AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ TEDAVİSİ Ph+ AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ TEDAVİSİNDE TKİ KULLANIMI Ph+ AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ TEDAVİSİ AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ TEDAVİSİ Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı İzmir

ALL DE RİSK FAKTÖRLERİ ÖZELLİK PROGNOSTİK ANLAM HASTA YAŞI <30 >30 OLUMLU OLUMSUZ LÖKOSİT SAYISI <30.000/µl >30.000/µl İMMÜNOFENOTİP T hücreli ALL Matür B ve erken T Hücreli ALL SİTOGENETİK 12p Anormalliği t(10;14) (q24;q11) Normal/hiperdiploid t(9;22), t(4;11), t(1;19), hipodiploidi, -7, +8 ARA TEDAVİYE YANIT 4 hafta içinde tam remisyon Dirençli minimal rezidüel hastalık

Yaşın önemi Uzun dönem survi <5yaş ~ %80 Adölesan ve genç erişkinlerde %50-60 45 ile 54 yaş arasında %30 İleri yaşlarda <%15 Prognozu ve Yaşla oran artarak 50 yaş üstünde pozitiflik %50 düzeyine yükselir YAŞ ve Ph kromozomu sonucu etkileyen bir faktör Ph pozitifliği <20yaş %5 40yaş %33 >40yaş %49 >60yaş %35

ALL ve Ph+ ALL hastalarında kemoterapi ile genel sağkalım . Kantarjian H M et al. JCO 2000;18:547-547

Prognoz Ph- pozitif ALL olgularında erken relaps nedeniyle klasik ALL tedavisi ile medyan sağkalım 9 aydan kısadır. PHİL.(+) ALL’ de UZUN-SÜRELİ SAĞKALIM (DFS) ORANLARI KÖTÜDÜR

Ph+ ALL DE TİROZİN KİNAZ İNHİBİTÖRLERİ

Faz II (n=48 Ph+ ALL) İmatinib 400-600 mg TY: % 19 ORR: % 60 TTP: 2.2 ay Yanıtta kalma süresi az, kombine tedaviler etkin olabilir

GMALL, MDACC, JALSG, KSG,PETHEMA

Hyper-CVAD+Ima vs hyper-CVAD ve VAD DFS Thomas, D. A. et al. Blood 2004;103:4396-4407

Hyper-CVAD+Ima vs hyper-CVAD ve VAD OS Thomas, D. A. et al. Blood 2004;103:4396-4407

İmatinib + KT vs KT Olaysız Sağkalım Toplam Sağkalım 80 yeni tanı Ph+ erişkin ALL olgusu Medyan yaş 48 (15-64 yaş) 3 hastada tanı anında MSS tutulumu mevcut Standart indüksiyon ve postremisyon tedavisi ile birlikte Imatinib 600 mg/gün kullandı İmatinib Mesilat’ın Ph(+) ALL tedavisinde KT ile kombine edilmesi: 1 yıllık hastalıksız sağkalım oranı=%60, Toplam sağkalım oranı=%76 Sadece KT uygulanan eski protokollerle karşılaştırıldığında anlamlı fark (p<0.0001) (Tüm Hastalar) Yanada M et al. JCO 2006;24:460-466

İmatinib + KT vs KT Olaysız Sağkalım Toplam Sağkalım (AKHN olmayan hastalar) Yanada M et al. JCO 2006;24:460-466

İmatinib + KT vs KT Olaysız Sağkalım Toplam Sağkalım AKHN olanlar (n=39) Yanada M et al. JCO 2006;24:460-466

Yeni tanı Ph+ ALL’de Ima + KT sonuçları Ph+ALL olgularında tek başına kemoterapi ile uzun süreli sağkalım şansı çok azdır Yoğun kemoterapi ile kombine edilmiş TKI, tam yanıt ve hastalıksız sağkalım oranlarını belirgin arttırmaktadır Relaps oranları %25-40 arasında Ottmann OG, ASH Education Book 2009

İMATİNİB DİRENCİ Ph+ ALL DE 2. KUŞAK TKİ NEDEN? NE EN?

Kinaz Bölge Mutasyonları; yeni tanı Ph+ ALL de ~%40’ında gözlemlenmiştir… SRC kinazlar gerek KML transformasyonunda, gerekse Ph+ ALL de lökomogenezden sorumludur Dasatinib Src-family kinases, c-Kit, platelet-derived growth factor receptor-, ve ephrin A2 reseptörlere karşı etkilidir

Dasatinib En potent BCR-ABL inhibitörüdür İn vitro imatinibden 325 kat İn vitro nilotinibden 16 kat daha potenttir Direnç ile ilişkili BCR-ABL1 mutantlarını daha etkin olarak inhibe eder İlaç direnç mekanizmalarından daha az etkilenir (V299L,T315A/I, ve F317I/L) Bu sorunun aşılabilmesi için hem SRC, hem de ABL1 kinaz inhibitörleri olan 2. kuşak TKI ler geliştirilmiştir

Dasatinib Terapötik düzeyde Kan-Beyin Bariyerini geçerek MSS nüksünün önlenmesinde/ tedavisinde etkindir De novo veya İmatinib dirençli Ph+ALL olgularında etkin ve güvenlidir Faz II START-L çalışması, uzatılmış takip (³2 yıl) İmatinib dirençli ya da intoleran Ph+ ALL 46 hasta 70 mg BID dozuyla

Dasatinib Efficacy in Patients with Imatinib-resistant/-intolerant Ph chromosome-positive Acute Lymphoblastic Leukemia: 24-month Data from START-L Açık etiketli, tek-kollu, çok merkezli, uluslararası, faz II çalışma START-L çalışması uzun dönem verileri

Sonlanım noktaları Primer sonlanım noktası/ları; Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib Sonlanım noktaları Primer sonlanım noktası/ları; Imatinib-dirençli Ph+ ALL hastalarında majör hematolojik yanıt (HY) ve genel hematolojik yanıt oranları Sekonder sonlanım noktaları Sitogenetik yanıt oranları HY’ların süreleri HY’lara kadar geçen süre Dasatinib’in güvenliliği ve tolerabilitesi

Yanıt ve güvenlilik değerlendirmeleri Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib Yanıt ve güvenlilik değerlendirmeleri ≥ 4 hafta süren yanıtlar onaylı tam hematolojik yanıt (THY), onaylı lösemi bulgusu yok (NEL), veya onaylı minör hematolojik yanıt (MiHY) olarak değerlendirildi Majör hematolojik yanıt (MHY); THY veya NEL’nin en iyi yanıtları Genel hematolojik yanıt; THY, NEL veya MiHY’ ın en iyi yanıtları olarak tanımlandı Sitogenetik yanıtlar (SY) için standart tanımlar kullanıldı Majör SY (MSY); tam SY (TSY) veya parsiyel SY (PSY) olarak tanımlandı MHY’ a kadar geçen süre ilk dasatinib dozundan MHY kriterinin sağlandığı ilk güne kadar geçen süre olarak tanımlandı MSY’ a kadar geçen süre ilk dasatinib dozundan TSY veya PSY (hangi durum ilk kaydedildi ise) kriterlerinin sağlandığı ilk güne kadar geçen süre olarak tanımlandı

Temel Hastalık Özellikleri Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib Temel Hastalık Özellikleri Total (N=46) n (%) Medyan yaş (yıl) (aralık) 48 (15–85) Imatinib dirençli 44 (96) Önceki imatinib tedavisi >600 mg/gün 12 ay tedavi alanlar 21 24 (46) (52) Imatinib direnci öncesi MSY 23 (50) KHN yapılanlar 17 (37) BCR-ABL mutasyonları* 31 (78) %50 Ima direnci öncesi MSY *40 hasta için mutasyon verileri

Dasatinibe Hematolojik Yanıt Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib Dasatinibe Hematolojik Yanıt NEL THY Major HY Minor HY 50 42 % Four patients (9%) underwent KHT after dasatinib therapy 7 8 Tüm hastalar (N=46) T315I dışı hastalar (N=38)

Majör HY süresi ve devamlılığı Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib Majör HY süresi ve devamlılığı 20 40 60 80 100 Aylar % Progrese olmamış N Progresyon gösteren, n (%) Medyan (ay) 12 ay 24 ay Tüm hastalar 19 11 (58) 12 (63) 7.6 Bu grafiği iyi anla MHY a ulaşma süreleri hızlı: Yanıta kadar geçen süre medyan: 45 gün (15–420) Yanıtlar kalıcı: medyan yanıt süresi : 7.6 ay (1.1–24.9+) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

Dasatinibe sitogenetik yanıt Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib Dasatinibe sitogenetik yanıt MSY 68 PSY 56 3 TSY 2 % Tüm hastalar (N=46) T315I dışı hastalar (N=38)

MSY süresi ve devamlılığı Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib MSY süresi ve devamlılığı 20 40 60 80 100 Aylar % progrese olmamış N Progresyon gösteren, n (%) Medyan (aylar) 12 ay 24 ay Tüm hastalar 26 17 (65) 18 (69) 6.3 MSY’ lara hızlı ulaşıldı: medyan 29 gün (15–69) Yanıtlar kalıcı: medyan 6.3 ay (0.03+–26.7+) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Genel sağkalım Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib 100 80 60 % yaşayanlar 20 40 60 80 100 Aylar % yaşayanlar N No. Progresyon gösteren OS (%) Medyan (aylar) 12 ay 24 ay Tüm hastalar 46 27 35.2 31.3 8.0 T315I mutasyonu olanlar hariç 38 22 38.5 34.2 8.1 Medyan genel sağkalım (OS) 8.0 ay idi. T315I mutasyonu olan 8 hasta hariç, medyan OS 8.1 ay idi. 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Önceden varolan olan mutasyonel duruma göre yanıt Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib Önceden varolan olan mutasyonel duruma göre yanıt Ph+ ALL hastalar (N=40) n/N % Major HY Mutasyon yok Herhangi mutasyon P-loop mutasyonu T315I mutasyon 2/9 14/31 5/14 0/8 22 45 36 MSY 5/9 17/31 6/14 56 55 43 TSY 16/31 52 Başlangıç BCR-ABL mutasyon verileri 40 hastada mevcut idi. 31 hastada mutasyon saptandı, 20 farklı mutasyon kaydedildi.Tüm hastalar içinde 14 hastada (45%) aminoasidler 248-256 arası olarak tanımlanan P-loop bölgesinde mutasyonlar saptandı.

Geçmiş KHN tedavisine göre dasatinibe yanıt Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib Geçmiş KHN tedavisine göre dasatinibe yanıt Ph+ ALL hastalar (N=46) n/N % Major HY KHN yok KHN olmuş 11/29 8/17 38 47 MSY 13/29 13/17 45 76 TSY 12/17 71 Dasatinib tedavisi öncesi KHT olan 17 hastada (%37), CCyR oranı %71 idi.

Ph+ ALL’ de Dasatinib ve KHN- Genel Sağkalım İlişkisi Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib Ph+ ALL’ de Dasatinib ve KHN- Genel Sağkalım İlişkisi 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 önceki KHN ile (N=17) Medyan = 9.0 ay Ölüm = 8 öncesinde KHN yok (N=29) Medyan= 5.8 ay Ölüm = 19 Sağkalım 0 3 6 9 12 15 18 Aylar

Yanıtın sonlanıma etkisi Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib Yanıtın sonlanıma etkisi 20 40 60 80 100 No. Progrese olan/ no. tedavi gören Medyan (aylar) TSY ≤4 hafta 13/20 8.2 TSY >4 hafta 24/26 1.0 % progrese olmamış 4 haftalık değerlendirmede TSY’ a ulaşılan hastalarda medyan PFS ve OS’ ın, bu ana kadar TSY’ a ulaşılmamış hastalardan daha uzun olduğu saptandı 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Aylar 4-haftalık değerlendirmede TSY’ a ulaşılmasına göre PFS

Yanıtın sonlanıma etkisi Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib Yanıtın sonlanıma etkisi 20 40 60 80 100 No. ölümler/ no. tedavi gören Medyan (aylar) TSY ≤4 hafta 8/20 Ulaşılmadı TSY >4 hafta 19/26 2.8 % sağ 4 haftalık değerlendirmede CCyR’a ulaşılan hastalarda medyan PFS ve OS’ın, bu ana kadar CCyR’ye ulaşılmamış hastalardan daha uzun olduğu saptandı. 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Aylar 4-haftalık değerlendirmede TSY’ a ulaşılmasına göre OS

MSS tutulumu 5 hastada başlangıçta MSS tutulumu vardı : Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib MSS tutulumu 5 hastada başlangıçta MSS tutulumu vardı : 2 hastada THY + TSY ve 1 hastada TSY’ a ulaşıldı 2 hasta yanıtsız idi

Dasatinib ile tedaviye-bağlı Grade 3/4 yan etkiler Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib Dasatinib ile tedaviye-bağlı Grade 3/4 yan etkiler Hastalar (%) Minimum 12-aylık takip Minimum 24-aylık Hematolojik Nötropeni Trombositopeni Anemi 78 48 Non-hematolojik Gastrointestinal kanama Diyare Asteni Plevral efüzyon Dispne Ateş Raş Kilo kaybı 11 9 7 4 2 Yan etkiler genellikle hafif ve orta idi. 24. ayda hematolojik ve non-hematolojik grad 3/4 yan etkilerde artış yoktu. Sitopeniler daha sık görülmekle birlikte, hastaların bir kısmı çalışmaya alındığında ağır sitopenileri mevcut idi. Hastaların ≥ %10’undan fazlasında görülen her türlü ilaca-bağlı yan-etki Grade 3/4 başağrısı, bulantı, kusma veya yüzeyel ödem görülmedi

Grade 3-4 Sitopeniler Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib Bazal Çalışmada 78 78 80 60 40 20 65 46 % 17 13 Lökopeni Nötropeni Trombositopeni

Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib Sonuçların özeti * Dasatinib, İmatinib dirençli-intoleran hasta grubunda belirgin etkinliğe sahiptir Tüm hastalarda MHY%42, MSY: %56, TSY%54 T315I mutasyonlu olgular hariç tutulduğunda MHY: %50, MSY: %69 * Yanıtlar hızlı ve sağkalım üzerine etkilidir Medyan sağkalım 8 ay Olguların %21.4 ü 1 yıl sonra progresyonsuz Erken TSY elde edilmesi daha uzun sağkalım göstergesidir * MSS tutulumu olan olgularda anlamlı yanıt sağlanmıştır

Ph+ ALL de MSS LÖSEMİSİNDE DASATİNİB Imatinib Kan Beyin Bariyerini yeterli düzeyde geçmez BOS ta Imatinib konsantrasyonu plazmanın %1’i kadardır Dasatinib .... 11 hastada yanıt elde edildi, 7 si TY (4 ü das monoterapisi alıyordu) 3 hasta PY 1 hasta stabil

Ph+ ALL de Dasatinib dozu

140 mg günde tek doz ve 70 mg BID ile benzer etkinlik Lenfoid blastik kriz MHY MSY 60 40 20 NEL / PSY THY / TSY 52 46 42 12 4 32 21 % 18 43 39 21 14 140 mg QD 70 mg BID 140 mg QD 70 mg BID (n=33) (n=28) (n=33) (n=28)

Genel sağkalım Lenfoid blastik kriz 035 çalışmasında tedavi alan tüm hasta altgruplarının (KML-AF, KML-BF ve Ph+ ALL) analizine göre dasatinib 140 mg günde tek doz, 70 mg BID ile benzer etkinlik ve artmış tolerabilite ile ilişkili bulundu 100 80 60 40 20 140mg QD Sağ % 70mg BID 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Ay

YENİ TANI Ph+ ALL DE DASATİNİB

35 yeni tanı Ph+ ALL olgusunda Dasatinib+ KT kombinasyonu ile tam hematolojik yanıt oranı %94, tahmini 2 yıllık toplam sağkalım %64 olarak bildirilmiştir Dasatinib 2x50 veya 1x100 her siklusta 14 gün

Birincil sonlanım noktası: Dasatinib indüksiyonu sonrası THY oranları 53 hasta 84 gün Dasatinib indüksiyonu (32 gün steroidle beraber) ve intratekal tedavi (Mtx) 22.gün THY 49 hasta (%92.5), 57.günde THY %100

Dasatinib tedavisi altında bcr-abl transkript düzeyleri 10/44 15/45 18/45 25/48 Tüm hastalar

p190 olanlar p210 olanlardan daha hızlı MY a ulaştı (sırasıyla 22 ve 43.günler)

MY, DFS için prediktif

Relaps eden hastalar THY dan sonra relapsa kadar geçen süre med 5.9 ay 2/7 p190+p210 hasta relaps etti Relaps eden hastaların Dasatinib ind. sonrası tedavileri: 2/2 tedavisiz 14/19 sadece TKI 5/14 TKI+KT 2/18 AlloKHN

Özetle sonuçlar; Ph+ ALL’ de tek başına kemoterapi ile yanıt oranları düşük, yanıt süreleri kısa Tek başına TKI ile yanıt mümkün ancak yanıt süreleri kısa Kemoterapiye TKI eklenmesi ile yanıt oranları %90’ın üzerine çıkmakta ve yanıt süreleri uzamakta 140mg Dasatinib ile yanıt oranları hem de-novo hem imatinib dirençli Ph+ ALL de oldukça umut vericidir Kemoterapi + TKI + AKHN ve TKI idamesi en uygun tedavi seçeneği gibi görünmektedir