NÖROENDOKRİN TÜMÖRLER (Marmara Onkoloji Grubu) Hilton Doubletree/Moda 19/Şubat/2014 TEDAVİ Dr. Bala Başak Öven Ustaalioğlu Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji

Nöroendokrin (NET) tm ler pankreasın Langerhans (PNET) hücrelerinden veya GIS veya toraksda enterokomafin hücrelerinden köken alırlar. İnsidansı 100000 de 5.25 (SEER 2004)

WHO ya göre 2 gruba ayrılırlar.(2010)

Genellikle geç dönemde tanınırlar Tanı sırasında yaklaşık üçte ikisi (%65) ileri evre lokal olarak çıkarılamayan ya da metastatiktir, bu nedenle prognozları kötüdür %14 lokal %22 bölgesel Metastatik hastalığı olan pankreatik NET’lerde medyan sağ kalım 24 aydır

İyi dif NET semptom, tümör kitlesine veya hormon sekresyonun bağlı olabilir. NET: hormon sekresyonuna bağlı fonksiyone veya unfonksiyone olabilir.

Fonksiyone PNET:%10-30, midgut karsinoidleri hepatik met sonrası semptomatik olur (seratonin sistemik dolaşıma girer) Fonksiyone tm ler SSA ile kontrol altında tutulur.

Metastatik GEP NET Prognostik parametreler: Histoloji (grade) Evre(TNM)(223 ay lokalize, 33 ay met) Lokalizasyon Pankreatik NETler için medyan hayatta kalım= 38 ay

İleri evre karsinoid de median OS; AC için 17, kolon için 7 ayken, jejunum, ileum ve çekumda 55-65 ay arasıdır. PNET ler GI karsinoidlerden daha kötü prognoz Prognoz: orta grade GEP NET ler< düşük grade

tedavi Retrospektif çalışmalarda, debulking cerrahi ile uzun OS bildirilmiş. Prospektif veri yok, tartışmalı,>%70 tm çıkarılabilecekse semptomları azaltmak için önerilebilir. Metastatik hastalıkta primerin çıkarılması, primer semptomatikse anlamlı. (ince barsak karsinoidleri fibrosisle obst yol açabilir.)

tedavi Opere olabilecek met GEP NET için tercih cerrahi, inop hastalarda, somatostatin analogları, cerrahi dışı kc lokal tx, sistemik tx.

Lokorejyonel txler Hepatik arter embolizasyonu:yalnız kc met li inop hastalarda palyatif olarak tm kan akımını hepatik arterden alır, portal venden değil. Anjio ile kemoembolizasyon (doksorubusin, sispl, streptozosin) veya radyoembolizasyon (90-Y). RR %50, 2 yıllık PFS: %35, 16-23 ay

Lokorejyonel txler Lokorejyonel tx ler sistemik tx ile beraber uygulanır Bulky hastalıkta, down-staging sağlar RR:%30-50 Cevap süresi 14-20 ay Portal ven trombozu, kc fnk azalmışsa uygulanmaz

Lokorejyonel txler RF: daha az morbit, küçük metlerde <5cm tm lerde 1 yıla yakın %70-80 semptomatik yanıt

Sistemik tedavi INF-α semptom kontrolünde kullanılabilir fakat toksik, SSA ile kontrol altına alınamayan semptomatik hastalarda eklenebilir.

Sistemik tedavi

SSA Susini C Ann Oncol 2006

SSA PNET %30 fonksiyonel Somatostatin resep. varlığı oktreotid sintigrafisi (indiyum 111)ile bakılır Oktreotid, semptomatik karsinoid tm etkili. Semptomatik hastada kısa etkili oktreotid, titre edilerek uzun etkili 20mg im/ay sandostatin LAR(10-14 günde töropatik değere ulaşır)

SSA

SSA Lanreotid diğer uzun etkili SSA. Oktreotid yan etkileri hafif, bulantı, karında rahatsızlık, gaz, şişkinlik, hafif glukoz intoleransı (geçici insulin sekresyonu azalması) Oktreotid postprandial safra kesesi kontraktilitesini azaltır, 18 ayda, %25 safra taşı.

PFS was 11.8 months and 6.8 months in the P and O arms (HR=0.46; p=0.045)

PROMID 85 inop/met ince barsak karsinoid tm(fonksiyone veya non-fnxe),

PROMID

PROMID TTP: 14.3/6 (antitm etki) OS farkı yok. PNET de yeri net değil P=0.000072, HR= 0.34

OS (hepatik yük ≤ 10 %) oktreotid ile ulaşılamadı Placeboda 80 OS (hepatik yük ≤ 10 %) oktreotid ile ulaşılamadı Placeboda 80.5 ay HL > 10 %olan kolda OS 35 &84 mths (p=0.14, HR=2.18)

CLARINET(A randomized, double-blind, placebo-Controlled study of Lanreotide Antiproliferative Response in patients with gastroenteropancreatic NeuroEndocrine Tumors) 204,iyi,orta dif, non-fnx GEPNET, Kİ67<%10 Lanreotid 120 mg(101) /4 hafta Placebo(103) pancreas (45%), midgut (36%), %81 hiç tx almamış PFS lanreotid kolunda ulaşılamamış, placeboda 18 ay(HR: 0.47, p=0.0002). 2yıllık PFS:%62&%22. Yan etkiler; 50% vs 28%(en sık ishal) OS yararı yok

SSA Karsinoid kriz: tm manipulasyonu (bx, operasyon, anestezi) sırasında, KT, embolizasyon, radyonüklid tx sırasında bildirilmiş. Tm den biyolojik aktif ajanların salınmasına bağlı Hemodinamik instabilite, fluhing, diare, taşikardi,aritmi, bronkospazm, şuur bulanıklığı

SSA Oktreotid preop 300mikrog sc preop. Karsinoid kriz öyküsü olan hastalara önerilir. Karsinoid kriz sırasında 300 mikrog iv, ve inf devam.

KT PNET KT ye daha iyi cevaplı, karsinoid tm de RR<%15. Met NET grade 2 ve 3 de etkili. 1976 da streptozosin FDA onaylı Streptozosin-doksorubisin ile yanıt %69, OS 2.2 yıl . Toksisite: bulantı, kellik, nefrotoksik. Moertel, et al, 1992 .

Dekarbazin, alkilleyici ajan, 42 PNET, RR:%33. Temozalamid: thalidomid, bevasizumab, everolimus ile kombinasyonunda RR %24-45. Kapasitabin (750mg/m2)-temozalamid ile 30 hastada %70 RR, PFS:18 ay.

Midgut iyi differansiye tümörlerde %10-15 Sisplatin/etoposit iyi differansiye tümörlerde %7

KT veya hedefe yönelik tx? Met PNET de KT ile hedefe yönelik tx karşılaştırması yok Everolimus ve sunitinib ile RR %5, %9.3, KT ile RR %69. Amaç fonksiyone tm de semptom kontrolü ise, SSA, evorolimus veya komb tercih Tm yükü nedeniyle semptomatik ise KT tercih. Min semptom, progressif hastalık, yaşam kalitesi en önemli ve yan etkilere göre tx.

Karsinoid tm de KT yeri net değil Karsinoid tm de KT yeri net değil. Streptozosin, doksorubusin, kapasitabin, dekarbazin, RR düşük (%16). Başka tx seçeneği olmayan met karsinoid tm, KT. RR düşük, PFS, OS avantajı yok.

Kötü differansiye tm , met ise cerrahinin yeri yok. Sisplatin-etoposid %67 RR, OS 19 ay. 2. sıra tx 25 hastada temozalamid±kapasitabin: %33 PR, 9 SD, cevap süresi 18 ay FOLFIRI: 19 hasta, %31RR, PFS 4 ay.

HEDEFE YÖNELİK TX GEP NET de VEGF, VEGFR, PDGF, PDGFR, KIT ekspresyonu artmış. Bu yolakların inhibisyonu ile tm inhibisyonu Everolimus ve sunitinib 2011 de PNET de FDA onayı

sunitinib Sunitinip, ATP ile aynı yere bağlanarak, sinyal yolaklarındaki substratların fosforilasyonunu engelleyerek, VEGF, PRGFR, KİT, FLT sinyalizasyonunu inh. eder.

sunitinib Faz II, sunitinib 50 mg 4/6 hafta 109 hasta ileri evre NET, 61 PNET. TTP: 7.7 ay PNET de RR>karsinoid tm (%16.7&%2.4)

FAZ III, sunitinib %36 SSA öyküsü var. PFS: 11.4&5.5 ay , HR:0.42 Erken sonlandırılmış, 171 hasta çalışmaya katılmış, PD da cross-over izin verilmiş. Grade 3/ 4 etki, nötropeni(%12), HT (%10), diare(%6), asteni (%5).

sunitinib Niccoli P, et al. ASCO 2010,

pazopanib Pazopanib de faz II çalışma (PAZONET) ile PNET yalnız veya oktreotid veya bev ile kombinasyonda antitm etkili PFS 10.0 ay Pazopanib& SSA sinerjistik 11.9 ay vs. yalnız pazopanib ile 4.8 ay(p=0.007)

everolimus mTOR serin treonin kinaz, hücre büyümesi, proliferasyonu,hücre hareketi, transkripsiyon ve translasyonu regüle eder. mTOR kanser hücrelerinde disregüle olur, pekçok herediter sendromda rol oynadığı gösterilmiştir (tuberoz skleroz, VHL)

everolimus Everolimus mTOR inh, PI3K/AKT yolağını inhibe eder, HIF eksp azaltarak VEGF azaltır.

RADIANT-I. primer sonlanım everolimus monoterapi ile ORR

RADIANT-I Yao JC, et al. J Clin Oncol

RADIANT III. 203 hasta(%50), daha önce SSA almış. Grade ¾ toksisite: stomatit (%7), anemi (%6), hiperglisemi (%5).

RADIANT-III

RADIANT-III yan etkiler Yao J, et al. N Engl J Med 2011

RADIANT-II Karsinoid tm de TKI etkileri net değil. RR daha düşük. Everolimus faz III : 429 ileri evre karsinoid tm Birincil sonlanım PFS (anlamlılık düzeyi, P = 0.0246)

RADIANT-II PFS (ay) Artmış/normal kromogranin 27 22 ECOG PS 0/1 17 11 ASCO GI 2012 RADIANT-II PFS (ay) Artmış/normal kromogranin 27 22 ECOG PS 0/1 17 11 KC met var/yok 14 nr Kemik met var/yok 8 15

RADIANT-II

everolimus veya sunitinib? Birebir karşılaştırma yok, PFS benzer. Güvenlik profili, komorbid durum, fonksiyonel tm göz önünde olmalı. %60 çapraz geçiş var, OS bilinmiyor. RADIANT III de %40, sunitinib çalışmasında %28 birlikte SSA almış. (sinerjistik, aditif etki?) RADIANT III de altgrup analizinde SSA bağımsız PFS faydası var.

PEPTİD RESEPTOR HEDEFLİ RADYOTERAPİ (PRRT) Somatostatin reseptörlerini hedefleyen sistemik radyoterapi SSA işaretli hedefe yönelik RT, yttrium (90Y), lutetium (177 LU) DOTATOC. Fonksiyone veya non-fnx, NET.

PRRT 90Y-DOTA tyr oktreotid ile en büyük seri 1109 hasta, met GEPNET Osteoscan +, ilk tx sonrası PD yoksa tekrar (aralık belli değil) Median sayı 1-10 kez Imhof et al, JCO, 2011

PRRT %34 (378hasta) morfolojik cevap,%15 biyolojik cevap, Median OS: 94.6 ay, Yanıt oranları PNET de midgut karsinoidlerinden daha iyi. Grade ¾ toksisite: hematolojik (%12), %9 grade 4/5 renal toksisite. Prospektif çalışma yok.

PRRT 177LU-DOTA Tyr3-oktreotid, 300 NET de %30 RR. PR 30% SD 35% PD 20% TTP:40 ay Ciddi yan etkiler: MDS, lösemi, hepatotoksisite Kwekkeboom et al, JCO, 2008

Karsinoid tm özet-1 Oktreotid: karsinoid sendromda Osteoscan +, met karsinoid tm, Tümör yükü fazla hastada metastatik hastalıkta, yapılabiliyorsa cerrahi (Difüz bilober hastalık, azalmış kc fnx, ekstrahepatik hastalık hariç) Asemptomatik met, tm yükü fazla olmayan hastalarda izlem

Karsinoid tm özet-2 Oktreotid tutan met progressif hastalıkta, ilk tercih, SSA. Hepatik predominant hastalıkta, hepatik arter embolizasyonu, kemo veya radroembolizasyon. SSA sonrası PD, klinik çalışma, everolimus Bronşial karsinoidde temozolamid

PNET özet-1 Fonksiyonel ise SSA. Kc sınırlı : cerrahi Progressif PNET, hedefe yönelik ajanlar:sunitinib, everolimus Tm yükü nedeniyle semptomatik, hızlı progrese olan tm; KT (streptozosin, temozolamid).

Teşekkürler....