Overin Non Epithelial Malign Tümörlerinde Yönetim Dr. Hasan YÜKSEL TJOD, 2014

PRİMER TEDAVİ CERRAHİDİR Kime hangi cerrahi? Kime adjuvan tedavi? Hangi adjuvan tedavi? Evrelenmemiş hastalarda yönetim? İzlem nasıl olmalı? Nüks yönetimi? Authors’ conclusions; 2011 NCCN 2014

PRİMER TEDAVİ CERRAHİ L/T L/S veya Robotik seçilmiş olgularda Eksplorasyon Peritoneal sitoloji Biopsiler (diafragm altı, parakolik, pelvik periton) İnfrakolik omentektomi Lenfadenektomi (sistematik ? kesin bir anlaşma yok) Colombo N, Ann Oncol 2012; Mahdi H, et al. Br J Cancer 2011; Brown J, et al. Gynecol Oncol 2009

KONSERVATİF CERRAHİ OGHT için yeterli cerrahi tedavi için USO bile olabilir Makroskopik normal ise karşı overden bx gereksiz İleri evre OGHT KT çok etkili, konservatif yaklaşım uygun Evre I SKST için konservatif cerrahi uygun Postmenopozal ileri evrede veya bilateral over tutulumu TAH+ BSO kapsamlı cerrahi evreleme Colombo N, et al. Ann Oncol 2012

OGHT

Totipotent germ hücresi Disgerminom LDH Undifferansiye germ hücresi Morula Embryonal Karsinom Polyembryoma AFP&hCG Blastrula Embryonel Embryo dışı AFP Recently, a single point missense mutation (C134W) was found in the FOXL2 gene in approximately 95% of adult-type granulosa cell tumors, suggesting a key role for FOXL2 in these tumors. By contrast, the FOXL2 mutation was not found in the juvenile type. DICER1 somatic missense mutations were found in approximately 60% of Sertoli-Leydig tumors.  Yolk sac (EST) Teratom İmmatür teratom Trofoblast (Koriyokarsinom) hCG

(-) Tam Cerrahi Evreleme (+) FKC + Kapsamlı Evreleme OGHT FERTİLİTE İSTEĞİ İnkomplet Evrelenmiş İzlemi düşün TMr (+) Görüntüleme (-) Görüntüleme (+) Disgerminom İmmatür Trt G1 FKC + Kapsamlı Evreleme FKC + Kapsamlı Evreleme Tam evreleme sitoredüksiyonla veya KT Embryonal, EST, İmmatür Trt G2,3 TMr (+) Görüntüleme (+) Kapsamlı evreleme: paraaortic lymph node dissection is described as removal of nodal tissue over the distal inferior vena cava from the level of the İMA to mid common NCCN 2014

Evre IA G1 İmmatür teratom Evre IA Embryonal tümörler Evre I Disgerminom veya Evre I, G1 İmmatür Teratom İzlem Pediatrik/genç erişkin hastalarda tedavi olarak izlem veya KT ile yönetilebilecek hastalar: Evre IA, IB disgerminom Evre IA G1 İmmatür teratom Evre IA Embryonal tümörler Evre IA Endodermal sinüs tümörler Disgerminomların % 5 kadarı anormal gonadları olan dişi fenotiplerde bulunur. Bu nedenle, premenarşta bir pelvik kitle varsa karyotiplenmelidir. Gonadal disgenezili hastaların çoğunda, germ hücreleri ve seks-kord stromadan oluşan iyi huylu over tümörü olan bir gonadoblastom zemininde disgerminom gelişir. Gonadoblastomlar yerinde bırakılırsa gonadal disgenezili hastaların % 50'sinden fazlasında over kanserleri gelişir. NCCN 2014 Premenarşta pelvik kitle varsa karyotiplenmelidir.

OGHT BEP 3-4 siklus Evre II-IV Disgerminoma Tam yanıt Evre II-IV Disgerminoma Evre I, G1 hariç İmmatür teratomlar Embryonal tümör* EST* İzle Nüks KT Nekrotik doku TMr (-) Radyljk rezidü (+) Rezeke et veya izle Benign Trt Ek Platin bazlı KT veya izlem Rezidü Rezidü (+) ile artan TMr (+) varsa TIP veya potansiyel küratif rejimler için sevk? Yüksek doz KT potansiyel küratif rejimler için sevk önerilir aIB-III seçilmiş olgularda 3 siklus EP kullanılabilir, toksisite için * Pediatrik/genç erişkin hastalarda Evre IA için KT/İzlem NCCN 2014

OGHT YÖNETİM Tümör Evre Cerrahi Kemoterapi İzlem Disgerminom IA + (Gerekirse fertilite koruyucu) Kemoterapi İzlem Disgerminom IA + Gereksiz IB-IC ± IIA-IV İmmatür teratom IA G1 IA G2-G3 ±* Yolk kesesi tümörleri IA-IB Diğer evreler + Önerilir ± Bazıları önerir *Uygun cerrahi evreleme Colombo N, et al. Ann Oncol 2012

Malign ovarian germ hücreli tümörler, ilk 20 yıl içinde ortaya çıkar. Görünürde erken evre hastalıkta OGHT’lerde FKC+USO standard cerrahi Kemosensitif tümörlerde agresssif cerrahi debulkingin rolü belirsiz Low JJH et al., Best Pract Res Clin Obstet Gynecol 2012

OGHT-İLERİ EVRE Kür %90, İleri evrelerde de fertilite koruyucu cerrahi Tümör küçültücü cerrahi BEP en çok tercih edilen KT ve çok etkili Rezidü yoksa 3 kür, rezidü varsa 4-5 kür (bleomycin hariç) Disgerminom RT ye çok hassas fertiliteye etkisi nedeniyle sadece seçilmiş hastalarda Colombo N et al. Ann Oncol 2012; Colombo N, et al. J Clin Oncol 1991; Bajorin et al. J Clin Oncol 1993

OGHT - İLERİ EVRE ve NÜKS TEDAVİSİ Platin duyarlı nükste (6 ay sonra); İfosfamid/ Platin (IP)± Paklitaksel Diğer KT’ler; Vinblastin-ifosfamid-cisplatin (VeIP), cisplatin-vinblastin- bleomisin (PVB) Platin kombinasyonuna dirençli; Vinkristin-aktinomisin-D-siklofosfamid (VAC) veya paklitaksel-gemsitabin Seçilmiş olgularda SSC; İmmatür teratom, büyüyen teratoma sendromu Tirozin kinaz inhibitörleri (imatinib, sunatinib) ve antiangiogenik (bevasizumab) ajanlar araştırılıyor Colombo N, et al. Ann Oncol 2012; Williams SD, et al. C J Clin Oncol 1991; Manchana T, et al. Lancet Oncol 2010

OGHT Tedavi : Ekstraovarian hastalık yoksa Bilateral tümörler: (disgerminom veya immatür teratomaların %10 ama EST’lerde çok nadir), tümörün büyük olduğu tarafta USO ve kontralateralde kistektomi (mümkünse) Makroskopik Evre I hastalıkta peritoneal ve nodal evreleme tartışmalı Konservatif yönetim (uterus ve bir overin korunması) ileri evre disgerminom veya immatür teratomda düşünülür çünkü bu hastalar BEP ile tedavi olabilir İzlem EOK gibi, Fertilite tamamlandıktan sonra tamamlayıcı cerrahi izleminde sorun olmayacak hastalarda gerekmez Morice P. et al., Recommendations of the Fertility Task Force of IGCS and ESGO Int J Gynecol Cancer 2011

OGCT’lerde FKC için Kapsamlı SS, USO’dan üstün DEĞİLDİR. Retrospektif, FKC isteyen hastalar, çok merkezli OGCT’lerde FKC için Kapsamlı SS, USO’dan üstün DEĞİLDİR. USO= İpsilateral adneksektomi + intraoperatif klinik değerlendirme (retroperitoneal lenfler, ometum, peritoneal ve karşı over), şüpheli yerlerden Bx, görünen bütün lezyonların eksizyonu ve adjuvan KT daha güvenli ve etkilidir. Results.Forty-sixpatients (50%) received CSS, whichincludesipsilateraladnexectomy + omentectomy +retroperitoneal lymphadenectomy (appendectomyandmultiplebiopsies as required). Forty-sixpatients (50%)received USO, whichincludesipsilateraladnexectomy + clinicalintraoperativeevaluation (includingretroper-itoneallymphnodes, greatomentum, peritoneal, andcontralateralovary), biopsy of suspicioussites, andexcision of allvisiblelesions. Themeanoperation time (177.0 vs. 114.8 min; p b 0.0001) andthemeanintraoperativebloodloss (499.1 ml vs. 112.9 ml; p = 0.04) weresignificantlyhigher in the CSS groupcomparedtothose in the USO group. Thecomplication rate (17.4% vs 0%, p = 0.003), therelapse rate (10.9% vs 2.2%, p = 0.102) andthemortality rate (4.3% vs 2.2%, p = 0.500) werehigher in the CSS groupcomparedtothose in the USO group. Thedifference in complication rate wasstatisticallysignificant. Theoverall 5 yearsurvivalrateswere 92% and 97% in the CSS and USO groups, respectively (p = 0.575). Tumor-freesurvivalrates at 5 yearswere 87% and 97% in the CSS and USO groups, respectively (p = 0.115). Liu Q et al.,Gynecol Oncol 2013

SKST

WHO Histolojik Sınıflama Patoloji Granüloza hücreli tümörleri   Adult Malign Juvenil Tekoma Tekoma, tipik Benign Tekoma, luteinize Malign potansiyel Tekoma artmış mitotik figürle Fibrom Selüler fibrom Selüler fibrom artmış mitotik figürle Fibrosarkom Stromal tümör minör seks kord elemanlarıyla Sklerozan stromal tümör Taşlı yüzük stromal tümör Unklasifiye Sertoli-Leydig cell tumors İyi differansiye Orta differansiye Kötü differansiye Sertoli-Leydig tümör heterolog elemanlı Sertoli hücreli tümör Leydig hücreli tümör Stromal-Leydig hücreli tümör Seks kord tümör annular tübülle (SCTAT) Mikroskopik SCTAT Peutz-Jeghers sendromla ilişkili Gynandroblastoma Malignant/ Malign potansiyel Unklasifiye seks kord stromal tümör Steroid hücreli tümör

Preterm doğum SKST gelişimde rol alıyor olabilir. Adjusted HR: 4.39, 2.12–9.10; p < 0.001) Preterm kızlarda yüksek gonadotropin düzeylerine yanıt olarak gelişen ovarian hiperstimülasyon, FSH ve LH‘ın granüloza ve teka hücrelerinde proliferatif ve steroidojenik etkileri yoluyla hastalık riskinde aracılık ediyor olabilir Sieh W, et al, Gynecol Oncol (2014)

İzle** veya Platin bazlı KT düşün# Evre I düşük risk İzlem Evre IA/C: fertilite isteği Evre I YR (rüptüre IC/kötü differensiye Evre I, >10cm ) veya orta risk (heterolog) FKC+ *tam evreleme İzle** veya Platin bazlı KT düşün# Malign SKST *Tam evreleme Diğer Çalışma veya SSC düşün veya nüks tedavisi Platin bazlı KT # veya sınırlı hastalıkta RT Evre II-IV Nüks *Lenfadenektomi yapılmayabilir **Granüloza HT için inhibin yüksek ise izlemde kullan #Malign OGCT rejimleri veya Paclitaxel/karboplatin tercih edilir

SEKS KORD STROMAL TÜMÖRLERDE YÖNETİM Evre Cerrahi Kemoterapi İzlem Granuloza hücreli tümör IA-IC + Gereksiz IIA-IV Sertoli-Leydig hücreli tümör IA Tüm evreler * *Kötü diferansiye veya heterolog elemanları olanlar Colombo N, et al. Ann Oncol 2012

CERRAHİ YAKLAŞIM ( SKST) Lenf nodu diseksiyonu sadece şüpheli nod varlığında Erken evrelerde lenf nod metastaz riski az Granüloza hücreli tümörlerde endometrial küretaj Sertoli Leydig hücreli tümörler kötü diferansiye olanları dışında agresif değil. % 70-85 androjen üretimi olabilir, klinik virilizasyon bulguları Colombo N, et al. Ann Oncol 2012

GRANULOZA HÜCRELİ TÜMÖRLERDE EVRELEME CERRAHİSİ Evrelenmiş n= 80, Ort. 48 yaş, %70 Evre I, en çok şikayet kanama Adjuvan KT %54 5 yıllık sağkalım %91 10 yıllık %86 Nüks %11 Evre en önemli prognostik faktör Ayhan A, et al. J Gynecol Oncol 2009.

ERKEN EVRE Granüloza Hücreli Tümör Erken tanı % 60-95 Evre IA granüloza hücreli tümörde sadece cerrahi Evrede IC, mitotik indeks yüksekse platinli adjuvan KT KT, BEP; Alternatif KT, EP; CAP;Taxol/Carbo; sadece P Evre I kötü diferansiye veya heterolog elemanlar içeren tümörler SKST de adjuvan KT Colombo N, et al. Ann Oncol 2012; Colombo N, et al. J Clin Oncol 2007; Homesley HD, et al., Gynecol Oncol 1999; Obata NH, et al., Gynecol Oncol 1995; 58: 124-128.

İLERİ EVRELER ve NÜKSLERDE TEDAVİ (SKST) Metastatik ve nüks granüloza hücreli tümörlerde etkili tedavi tümör küçültücü cerrahi İleri evrede önerilen platin bazlı KT, genel yanıt % 63-80 Nükste ve adjuvan olarak KT önerisi; BEP X 3 veya Taxol/carbo Ancak uzun dönem remisyon oranı düşük Colombo N,et al. Ann Oncol 2012; Wolf JK, Brown J. ASCO 2008; Pautier P, et al. Int J Gynecol Cancer 2008

GOG faz II KT almamış nüks/metastatik BEP vs Taxol/carbo SKST’ LERDE TEDAVİ GOG faz II KT almamış nüks/metastatik BEP vs Taxol/carbo Alternatif; PVB; EP; CAP; VAC Persistan Sertoli-Leydig tümörler; KT sınırlı verilere göre cevap alınması Steroid hormon reseptörleri ekspresyonu olan granüloza hücreli tümörler fonksiyonel hormonal tümörlerde GnRHa, TMX, Progestinler, Aİ Colombo N, et al. Ann Oncol 2012; Brown J, et al. J Clin Oncol 2004; Evans AT, et al. Obstet Gynecol 1980; Hardy RD, et al. Gynecol Oncol 2005

SKST’ LERDE TEDAVİ Nüks erişkin granüloza hücreli tümörünün vasküler olması ve VEGF aşırı ekspresyonu nedeniyle antiangiogenik ajanlar ile araştırma MD Anderson’da bevasizumab’ın potansiyel aktivitesi sınırlı sayıda hasta Nüks SKST Bevasizumab ile GOG faz II çalışması devam ediyor Colombo N, et al. Ann Oncol 2012; Tao X, et al. Gynecol Oncol 2009

SKST’LERDE YÖNETİM Granüloza veya Sertoli-Leydig HT bilateral tutulum çok nadir Evre IA Granüloza veya Sertoli-Leydig HT (retiform/kötü differansiye/sarkomatoid pattern olmadıkça) konservatif yönetim Makroskopik Evre I tümörlerde peritoneal evrelemenin yeri hala tartışmalıdır. Granüloza HT, H/S veya PC önerilir. Granüloza HT lenfadenektomi endikasyonu yoktur. Takip EOK gibi, tertilite tamamlandıktan sonra takipler uyumlu hastalarda rutin cerrahiyi tamamlama endikasyonu yoktur. Morice P. et al., Recommendations of the Fertility Task Force of IGCS and ESGO Int J Gynecol Cancer 2011

Non Epitelyal Over Tümörlerinde PROGNOZ OGHT KT’ye çok duyarlı İleri evre hastalıkta bile prognoz iyi Evre en önemli prognostik faktör SKST (5 yıllık) Evre Median ve DFS I-II 180 ay ve %85-95 III-IV 58 ay ve %48-59 Yaş , evre ve tümör çapı ≥ 10 cm en önemli faktörler Colombo N, et al. Ann Oncol 2012; Chan JK, et al. Gynecol Oncol 2005; Zhang M, et al. Gynecol Oncol 2007

İZLEMDE NÜKSLER OGHT nüks, tedaviyi takiben ilk yılda % 75 ; Nüks sıklıkla periton içinde, nadiren retroperitoneal LN SKST’de nüks, sinsi ve geç, medianı 4-6 yıl, uzun izlem 37 sene sonrasına kadar, > 20 yıldan sonra ; Nüksler üst abdomen ( % 55-70) ve pelviste sık (% 30-45) Colombo N, et al. Ann Oncol 2012

İZLEM Öykü + FM + PM Tümör belirteçleri: ilk 2 yıl her 3 ayda bir, 5 yıla veya progresyona kadar her 6 ayda bir Pelvik USG; Fertilite koruyucu cerrahi yapılanlarda her 6 ayda bir Abdominal pelvik BT klinik indikasyona göre PET/BT kullanımı yerleşmemiş Colombo N, et al. Ann Oncol 2012 ve NNCN 2014

İZLEMDE TÜMÖR BELİRTEÇLERİ Tm belirteçleri hCG, AFP, LDH, CA-125, İnhibin İnhibin bazı granüloza hücre tümörlerinde cerrahi sonrası düşer, nüksle yükselir CA125, OGHT nüksünde yükselebilir AFP & hCG, OGHT başlangıçta yüksek ise izlemde kullanılır, normal düzeylerden yükselmesi nüks göstergesi Colombo N, et al. Ann Oncol 2012 ve NCCN 2014

Although inhibin A and inhibin B levels can both be elevated in patients with granulosa cell tumors, inhibin B level is usually elevated in a higher proportion of these tumors. Furthermore, this increase in serum levels from baseline is often higher as well. Typical cutoffs for normal inhibin levels in postmenopausal or oophorectomized women are less than or equal to 5 ng/L and 15 ng/L for inhibin A and B, respectively. The sensitivities and specificities for inhibin A were 67 and 100% and for inhibin B were 89 and 100%, respectively. They also noted that inhibin A level was elevated before or at the time of first clinical recurrence in 58% of patients while inhibin B level was elevated in 85%. Lead time from elevation of inhibin levels to clinical recurrence was estimated to be 11 months. Inhibin A and B levels were not elevated in any of the 17 patients who were postoperatively disease free. Serum inhibin levels are currently available for diagnosis and clinical follow-up of women with granulosa cell tumors of the ovary.[6] In 2000, Long et al used an ultrasensitive ELISA and found that AMH levels became undetectable in 15 of 16 women treated for GCTs and were elevated in 14 of 15 women (sensitivity 93%) with recurrent granulosa cell tumors.[9] GCTs are the most common estrogen-producing neoplasms in females and are found to produce estradiol in approximately 40-60% of patients. 

İZLEM ÖZET <2 2-3 3-5 >5 OGHT-FM 2-4 ay Yıllık SKST-FM 6 ay OGHT-TMr - SKST-TMr OGHT-Rd* Başlangıçta TMr (+) se SKST-Rd* Veri yetersiz Nüks şüphesi BT + TMr Radyoloji yıllık *AkC, BT, MRI NCCN 2014

NÜKSLERDE KULLANILAN KT OGHT Cisplatin/Etoposid Docetaxel Docetaxel/Carboplatin Paclitaxel Paclitaxel/ifosfamid Paclitaxel/Carboplatin Paclitaxel/Gemcitabin VIP (Etoposid, İfosfamid, Cisplatin) VeIP (Vinblastin, İfosfamid, Cisplatin) VAC (Vincristine, Dactin, Cyclophos) TIP (Paclitaxel, İfosfamid, Cisplatin) RT Bakım SKST Aİ Bevacizumab Leuprolide Docetaxel Paclitaxel Paclitaxel/ifosfamid Paclitaxel/Carboplatin Tamoxifen VAC (Vincristine, Dactin, Cyclophos) RT Bakım

SONUÇ Primer tedavi yaklaşımı cerrahi Tedaviyi yönlendirecek yeterli çalışma yok OGHT’de KT/RT yanıt iyi; ileri evrelerde bile Fertilite koruyucu cerrahi olabilir Evre IA OGHT ve SKST’lerde adjuvan KT gereksiz Dolayısıyla kapsamlı evreleme cerrahisi yapılmalı

SONUÇ OGHT’lerde nüksler çoğunlukla ilk 1 yıl içinde SKST’lerde geç dönemlerdedir, izlem uzun süreli İzlemde rutin muayene + tümör belirteçleri Görüntüleme indikasyon varsa iste Adjuvan tedavi ve KT bireyselleştirilir