/65) hastada ≥%50 düşüş %51 (38/75) hastada ≥%50 düşüş MDV3100 iyi tolere edilmiş olup, yorgunluk en sık gözlenen dozla-ilişkili AE’dir - Diğer AE’ler sınıf ≤2 (mide bulantısı, konstipasyon, diyare, anoreksia) - 600mg/gün ve 360mg/gün dozlarında 2 nöbet, ve 480mg/gün dozunda 1 olası nöbet

AFFIRM: Kemoterapi sonrası CRPC’de MDV3100 Faz III Çalışması (N=1,199) R A N D O M İ Z E mCRPC dosetaksel 2 basamak-1’e kadar dosetaksel ile MDV3100 160mg QD (n~780) Placebo QD (n~390) Birincil sonlanım noktaları: OS (%25 artış 12 ila 15 ay) Biyomarkörler: Sonuç ile CTC sayımı ve profillemesi Ara analiz (520 olay): plasebo karşısında medyan OS’de 4.8 aylık ortalama (13.6 ay karşısında 18.4 ay, p<0.0001)

MDV3100 iyi tolere edilmiştir. Plasebo grubuna kıyasla MDV3100 grubunda daha sıklıkla meydana gelen (≥2%) en yaygın advers olaylar yorgunluk, diyare ve ateş basmasıydı. Medyan OS’de 5-aylık ilave yaşam süresi avantajı görülmüştür. Yeni ilaçların pek çoğu 4- veya 5-aylık yaşam süresinde uzama sağlamıştır, ilaçların doğru kombinasyonunu bulabilirsek, önemli kazançlar elde edeceğiz.

mCRPC asemptomatik veya hafif semptomatik hastalar< 4 BPI PREVAIL: Asemptomatik veya hafif semptomatik kemoterapi-öncesi mCRPC’de MDV3100 Faz III Çalışması (N=1,680) RANDOMIZE mCRPC asemptomatik veya hafif semptomatik hastalar< 4 BPI MDV3100 160 mg QD Plasebo QD 1. Sonlanım noktası: OS ve PFS 2. Sonlanım noktası: İlk SRE’ye kadar geçen zamanr sitotoxksik kemoterapi başlangıcına kadar geçen zaman İlk hasta 29 Eylül 2010 tarihinde kayıtlanmıştır Beer T and Tombal B. co-PI www.ClinicalTrials.gov NCT01212991

Yeni antiandrojenik ajanlar Abiraterone Asetat (dosetaksel öncesi ve sonrası faz III çalışmaları)1,2 - CYPTZ-a-hidroksilaz ve C17,20-liaz’ın güçlü ve selektif inhibitörü MDV3100 (dosetaksel öncesi ve sonrası faz III çalışmaları)3 - AR antagonist i, nükleer translokasyonu inhibe eder ve reseptörün DNA bağlanmasını ve aktivasyonu bloke eder TAK-700 (dosetaksel öncesi ve sonrası faz III çalışmaları)4 - Selektif, non-steroidal, küçük-molekül 17,20-liaz inhibitörü TOK-001 (faz l/ll ARMOR1)5 - AR antagonisti ve AR düşürücü ve CYP17 liaz inhibitörü SARDS - Selektif androjen reseptörü düşürücüleri (AR reseptörünü yok eder) ARN-509 (faz I/ll)6 - AR antagonisti, nükleer translokasyonu ve reseptörün DNA bağlanmasını inhibe eder Co-faktörü antagonistleri 7 - Hedef eş-aktivatör etkileşim yüzeyleri - AR antagonistleri

Abirateron asetat: Androjen biyosentezi inhibitörü Böbreküstü Bezi Testisler Testosteron Dihidrotesteron Dehidroepiandrostenedion Androstenedion Dehidroepiandrostenedion Androstenedion Prostat tümörü hücreleri Attard et al. J Clin Oncol 2008; 26(23): 4563-4571 Attard et al. J Clin Oncol 2009; 27(23): 3742-3728

Abirateron ile düşük-dozda prednizon, mineraIokortikoid-ilişkili toksisiteyi en aza indirir Hipokalemi Hipertansiyon Aşırı Sıvı Yüklemesi Renir Supresyonu ACTH Pozitif tahrik Negatif geri bildirim Pregnenolon Deoksikortikosteron Kortikosteron Aldosteron 170H-Pregnenolon 11-deoksikortizol Kortizol Testosteron DHEA Androstenedion Estradiol Attard et al. J Clin Oncol 2003; 26(28): 4563-71

Abirateron asetat Faz III kemoterapi sonrası çalışma dizaynı Etkinlik sonlanım noktaları (ITT) Birincil sonlanım noktası: ■ OS (%25 iyileşme; HR 0.8) İkincil sonlanım noktaları: ■ TTPP ■ rPFS ■ PSA yanıtı R A N D O M İ Z E Abirateron 1000mg günlük Prednizon 5mg BID n=797 - Progresif mCRPC’si olan 1195 hasta - 1 tanesi dosetaksel içeren, başarısız olmuş 1 veya 2 kemoterapi rejimi, Plasebo günde bir kez Prednizon 5mg BID n=398 Faz 3 çok-merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışma (13 ülkede 147 merkez; ABD, Avrupa, Avustralya, Kanada) Katmanlaştırma: ECOG performans statüsü 0 -1 karşısında 2 Önceki 24 saatte en kötü ağrı BPI kısa form; 0-3 (yok) karşısında 4-10 (var) Öncesindeki kemoterapi 1 karşısında 2 Progresyon tipi Sadece PSA karşısında PSA’lı veya PSA’sız radyografik BPI, Kısa Ağrı Envanteri; HR, risk oranı; ITT. intent-to-treat; TTPP. PSA progresyonuna kadar geçen zaman, rPFS, progresyonsuz sağkalım; PSA. prostat-spesifik antijen. radyografik

Başlangıç demografisi (N=1195) AA (n=797) Plasebo (n=398) Medyan yaş, yıl (aralık) 69.0 (42-95) (39-90) Beyaz ırk %93 %92.7 ECOG-PS 2 %10 %11 Anlamlı ağrı varlığı %45 Öncesinde 2 kemoterapi %30 %31 Radyografik progresyon %70 %69

Hastalık bölgeleri ve başlangıç laboratuar parametreleri AA (n=797) Plasebo (n=398) Hastalığın kapsamı Kemik %89 %90 Nod %45 %41 Karaciğer %11 %8 Akciğer %13 PSA (medyan, ng/mL) 128.8 137.7 Hemoglobin (medyan, g/dL) 11.8 Alkalin fos (medyan, IU/L) 133.9 134.0 LDH (medyan, IU/L) 223.0 237.5

Güncellenmiş analiz (775 olay): genel AA sağkalımındaki iyileşme 3 Güncellenmiş analiz (775 olay): genel AA sağkalımındaki iyileşme 3.9 aydan 4.6 aya yükselmiştir HR (%95 Cl): 0.74 (0.64-0,86) p < 0.0001 Sağkalım (%) AA medyan OS (%95Cl): 15,8 ay (14,8-17,0) Plasebo medyan OS (%95 Cl): 11 3 ay (10.4-13.1) AA Placebo Ölüme kadar geçen zaman (Ay) AA Plasebo • Medyan takip süresi: 20.2 ay • Medyan tedavi süresi: AA ile 8 ay karşısında plasebo ile 4 ay

Başlangıç katmanlaştırma faktörleri itibariyle sağkalım: Kemoterapi öncesi 2 ön basamak kemoterapi 1 ön basamak kemoterapi Abirateron asetat: 15.4 ay Abirateron asetat: 14.0 ay Sağkalım (%) Sağkalım (%) Plasebo: 11.5 ay Plasebo: 10.3 ay AA AA Plasebo Plasebo Ölüme kadar geçen zaman (Ay) Ölüme kadar geçen zaman (Ay)

Ölüme kadar geçen zaman (Months) Başlangıç katmanlaştırma faktörleri itibariyle sağkalım: ECOG statüsü 0-1 karşısında 2 Abirateron asetat: 15.3 ay Sağkalım (%) AA: 7 3 months Plasebo: 7 ay Plasebo: 11.7 ay AA, ECOG 0-1 Plasebo, ECOG 0-1 AA, ECOG 2 Plasebo, ECOG 2 Ölüme kadar geçen zaman (Months)

Başlangıçta olumlu ve olumsuz CTC sayımları olan hastalarda sağkalım faydası Başlangıç CTC <5 Başlangıç CTC ≥5 AA Medyan (%95 Cl): 22.1 Ay (20.4-24.1) AA Medyan (%95 Cl): 10.9 Ay (9.9-12.0) Sağkalım Oranı Proportion Survival Plasebo Medyan (%95 Cl): 19.7 Ay (16.7-öngörülebilir değil) Plasebo Medyan (95% Cl): 8.2 Ay (7.4-9.3) Genel Sağkalım (Ay) Genel Sağkalım (Ay) Plasebo AA Plasebo AA Örnek Büyüklüğü: Örnek Büyüklüğü: AA Plasebo AA Plasebo *Eksik başlangıç CTC hastaları dahil edilmemiş *Eksik başlangıç CTC hastaları dahil edilmemiş

Çalışma girişinde ağrısı olan ve olmayan altgruplar için sağkalım (4-10 [var]) Ağrı (0-3 [yok]) Sağkalım (%) Survival (%) Abirateron: 18.4 ay Abirateron: 13.3 ay Plasebo: 13.9 ay Plasebo: 9.3 ay AA Plasebo AA Plasebo Ölüme kadar geçen zaman (Ay) Ölüme kadar geçen zaman (Ay) Medyan OS - AA karşısında Plasebo Ağrı yok: 18.4 karşısında 13.9 ay (HR = 0.69; %95 Cl: 0.56-0.85) Ağrı var: 13.3 karşısında 9.3 ay (HR = 0 76; %95 Cl: 0.63-0.96)

Çalışma girişinde sadece PSA progresyonu veya radyografik progresyonu olan altgruplar için sağkalım Abirateron: 18.3 ay Survival (%) Abirateron: 14.8 ay Sağkalım (%) Plasebo: 13.6 ay Plasebo: 10.5 ay AA Plasebo AA Plasebo Ölüme kadar geçen zaman (Ay) Ölüme kadar geçen zaman (Ay) Medyan OS - AA karşısında Plasebo: Sadece PSA: 18.3 karşısında 13.6 ay (HR = 0.63; %95 Cl: 0.47-0.84) Radyografik: 14.8 karşısında 10.5 ay (HR = 0.78; %95 Cl: 0.65-0.93)

Medyan OS - AA karşısında Plasebo: Çalışma girişinde viseral hastalığı olan ve olmayan altgruplar için sağkalım Viseral hastalıksız Viseral hastalıklı Survival (%) Abirateron: 17.1 ay Abirateron: 12.9 ay Sağkalım (%) Plasebo: 12.3 ay Plasebo: 8.3 ay AA Plasebo AA Plasebo Ölüme kadar geçen zaman (Ay) Ölüme kadar geçen zaman (Ay) Medyan OS - AA karşısında Plasebo: Viseral hastalıksız: 17.1 karşısında 12.3 ay (HR = 0.69; %95 Cl: 0.58-0.82) Viseral hastalıklı: 12.9 karşısında 8.3 ay (HR = 0.79; %95 Cl; 0.59-1.05)

Gözlenen sağkalım faydası bütün hasta grupları arasında tutarlıydı Alt-grup Genel sağkalım Ölüm için risk oranı (%95 Cl) Abirateron asetat Plasebo Medyan (ay) Başlangıç ECOG performans statüsü skoru Başlangıç BPI seviyesi Önceki kemoterapi rejimlerinin sayısı Hastalık progresyonu Sadece PSA konsantrasyonuna göre Radyografik bulgulara göre Yaş Abirateron asetat Daha iyi Plasebo Dah a iyi

İlaç mekanizması ile tutarlı AA ile daha sıklıkla gözlenen AE’ler AM Sınıfları Sınıf 3/4 AA Plasebo AA Plasebo İnsidans (%) İnsidans (%) Sıvı tutulumu Hipokalemi Hipertansiyon Kardiyak Bozukluklar LFT Anormallikler Sıvı tutulumu Hipokalemi Hipertansiyon Kardiyak Bozukluklar LFT Anormallikler AE’ler yönetilebilir olup, iyi tolere edilmiştir LFT. liver function test

Her iki grupta benzer AE insidansı oranları gözlenmiştir* AA (n=791) Plasebo (n=394) Bütün sınıflar Sınıf 3/4 Bütün AE’ler %99 %60 %61 Ciddi AE’ler %42 %36 %44 %38 Çalışmayı bırakmaya yol açan AE’ler %21 %11 %24 %14 Ölüme yol açan AE’ler %13 — %16 - *Sınıf 1 veya 2 idrar yolu enfeksiyonları, plasebo ile kıyaslandığında abirateron ile daha yüksekti: %7 karşısında %12, p=002 AE, adverse event

Metastatik CRPC’de elde edilen sonuçlar - Abirateron aşağıdakiler gösteren ilk androjen biyosentezi inhibitörü: - İyileşmiş genel sağkalım - (Abirateron ile medyan 15.8 ay karşısında Plasebo ile 11.2 ay) - İyi tolerabilite - Ağrının azaltılması - Daha az SRE - Yaşam kalitesinde iyileşmeler - Kardiyovasküler ve metabolik toksisiteleri değerlendirmek için daha başka uzun-süreli takibe ihtiyacımız var - Prostat kanseri henüz kronik bir hastalık değildir, ancak ilerleme kaydediyoruz

Yeni anti-androjen ajanlar Abirateron Asetat (faz III çalışmaları, dosetaksel öncesi ve sonrası)1,2 - Güçlü ve selektif CYP17-a-hidroksilaz ve C17,20-lyase inhibitörü MDV3100 (faz III çalışmaları, dosetaksel öncesi ve sonrası)3 - AR antagonisti, nükleer translokasyonu inhibe eder ve reseptörün DNA bağlanmasını ve aktivasyonu bloke eder TAK-700 (faz III çalışmaları, dosetaksel öncesi ve sonrası)4 - 17,20-liaz’ın selektif, non-steroidal, küçük-moleküt inhibitörü TOK- 001 (faz I/II ARMOR1)5 - AR antagonisti ve AR düşürücü ve CYP17 liaz inhibitörü SARDS - Selektif ve androjen reeptörü düşürücüleri (AR reseptörünü yok eder) ARN-509 (faz l/II)6 - AR antagonisti, nükleer translokasyonunu ve reseptörün DNA bağlanmasını inhibe eder Co-faktörü antagonistleri 7 - Hedef eş-aktivatörü etkileşim yüzeyleri-AR antagonistleri

TAK-700: Daha önce kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda devam eden Faz III çalışması Etkinlik sonlanım noktaları (ITT) Birincil sonlanım noktası: - OS İkincil sonlanım noktaları: - PSA yanıt oranı ( 12 haftada ≥%50 azalma) - Ağrı yanıtı - Radyografik PFS RANDOMİZE TAK-700 400mg BlD Prednizon 5 mg BID - Progresif mCRPC’si olan 1,454 hasta - En az 6 siklüs dosetakel almış olan /veya 3 ya da daha fazla siklüs sonrasında dosetakele karşı toleransı olmayan Plasebo günde bir kez Prednizon 5mg BID Faz 'III, Randomize, Uluslararası Çok-Merkezli, Çift-kör, Plasebo kontrollü Çalışma

Radyasyon, Radyoizotoplar ve Kemik Metastazları: Radyum-223 Alfa partikül aralığı Kemik iliği Tümör Radyum-223 Kemik Kemik yüzeyi Alfa-partikülleri bitişik tümör hücrelerinde çift-sarmal DNA kırılmalarını indükler Oldukça lokalize tümör hücresi ölümüyle sonuçlanan kısa penetrasyon mesafesi -Çevredeki sağlıklı dokuya verilen minimal hasar

ALSYMPCA: mCRPC’de Faz III radyum-223 - Doğrulanmış CRPC ≥2 kemik metastazı - Bilinen viseral metastaz yok - Dosetaksel sonrası veya dosetaksel için uygun değil - N=922 RANDOMİ Z E Radyum-223 50 kBq/kg (4 hafta arayla 6 enjeksiyon) + en iyi bakım standardı - Alkalin fosfataz <220 U/L≥220 U/L - Bisfosfonat kullanımı Evet / Hayır Daha öncesinde dosetaksel Plasebo (tuz) + en iyi bakım standardı

ALSYMPCA: Genel Sağkalım HR 0.695; %95 Cl, 0.552-0.875 P= 0.00185 Radyum-223, n=541 Medyan OS: 14.0 ay Plasebo, n = 268 Medyan OS: 11.2 ay Ay Radyum 223 Plasebo

ALSYMPCA: Advers Olayların Özeti Hasta n (%) Radyum-223 (n=509) Plasebo (n=235) Bütün sınıflardan AE 450 (88) 237 (94) Sınıf 3 veya 4 AE 257 (51) 150 (59) Ciddi AE 220 (43) 139 (55) AE nedeniyle çalışmadan ayrılma 68 (13) 51 (20)

ALSYMPCA: Hematolojik Advers Olaylar Bütün sınıflar Sınıf 3 veya 4 Radyum-223 n=509 Plasebo n=253 Radyum-223 n=509 n-253 Anemi 136 (27) 69 (27) 54 (11) 29(12) Nötropeni 20 (4) 2(1) 9(2) Trombositopeni 42 (8) 14(6) 22(4) 4(2)

ALSYMPCA Alpharadin Çift-kör, plasebo-kontrollü RCT (2:1) Semptomatik, kemik mCRPC. Alpharadin kolu–plasebo kolu 922 Birincil sonlanım noktası: OS Medyan OS: 14.0 karşısında 11.2 ay (HR 0.695; %95 CI 0.552–0.875, p= 0.0018) OS fayda: 2.8 ay PSA progresyonuna kadar geçen zaman: HR 0.67, %95 CI 0.546–0.826, p= 0.00015 Bütün sınıflar, sınıf 3 veya 4, ve ciddi AE’ler plasebo grubunda %94, %59, %55 oranı karşısında %88, %51, %43 oranıyla radyum-223 grubunda daha az sıklıkla görülmüştür [Parker et al. 2011] ECCO–ESMO.

Kemik-hedefli tedavilerin yardımı olur mu? Bisfosfonatlar CFU-M Füzyon öncesi Osteoklast Çok-çekirdeklenmiş Osteoklast Endotelin-1 Blokajı Aktive edilen Osteoklast SIRA Ligand Blokajı Osteoblast

Prostat kanserinde kemik metastazı • Kemik: prostat kanseri metastazının sık bölgesi - Prostat tümörü hücreleri için olumlu micro-çevre - Lezyonlar ilk olarak aksiyal iskelette, daha sonra apendiküler iskelette ortaya çıkar - Prostat kanseri ilişkili morbiditenin ana kaynağı Tümör hücreleri Kemik metastazlarının “kısır döngüsü” ve kemik iliği micro-çevresinde tümör hücresi büyümesi PTHrP IL-6 PGE TNF2 M-CSF BMP PDGF FGFs IGFs TGF-β RANKL Osteoblast Kemik

Denosumab kemik metastazlarının “kısır döngü”süne müdahale edebilir RANKL RANK Denosumab Tümör hücresi İnhibe edilen oluşum Apoptotik osteoklast Osteoblastlar

Çalışma dizaynı: Randomize çift-kör kontrollü çalışma Çalışmaya alınma kilit kriterleri Kastrasyon-dirençli prostat kanseri ve ≥1 kemik metastazı Çalışmaya alınmama kilit kriterleri - Mevcut veya öncesinde IV bisfosfonat tedavisi n=950 denosumab 120 mg SC ve plasebo IV Q4W Ek kalsiyum ve D vitamini şiddetle tavsiye edilir n=951 zoledronik asit 4 mg IV* ve plasebo SC Q4W Birincil sonlanım noktası • Çalışma sırasında ilk iskelet-ilişkili olaya (SRE) kadar geçen zaman (non-inferiyorite) • Çalışma sırasında ilk SRE’ye kadar geçen zaman (üstünlük) • Çalışma sırasında ilk ve müteakip SRE(ler)e kadar geçen zaman (üstünlük) İkincil sonlanım noktası

SRE’siz hastaların oranı Denosumab çalışma sırasındaki ilk SRE’ye kadar geçen süreyi anlamlı ölçüde geciktirmiştir HR 0.82 (%95 Cl: 0.71, 0.55) P = 0.0002 (Non-inferiyorite) P = 0.008 (Üstünlük) SRE’siz hastaların oranı Risk azaltımı KM medyan tahmini (ay) Dencsumsab Zoledronik asit Çalışma ayı

Sağkalan hastaların oranı Kastrasyon-dirençli prostat kanseri olan erkeklerde kemik metastazı tedavisi için zoledronik asit karşısında denosumab: randomize, çift-kör çalışma Medyan ay Sağkalan hastaların oranı Riskte olan hastalar

Özet • Denosumab, aşağıdakilere kadar geçen zamanda zoledronik aside üstünlük göstermiştir: — İlk SRE — İlk ve müteakip SRE(ler) • ONJ ve hipokalsemi — Hipokalsemi denosumab ile daha sık görülmüştür —ONJ insidansı kollar arasında benzerdi ve anlamlı olarak farklı değildi

CRPC’li hastalarda sağkalım* Çalışma Rejim ve hasta sayısı Hasta HR Sağkalım, ay Fark, ay TAX 3271 3 haftada bir Dosetaksel (n=335), haftalık (n-334) veya mitoksantron (n=337) CRPC, kemoterapi almamış 0.76 13 9 karşısında 16.5 2.4 IMPACT2 Stpuieutei-T (n=341) karşısında plasebo (n=171) CRPC 0 78 25 8 karşısında 21.7 4.1 TROPIC3 Kabazitaksel (n=376) karşısında mitoksantrone (n=377) CRPC, dosetaksel sonrası 0 70 15.1 karşısında 12.7 COU-AA-3014 Abirateron (n=797) karşısında plasebo (n=398) 0.74 15.8 karşısında 11.2 4.6 ALSYMPCA5 Radyum-223 (n=541) karşısında plasebo (n=266) _ 0.69 14,0 karşısında 11.2 2,8 *Başa baş karşılaştırma değildir

CRPC’DE SİTOTOKSİK TERAPİ Ortalama OS (ay) DİĞER SONUÇLAR TAX - 327* DOSETAKSEL 75mg/m2 3 hafta 19.2 3-YILLIK SAĞKALIM %19.6 DOSETAKSEL 30mg/m2 hafta 17.9 3-YILLIK SAĞKALIM %16.8 MİTOKSANTRON 5mg 2 x d 16.3 3-YILLIK SAĞKALIM %13.5 SWOG 99 - 16* DOSETAKSEL 60mg d 2+21 + EMPH + DM 17.5 mTTP 6.3 ay MİTOKSANTRON 12mg d 2+21 15.6 mTTP 3.2 ay TROPIC** KABAZİTAKSEL 25mg/m2 3 hafta 15.1 TTP 9.8 ay MİTOKSANTRON 12mg/m2 3 hafta 12.7 TTP 5.4 ay * İLK BASAMAK ** İKİNCİ BASAMAK

ÇALIŞMALARDAKİ HASTALAR GERÇEK YAŞAMDAKİ YAŞLI-YETİŞKİN CRPC POPÜLASYONUNU TEMSİL ETMEMEKTEDİR TAX 327* GERÇEK YAŞAM UYGULAMASINDA YAŞLI YETİŞKİN POPÜLASYON NORMAL KARDİYAK FONKSİYON IİNSİDANS ŞİDDETLİ CHF (%1.5)** PREVALANS CHF (%13) HİÇBİR CİDDİ TIBBİ DURUM YOK MEDYAN CIRS-G SKORU: 12 YAŞ > 75 YRS. %20 %50 KARNOFSKY ≤ 70 %13 BÜYÜK < 1.5 X Nl %50 BÜYÜK Cl < 50ml/dk*** CHF=coronary heart failure

Beslenme önerileri Yüksek yağlı diyet daha yüksek prostat kanseri insidansı ile ilişkilendirilmekte olup, prostat kanseri geliştirme riski yüksek olan hastalar için düşük yağlı diyet faydalı olabilir. Domates, brokoli, yeşil çay, soya, likopen, meyan kökü, selenyum ve antioksidanların faydalı olduğu varsayılmaktadır. 427 ABD merkezinden rölatif olarak sağlıklı 35,533 katılımcıyı içeren, randomize, plasebo-kontrollü bir Selenyum ve E Vitamini Kanser Önleme Çalışmasında(SELECT), kullanılan dozlarda ve formülasyonlardaki selenyumun veya E vitamininin (tek başına veya kombinasyon halinde) prostat kanserini önlemediği saptanmıştır

Özet ■ Prostat kanseri heterojen bir hastalıktır ■ Hemen hemen bütün hastalar er ya da geç başlangıç hormon terapisinde başarısızlığa uğrar ■ İleri prostat kanseri ne hormon refrakter ne de androjen bağımsızdır ■ mCRPC nükleer steroid reseptörleri tarafından güdümlenir ■ Sitotoksik ajanlar ve yeni terapiler tedavi için daha fazla opsiyon sunar ■ Yeni ve ortaya çıkmakta olan tedavilerin kullanımının nasıl optimize edileceğine dair üniform bir kılavuza ihtiyaç vardır ■ mCRPC, imkânlar ve karşılanmayan klinik ihtiyaçlar için bir alan olmaya devam etmektedir

Farmakoekonomİ; ABD de Cabazitaxel 60 mg kutu fiatı 7400 dolar,TROPİC çalışmasında 6 siklus tedavi sonu 150 000 dolar kişi başı yıllık yaşam avantajı ortaya çıkmaktadır.Bu miktara G CSF kullanımı ve diğer destek tedavi giderleri dahil değildir. Bu maliyetin gelişmiş batı ülkelerinde bile karşılanması mümkün değildir.

Yükselen sağlık bakımı maliyetleri ve daha sınırlı kaynaklarla, dünyadaki en zengin ve en kapitalist ekonomilerinde bile sağlık bakımı sistemleri gelecekte sürdürülemez hale gelebilir. Hastaların seçiminde kullanılacak daha gelişkin yöntemler, tedaviyi, bu tedaviden fayda görebilecek ve/veya etkili olmayan tedaviyi erken aşamada bırakabilecek hastalarla sınırlamak konusunda önemli olacaktır.

Özet olarak mKRPK da birinci basamak tedavide dosetaksel bazlı kemoterapi standart olarak yerini korumaktadır. Bevacizumabın docetaksel+prednizon kombinasyonuna eklenmesi etkinliği arttırmamıştır fakat diğer antianjiyojenik ajanların dosetakselle kombinasyonunu değerlendiren randomize klinik çalışmalar devam etmektedir. Dosetaksel tedavisi sonrasında mKRPK da sonuçları iyileştirdiği gösterilen ajan Cabazitaxel ve abiraterone acetate’,MDV 3100 dır. Yaşlı ve ciddi komorbitidesi olan hastalarda cabazitaxelin ciddi toksik etkileri olduğu göz önünde tutulmalıdır. Daha az toksik olan abirateron ve MDV 3100 (AR sinyallerini hedefler) mKRPK da onaylanmıştır ve kemoterapiye benzer etkinlik gösterirler.

TEŞEKKÜR EDERİM