Hipertansiyonda Renal Korunma Dr. Bülent Tokgöz Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı
PLAN Hipertansiyonun Böbrek Üzerine Etkisi Böbrek Hasarının Önlenmesi Konuşmam 2 bölümden oluşacak. Çok kısa, hipertansiyon böbrek hasarı arasındaki ilişkiye dikkatinizi çekmek istiyorum. Sonra asıl konuya geçeceğim, böbrek hasarını nasıl önleyebiliriz.
Hipertansiyonun Böbrek Üzerine Etkisi Bugün geldiğimiz noktada hipertansiyonun böbrek hasarına yol açtığını kesin olarak söyleyebiliyoruz.
Perera GA Hypertensive vascular disease: description and natural history J Chron Dis 1955; 1:33-42 Henüz antihipertansif ilaçların olmadığı yıllarda, 1950’lerden bir çalışma çok önemli...
Tedavisiz Hipertansiyonda Böbrek Hasarı Bu çalışmanın bulguları, hipertansiyonun doğal seyrini ortaya koyması açısından çok değerli. Tedavisiz hipertansiflerin %17’sinde son dönem böbrek yetmezliği, %40’ı aşan kısmında da proteinüri geliştiği gözlenmiştir. %4’ünde malign HT Perera GA. Hypertensive vascular disease: description and natural history. J Chron Dis 1955; 1:33-42
MRFIT Multiple Risk Factor Intervention Trial 25 SON DÖNEM BÖBREK YETERSİZLİĞİ RİSKİ 22.1* Relatif Risk 20 15 *P<0.001 11.2* 10 6.0* 5 3.1* Sonraki yıllarda hipertansiyonun son dönem böbrek yetmezliği riskini yükselttiği defalarca ortaya kondu. Mesela MRFIT çalışmasında görüldü ki: kan basıncı yükseldikçe son dönem böbrek yetmezliği riski de yükselmektedir. 1.9 1 1.2 SKB (mm Hg) DKB (mm Hg) <120 <80 120-129 80-84 130-139 85-89 140-159 90-99 160-179 100-109 180-209 110-119 >210 >120
OKINAWA 10 Yıl İçinde 100.000 Hastada SDBY İnsidansı 1400 1400 1200 1200 1000 1000 800 800 600 600 400 400 OKINAWA çalışması uzun süreli çok hasta sayılı bir çalışma, 10 yıl içinde 100000 kişi izlendi, bulgular yine benzerdi, kan basıncı arttıkça SDBY riski de artıyor. Öte yandan SDBY, buz-dağının görünen yüzü. Görünmeyen büyük kısım kronik böbrek hastalığı. 200 200 <119 >160 <69 90-99 >110 120-129 130-139 140-149 150-159 70-79 80-89 100-109 Sistolik Kan Basıncı (mm Hg) Diastolik Kan Basıncı (mm Hg) Iseki et al: Kidney Int 49:Suppl 55; S69-S71, 1996
Kronik Böbrek Hastalığı Bir halk sağlığı sorunu İnsidansı artıyor Prevalansı artıyor Tedavi başarısı düşük Tedavi maliyeti yüksek Tanıda geç kalıyoruz! Yeterince tedavi edemiyoruz! Kronik böbrek hastalığı giderek büyüyen bir halk sağlığı sorunu, …
Kronik Böbrek Hastalığı Ülkemiz rakamlarına baktığımız zamanda yıllar içinde RRT gerektiren KBH olan hasta sayısının arttığını görüyoruz. Türk Nefroloji Derneği, Kayıt Sistemi, 2003.
Kronik Böbrek Hastalığı Etiyoloji Hipertansiyon KBH sebepleri içinde üst sıralarda yer alır. Diabetik nefropati tüm dünyada en sık sebeptir ancak diabetik nefropatide hastalığın ilerlemesini hızlandıran en önemli faktör yine hipertansiyon’dur. Comprehensive Clinical Nephrology 2003
Kronik Böbrek Hastalığı Etiyoloji Ülkemizde de SDBY sebepleri dünyadakinden farklı değil. Diyabet ve Hipertansiyon önde gelen sebepler arasında. Türk Nefroloji Derneği, Kayıt Sistemi, 2003.
Diyabet + Hipertansiyon Tehlikeli Birliktelik Kronik böbrek hastalığının en yaygın sebebi nedir? Diabetes Mellitus ve Hipertansiyon Diyabetiklerde böbrek hastalığının gidişini hızlandıran en önemli belirleyici nedir? Bugün tüm dünyada kronik böbrek hastalığının en yaygın sebepleri DM ve HT. DM en yaygın sebep ve diyabetiklerde böbrek hastalığının ilerleyişini hızlandıran en önemli belirleyici yine hipertansiyon. Dolayısıyla hipertansiyona bağlı etkilerin ortadan kaldırılması çok önemli. HİPERTANSİYON
Böbrek Hasarının Önlenmesi veya Durdurulması Bu nasıl mümkün olabilir? Yani hipertansiyonda böbrek hasarını nasıl önleriz, nasıl durdurabiliriz? Evet bu konuşmanın asıl konusu da bu…
Önce Kan Basıncı Kontrolü! HEDEF JNC VI (1997) <130/85 mm Hg <125/75 mm Hg * WHO-ISH (1999) JNC 7 (2003) <130/80 mm Hg ESH-ESC (2003) 130 80 Böbreği korumak için ilk hedefimiz sıkı kan basıncı kontrolü olmalıdır. Birçok kılavuz var, ama öneri ortak. Kronik böbrek hastalığı olanlarda ilk başarmamız gereken kan basıncının düşürülmesi. Peki hedef kan basıncımız kaç olmalı? Hedef sistolik 130, diyastolik 80 mmHg’nın altı. Eğer günde 1 gramdan fazla proteinüri varsa, kan basıncı daha da düşürülmeli, 125/75 mmHg’nin altı hedeflenmelidir. * >1 gr/gün proteinüri varsa
Sıkı Kan Basıncı Kontrolü GFR azalma hızını yavaşlatır Proteinüri şiddetini azaltır Sıkı kan basıncı kontrolü glomerül filtrasyon hızının gerileme hızını keser, Proteinüri şiddetini azaltır. Sıkı kan basıncı kontrolünün sonuçlara etkisinin araştırıldığı çalışmalardan birisi bu MDRD çalışmasıdır.
MDRD Modification of Diet in Renal Disease Study Deneme I (GFR 25 – 55 ml/dak) Deneme II (GFR 13 – 24 ml/dak) ▄ ▄ ▄ ▄ 4 ▄ 4 ▄ ▄ ▄ GFR Azalması (ml/dak/yıl) ▄ Klahr et al.: N Engl J Med 330: 877-884, 1994 ▄ ▄ 8 Böbrek fonksiyonları bozuk 840 hasta çalışmaya alınıyor (değişik sebeplere bağlı) Hastaları sınıflandırıyorlar, böbrek fonksiyon bozukluğunun derecesine göre, Bu tarafın böbrekleri daha kötü Bu hastalar izleniyor ve beklendiği gibi zaman içinde GFR düşüyor en çok da proteinürisi şiddetli olanlarda Ancak benzer özellikte bir diğer grup hasta var. Bu diğer grup hastada daha düşük bir kan basıncı hedefleniyor, kan basınçları daha çok düşürülüyor. Bu grup hastada gördüğünüz gibi GFR daha iyi korunuyor, ve çok ilginç en çok fayda görenler en çok riski gruplar, yani proteinürisi şiddetli olanlar daha fazla fayda görüyor. Hastalar 2 farklı gruba rasgele ayrılarak izleniyor: 1. Grupta Değişik sebeplere bağlı Hasta sayısı 840, değişik sebeplere bağlı böbrek hasarı olan Usual Ortalama arter basıncı 107-113 Düşük basınçlı grup ort arter basıncı 92-98 Kan basıncını düşürmek en çok şiddetli proteinürisi olanlarda faydalı oldu GFRde iyileşme proteinürisi>3g olanlarda daha iyi 6 vs 4 mL/dk/yıl Proteinüri şiddeti 1-3 gram/gün olanlarla karşılaştırıldığında 8 ▄ n=420 n=104 n=54 n=136 n=63 n=32 12 12 <1 1-3 >3 <1 1-3 >3 Bazal proteinüri (gram/gün) ▄ OAB: 107 mm Hg (140/90 mm Hg) ▄ OAB: 92 mm Hg (125/75 mm Hg)
Sıkı kan basıncı kontrolünün önemi araştırıldı Hastalar: Tip 2 Diyabet Takip süresi 6 yıl Sadece sıkı kan basıncı kontrolünün sağladığı faydalar UKPDS çalışmasında da gösterildi.
Kan basınçları sıkı kontrol edilen ve daha az sıkı kontrol edilen hastaların sonuçları karşılaştırıldı. The aim of the less tight control policy was initially to achieve blood pressure of <200/105 mm Hg, which was modified in 1992 to < 180/ < 105 mm Hg after publication of results of studies of elderly, nondiabetic hypertensive subjects.1 The aim of the tight control policy was to achieve blood pressure of < 150/ < 85 mmHg using the angiotensin converting enzyme inhibitor captopril, 25 mg twice daily increasing to 50 mg twice daily, or the â blocker atenolol, 50 mg daily increasing to 100 mg daily if required. If control criteria were not met other drugs were added.
Sıkı kan basıncı kontrolü sağlandığında: Mikrovasküler komplikasyon gelişimi %37 daha az Mikroalbüminüri %29 daha az (P<0.009) Proteinüride azalma (P=0.061) Sadece sıkı kan basıncı kontrolünün sağladığı faydalar UKPDS çalışmasında da gösterildi. Kan basıncı kontrolü hangi ilaçla olursa olsun Sıkı kan basıncı kontrolü, nefropati de içinde olmak üzere, mikrovasküler komplikasyon gelişimini %37 azaltır. Bu sıkı glisemik kontrolden daha fazla bir orandır. 21 PDF BMJ nerden bulcan??
Antihipertansif Tedavi Uzun Dönem Sonuçlar Kan basıncında her 10 mmHg’lık düşüş GFR’de her ay 0.18 mL/dk görece kazanç Maki ve arkadaşları çok sayıda çalışmayı bu meta-analizde incelediler. Şöyle bir çıkarımda bulunmak mümkündü: Kan basıncında sağlanan her 10 mmHg’lık düşüş GRF’de her ay 0.18 mL/dk görece kazanç sağlar.
Sıkı Kan Basıncı Kontrolü Kombinasyon Tedavisi Tek ilaçla başarı şansı en çok % 60! Çoğu hastada kombinasyon tedavisi gerekir! Özellikle kronik böbrek hastalığı olanlarda tedaviye kombinasyon ile başlanmalı! Sıkı kan basıncı kontrolünü tek ilaçla başarmak zor, Tek ilaçla başarı şansı en çok %60, bu en az %40 başarısız olunacağı anlamına geliyor. Hedef kan basıncına çoğu hastada ancak kombinasyon tedavisiyle ulaşiılabilir.
Kombinasyon Tedavisi Antihipertansif ilaç sayısı UKPDS (Diastolik KB <85 mm Hg) ABCD (Diastolik KB <75 mm Hg) HOT (Diastolik KB <80 mm Hg) MDRD (Ortalama KB <92 mm Hg) Bu slaytta, büyük HT çalışmalarında hedeflenen kan basıncı değerlerine ulaşmak için gereken antihipertansif ilaç sayısını görüyoruz. Antihipertansif ilaç sayısı
SHIELD The Study of Hypertension and the Efficacy of Lotrel in Diabetes Diyabetiklerde hedef kan basıncına nasıl ulaşırız? Kombinasyon mu? Monoterapi mi? Çalışma tasarımı Kombinasyon : ACEi+KKB Monoterapi : Tek başına ACEi SHIELD çalışmasında, diyabetik hastalarda hedef kan basıncına ulaşmak için tek ilacın yetip yetmeyeceği araştırlmıştır. Bir gruba tek başına ACEi verilirken diğer gruba ACEi+KKB uygulanmıştır.
SHIELD The Study of Hypertension and the Efficacy of Lotrel in Diabetes Hedef kan basıncına ulaşma başarısı Kombinasyon tedavisi alanlarda % 70 Monoterapi grubunda % 31 Ek diüretik gereksinimi: Kombinasyon tedavisi alanlarda % 44 Monoterapi grubunda % 66
SELECT Systolic Evaluation of Lotrel Efficacy and Comparative Therapies SELECT çalışması yine kombinasyon tedavisiyle ilgi önemli bir araştırma.
SELECT Systolic Evaluation of Lotrel Efficacy and Comparative Therapies Hastalar: 505 hasta, yaş > 55 Tanı: Evre 2 sistolik HT Tedavi Kombinasyon : Amlodipin + Benazepril Monoterapi : Amlodipin Monoterapi : Benazepril Tedavi süresi 8 hafta Etkinlik değerlendirme 24 saatlik ambulatuar kan basıncı ölçümü Hastalar Evre 2 sistolik HT olan hastalar. Bu defa amlodipin+benazepril kombinasyonunun etkinliği, hem tek başına amlodipin hem de tek başına benazepril ile karşılaştırılıyor. Tedavi etkinliği değerlendirilirken 24 saatlik ambulatuvar KB ölçüm yöntemi kullanılıyor.
SELECT Systolic Evaluation of Lotrel Efficacy and Comparative Therapies Görüldüğü gibi, Amlodipin ve Benazepril ikisi birlikte, tek başına amlodipin ve tek başına benazepril’den çok daha etkili.
İlaçlar Arasında Fark Var mı? Önemli bir soru, Böbreği korumaları yönünden Antihipertansif ilaçlar arasında fark var mı? RAS’ni baskılayan ilaçların daha koruyucu olduğuyla ilgili çok sayıda veri birikmiş durumda.
ACEi Böbrek Koruyucu Etki İlk veriler deneysel çalışmalardan geldi, ACE inhibitörlerinin böbrek koruyucu etkileri bu deneysel çalışmada araştırıldı Anderson, Rennke, Brenner: J Clin Invest 77:1993-2000, 1986
Subtotal Nefrektomili Sıçanlarda Antihipertansif Tedavi PDF bul Oku Subtotal nefrektomi yapılarak KBH modeli oluşturulan bu deneysel çalışmada bir ACE inhibitörü olan enalapril’in böbrek koruyucu etkileri araştırılmış. Karşılaştırma grubunda kullanılan ilaçlar: Rezerpin, hidralazin ve hidroklorothiazid. Grafikte plaseboya kıyasla iki ilaç grubunda da benzer kan basıncı düşüşü sağladığı görülüyor Grafik: Ancak enalapril glomerül içi basıncı daha çok düşürüyor Grafik: Sadece Enalapril proteinüriyi azaltmayı başarıyor Grafik: ve yine sadece enalapril glomerül hasarından koruyabiliyor… Anderson, Rennke, Brenner: J Clin Invest 77:1993-2000, 1986
Diyabetik Nefropati RAS İnhibisyonu ACEi veya ARB HOPE Nefropati riskinde azalma % 24 RENAAL SDBY gelişiminde azalma % 28 Proteinüride azalma % 38 IRMA Gerek ACE inhibitörlerinin gerekse ARBlerin kan basıncı kontrolünün ötesinde ek böbrek koruyucu etkileri olduğu çok sayıda çalışmada gösterilmiştir. Eldeki veriler RAAS etkilerini engelleyen ilaçların böbrek koruyucu etkilerini ortaya koymuştur. Bu çalışmalar içinde sadece biri SDBY gelişim sıklığını sonnokta olarak almıştır, RENAAL çalışması. Albüminüride azalma % 12 EUCLID n
HOPE ACE inhibitör katkısının sonuçlara etkinin araştırıldığı bir büyük çalışma HOPE çalışmasıdır.
HOPE Sonlanım Noktaları Mikrovasküler Komplikasyonlar Yeni Başlayan DM Revaskülarizasyon Nefropati Yusuf S et al. N Engl J Med. 2000;342:145-153. * * HOPE çalışmasında, Tedaviye bir ACE inhibitörü olan Ramipril katkısı Nefropati gelişiminde %25ten fazla azalma sağladı. * * * P<0.001 Başlangıca Göre
MICRO-HOPE HOPE çalışmasının alt grubu MICRO-HOPE’da
ACE İnhibisyonu Aşikar Nefropati Gelişimini Önleyebilir mi? MICRO-HOPE ACE İnhibisyonu Aşikar Nefropati Gelişimini Önleyebilir mi? Hastalar: 3577 kişi Hepsi diyabetik Hepsinin en az bir kardiyovasküler riski var Hiçbirinde proteinüri yok Hiçbirinde kalp yetmezliği yok Tedavi: Bir gruba plasebo / bir gruba ACE inhibitörü İzleme süresi: 4.5 yıl
Ramipril Tedavisinin Sonuçları MICRO-HOPE Microalbuminuria Cardiovascular and Renal Outcomes in Hope Study Miyokard İnfarktüsü Kardiyovasküler Mortalite Aşikar Nefropati İnme * * * * Lancet 355:253-259, 2000 -22 -24 Ramipril katkısı yapılan grupta aşikar nefropati gelişme riskinde %24 azalma elde edildi. -33 -37 * P<0.05 3577 Diyabetik Hastada Ramipril Tedavisinin Sonuçları
BENEDICT Mikroalbüminüri Önleyici Tedavi Hipertansif Tip 2 Diabetik hastalarda Mikroalbüminüri gelişimini önlemede ACE inhibitörü (Trandolapril), kalsiyum kanal blokerinden (Verapamil) üstün bulunmuştur. BENEDICT 2004 yılında yayınlandı. Hipertansif Tip 2 Diabetik hastalarda Mikroalbüminüri gelişimini önlemede ACE inhibitörü (Trandolapril), kalsiyum kanal blokerinden (Verapamil) üstün bulundu.
Nondiyabetik Böbrek Hastalığında ACE İnhibisyonu ACE inhibitörlerinin etkileri nondiyabetik böbrek hastalığı olanlarda da araştırıldı. REIN ve REIN follow-up denemeleri buna örnek.
REIN Ramipril Efficacy In Nephropathy 25 30 35 40 45 I. BÖLÜM II. BÖLÜM GFR azalması (mL/dk/ay) p = 0.01 Ramipril 2 Ramipril’e Devam Plasebo Ruggenenti et at: Lancet 352: 1252-1256, 1998 Ramipril’e Geçiş Ramipril GFR’yi plaseboyla kıyaslandığında anlamlı derecede koruyor. Bu çalışmanın 2. aşamasında, Plasebo grubunda ramiprile geçilmesi durumunda GFRdeki azalma hızının kesildiği dikkat çekici değerli bir bulgudur. Diyabet dışı nedenlere bağlı kronik böbrek yetersizliği olan 166 hasta Bazal proteinüri >3 g/24 saat
RENAAL Çok merkezli, çift kör, randomize, plasebo kontrollü Tip 2 DM ve nefropatisi olan hastalarda losartan böbrek yetmezliğine gidişi yavaşlatabilir mi? Hedef Kan Basıncı: < 140/90 mm Hg RENAAL SDBY gelişim sıklığının sonnokta olarak belirlendiği bir araştırma. 28 ülke, 250 merkez, 1513 hasta Çalışmaya Alınma Kriterleri: Tip 2 DM (31-70 yaş arası) Proteinüri (İdrar albumin/kreatinin oranı >300 mg/g) Serum kreatinini: 1.3-3.0 mg/dl Brenner et al.: N Engl J Med 345:861-869, 2001
RENAAL Grafik 2: Serum kreatinin düzeyinin 2 katına çıkması değerlendirildiğinde Losartan grubunda %25 risk azalması Grafik 3: SDBY gelişimi son nokta olarak alındığında %28 risk azalması elde edildiği gözlendi…
RENAAL Proteinüride Azalma Ortalama %35 azalma RENAAL’de losartan kullanımının proteinüride %35 azalma sağladığı da bir diğer önemli sonuç idi. Brenner et al.: N Engl J Med 345:861-869, 2001
ARB Böbrek Koruyucu Etki IDNT MARVAL CALM IRMA 2 …
DETAIL ACEi mi? ARB mi? Tip 2 DM ve erken nefropatisi olan hastalarda ACE inhibitörleri ve ARB’ler eşdeğer renoproteksiyon sağlamaktadır. Barnett et al., N Engl J Med, 2004 Barnett et al., N Engl J Med, 2004
ACEİ + ARB
COOPERATE Prospektif, randomize, çift kör Diyabet dışı nedenlere bağlı kronik böbrek hastalığı olan 263 hasta (yaş: 18-70) Tedavi: Losartan (100 mg/gün) (n=89) Trandolapril (3 mg/gün) (n=86) Losartan + Trandolapril (n=88) Primer sonlanım noktası: Serum kreatininin iki katına çıkması veya Son dönem böbrek yetersizliği gelişmesi Hedef kan basıncı: < 130/80 mm Hg Çalışmanın süresi: 3 yıl
COOPERATE Primer Sonlanım Noktasına Erişen Hasta Yüzdesi % P < 0.016 P = 0.018 23 23 11 Nakao et al.: Lancet 361:117-124, 2003
COOPERATE Proteinüri Azalma Yüzdesi Losartan (n=89) Trandolapril (n=86) Kombinasyon (n=88) % - 42.1 - 44.3 - 75.6 P = 0.01 P = 0.01 Nakao et al.: Lancet 361:117-124, 2003
Hipertansiyonda Renal Korunma İlk hedef sıkı kan basıncı kontrolü Çoğunlukla kombinasyon tedavisi gerekir RAS inhibisyonu yapan ilaçlar daha iyi korur Yüksek dozlar daha koruyucu Yan etkiler dikkatle izlenmeli: Her yeni ilaç başlandığında Doz artırıldığında
BÖBREK HASARI + HİPERTANSİYON Böbrek Koruyucu Tedavi Diyet Düşük doz ACE inhibisyonu (ACEi veya ARB) Doz yükselt! Diüretik ekle ! --- YAN ETKİLERİ İZLE --- ! (Kreatinin ve/veya Potasyum DüzeyindeTehlikeli Yükseliş!) SORUN YOK SORUN VAR PDF Bul Rugenenti ve arkadaşları tüm kılavuz önerilerini biraraya getirdikleri çalışmada öncelikli olarak RAS’ni baskılayan bir ilaçla tedaviye başlamayı, Diüretikle kombinasyona gitmeyi, İlaca bağlı sorun gelişmedikçe bu yolda ilerlemeyi önermişlerdir. İlk hedef sıkı kan basıncı kontrolüdür, Elbette RAS baskılanması mümkün olduğunda bu böbrekler için daha iyidir… Kombinasyon : ARB veya ACEi Doz yükselt! Diğer İlaçlara geç! BB, KKB (NDHP) Doz yükselt! Rugenenti et al., Lancet 2001 Hedef KB < 130/80
PLAN Hipertansiyonun Böbrek Üzerine Etkisi Böbrek Hasarının Önlenmesi Hipertansiyonun Önlenmesi Konuşmam 3 bölümden oluşacak. Çok kısa, hipertansiyon böbrek hasarı arasındaki ilişkiye dikkatinizi çekmek istiyorum. Sonra asıl konuya geçeceğim, böbrek hasarını nasıl önleyebiliriz ve belki asıl önemlisi hipertansiyonu önleyemez miyiz?
Hipertansiyonun Önlenmesi
. Sıradan hekim önceden tedavi eder. . İyi hekim ÖNLER. . Sıradan hekim önceden tedavi eder. . Kötü hekim ortaya çıkmış hastalıkla uğraşır. Bilinen en eski tıp metinlerinden beri bu bilinen bir bir şey. Asıl iş önlemek, asıl iş hastalıklara zemin hazırlayan ortamı oluşturmamak, bataklığı kurutmak. --Huang Dee: Nai-Ching-- Bilinen İlk Tıp Metinleri, Çin M.Ö. 2600
“Hayat Tarzını Değiştir!” Birincil Hipertansiyon Önleme Çalışmaları
Hayat Tarzı Değişikleri İdeal ağırlıkta olmak Düzenli egzersiz yapmak Sodyum alımını azaltmak Alkol alımını azaltmak Yağ tüketimini azaltmak Bitkisel beslenmeyi artırmak 20
Hayat Tarzı Değişiklikleri Hipertansiflerde KB ↓ Normotansiflerde KB ↓ Fazla kilolularda KB ↓ Normal kilolularda KB ↓
Hayat Tarzı Değişiklikleri Uzun Dönem Faydalı etkiler 4 yıl süreyle korunmuştur.
Teşekkürler