PCOS’da Ovulasyon İndüksiyonu (CC-AI-Gonadotropinler) Prof.Dr.Erol TAVMERGEN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD E.Ü.Aile Planlaması-İnfertilite Araştırma ve Uygulama Merkezi Bilimsel Direktörü Bornova-İZMİR

PCOS Üreme çağındaki kadınlarda görülen en önemli endokrin bozukluktur Kompleks, heterojen bir endokrin hastalıktır Prevelans %3-7 (Üreme çağındaki kadınlar) Prevelans ≈%20 (İnfertil kadınlar) Asuncion et al.,2000; Knochenhauer et al., 1998; Dunaif et al.,1997

Ovulasyon Bozuklukları (WHO) Grup I: Hipogonadotopik-hipogonadizm (%10) FSH, LH, E2 Prolaktin normal Grup II: Normogonadotropik, normoestrojenik PCOS (%80) Grup III: Hipergonadotropik, hipogonadizm Ovaryan Yetmezlik (%10) FSH ve LH ; E2 Grup IV: Hiperprolaktinemik (%10)

Menstrüel Disfonksiyon Erken gebelik kaybı Diabet Obesite Menstrüel Disfonksiyon Amenore Kalp Hastalığı Hiperandrojenizm PCOS Hiperinsülinemi İnsülin dirençi Infertilite Akne Malignite Alopesi Hiperprolaktinemi Hirsutizm

PKOS Rotterdam ESHRE/ASRM-2004 Tanı kriterleri: I) Oligo-ve/veya anovulasyon II) Hyperandrojenizm (klinik ve/veya biokimyasal) III) Ultrasonografik olarak polikistik görünümde overler (PCO) Rotterdam ESHRE/ASRM-2004 % 4-7 reprodüktif yaş % 16-25 normal popülasyon

Anovulasyon Mekanizmaları Obezite (Android tip(santral) obezite, bel-kalça oranı(WHR)>0.72) Insülin rezistansı (HOMA index>2.1) (Homeostasis model assesment (HOMA) = fasting glucose (mg/dL) x fasting insulin (U/ml) x 0.055/22.5 ) Gonadotropin salınımındaki dengesizlik (LH/FSH>2) Hiperandrojenemi (FAI>12) (Free androgen index (FAI) (%)=testosterone (ng/mL) x 3.47 x 100/SHBG (nmol/L). İnhibin B, IGF protein sistemi ve AMH salınımındaki anormallikler

PKOS’un tedavisinde amaçlar 1.Dolaşımdaki androjenleri azaltmak 2.Endometriumu karşılanmamış östrojenden korumak 3.Normal vücut ağırlığını sağlamak 4.Kardiovasküler hastalık riskini azaltmak 5.Hiperinsülineminin KVS ve DM riskine etkilerini azaltmak 6.Gebelik için ovulasyonu indüklemek

Ovulasyon İndüksiyonu Prensipleri Amaç yeteri sayıda foliküler maturasyon sağlamak En ucuz tedavi ajanlarından, pahalılara geçmek, lüzumsuz yüksek doz ajan kullanmamak Monitorizasyonu iyi yapmak Hiperstimülasyonu engellemek Çoğul gebeliği önlemek Tedavi sonunda sağlıklı bebeğin aileye teslimini sağlamak

Ovulasyon İndüksiyonu Koşulları Amenore ve anovulasyon nedenleri araştırılmalıdır Temel infertilite incelemeleri tamamlanmış olmalı Spermiogram: Sayı, morfoloji, hareketlilik, vitalite, HOS, MAR test PKT Tubal inceleme, uterin kavitenin durumu: HSG Pelviskopi, Histeroskopi, HSS Şüpheli durumlarda endometrial biopsi (tbc?, endometrial hiperplazi-atipi) Servikal-vaginal smear Memelerin kontrolu BMI düzeltilmesi (normal  18-25)

PCOS’da Ovulasyon Sağlama Stratejileri BMI yüksek ise kilo kaybı Klomifen sitrat kullanımı Gonadotropinler İnsulin sensitize edici ajan İnsülin sensitize edici ajan+CC İnsülin sensitize edici ajan+Gonadotropin Aromataz inhibitörleri Ovaryan cerrahi IVF Kim LH, Taylor AE, Barbieri RL. Fertil Steril 73: 1097-8, 2000

Tedavi Seçenekleri İnsülin rezistansını düzeltmek: Zayıflama: Başlangıç kilosunun %5’i kadar kilo kaybı dolaşımdaki androjenlerin düşmesine ve spontan menslerin başlaması için yeterlidir (Franks, Kiddy, Kent). Egzersizin tek başına yeterli olmadığı ancak diyet ile birlikte etkili olduğu bildirilmektedir (Kent).

PKOS / Obezite Diet Düşük kalorili diet ile kilo kaybı Açlık insülin seviyelerinde  SHBG  Androjen seviyesinde  17 hidroksiprogesteron seviyesinde  Clark 1995

Ovülasyon indüksiyonu öncesi kilo kaybı Özellikle obes PCOS hastalarında %5-10’luk kilo kaybı 6 ayda % 55-68 reprodüktif fonksiyonu düzeltir: İnsülin resistansı ve androjenler azalır. Ovulatuar fonksiyon normale döner. İndüksiyon için gereken doz azalır.

Obesite ve PCOS Obesite anovulasyon, gebelik kaybı ve geç gebelik komp neden olur PCOS’deki obesite infertilite tedavisi başarısızlığından sorumludur. En iyi diyet ve egzersiz programı bilinmemektedir. Kilo kaybının klinik olarak anlamlı olması için en az %5 olmalıdır. Consensus on infertility treatment related to PCOS. Hum Reprod 2008

Eur J Obstet Gynecol & Rep Biol 2005

Ovulasyon indüksiyonu First-line tedavi: Klomifen Sitrat (CC) Aromataz inh

Klomifen Sitrat Tri-phenylene derivesi Yapısı DES’e benzer Zuclomiphene ve Enclomiphene iki aktif izomeri (%40+%60) Zuclomiphene anti-östrojeniktir Yarılanma ömrü uzun. 5 gün sonra kanda %50’si halen tespit tespit edilebiliyor. Metabolitleri feçeste 6 haftaya kadar bulunabiliyor.

KULLANIMI 50 mg 100 mg 150 mg 200 mg LH SURGE 5-12 GÜN SONRA EN SIK Mens 1--2--3--4--5--6--7--8--9--10--11--12--13--14--15-16--17--18--19--20-- Koit önerilir GOfark yok?? USG P4 7 GÜN 7 GÜN

CC Başarısı %75-80 ovulasyon elde edilir ama ovulatuvar siklus başına gebelik başarısı %22 olur. %20 hastada ovulasyon gerçekleşmez. Üç siklusta yeterli doza rağmen ovulasyon oluşmazsa CC direnci; ovulasyon olup gebelik gerçekleşmez ise CC başarısızlığı olarak adlandırılır. PKOS da toplam gebelik oranı 6 siklusta %60’a ulaşır. (Messinis IE,1998) Ovulatuvar 3-(6) siklusa rağmen gebelik oluşmaz ise diğer tedavilere geçilmelidir. Toplam gebelik oranı 6 siklusta %60’a ulaşır. (Messinis IE,1998): ilave infertilite problemi olmayan seçilmiş vakalarda!

Klomifen sitrat (CC) Ovulasyon başarısızlığı Klomifen rezistansına neden olan faktörler; Obezite Hiperandrojenemi Hiperinsülinemi Imani, 1999

CC direnci veya başarısızlığında ilave tedaviler: CC + Deksametazon CC dirençli olgularda DHEAS yüksekse (>200 µgr/dl) Dx eklemek ovulasyon ve gebelik oranlarını anlamlı olarak artırmıştır. Günlük 0.5 mg devamlı veya daha kısa süreli siklusun 3-12. günü 2 mg şeklinde ilave edilir. (Daly DC, 1984, Parsanezhad ME, 2002) Ancak çok az çalışma olduğu için günümüzde rutin olarak CC’a Dx eklemek önerilmemektedir. (ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group, Fertil Steril 2008)

CC direnci veya başarısızlığında ilave tedaviler: CC öncesi OKS kullanmak Elli bir hastayı içeren bir çalışmada CC öncesi iki ay OKS kullanılıp bırakılınca ovulasyon ve gebelik oranlarında anlamlı derecede artış sağlandığı bildirilmiştir. (Branigan EF, 2003) CC yerine Tamoxifen Bu amaçla ruhsatlandırılmamıştır. CC kadar etkilidir. CC ile ilişkili sıcak basması gibi yan etkilere dayanamayanda önerilebilir. Branigan EF, Estes MA .Am J Obstet Gynecol. 2003 A randomized clinical trial of treatment of clomiphene citrate-resistant anovulation with the use of oral contraceptive pill suppression and repeat clomiphene citrate treatment The decreases in ovarian androgens, luteinizing hormone, and 17 beta-estradiol may be responsible for the improved response.

Klomifen Sitrat CC CC + Dexamethasone CC + Oral kontraseptif Gebelik oranı CC OR: 5.8 (95% CI 1.6 - 21.5; NNT 5.9) CC + Dexamethasone OR: 11.3 ( 95% CI 5.3 - 24.0; NNT: 2.7) CC + Oral kontraseptif OR 27.2 (95% CI 3.1 - 235.0; NNT2.0) Ovulasyon oranı %60-85 Gebelik oranı %30-40 Başka infertilite sebebi olmayanlarda 6 aylık kümülatif gebelik %60-75 Çoğul gebelik oranı %8-13 OHSS %1 HCG ENJEKSİYONU GEBELİK ORANLARINI DEĞİŞTİRMEZ Ovulasyon oranı %60-85 Gebelik oranı %30-40 Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7;(4):CD002249. Clomiphene and anti-oestrogens for ovulation induction in PCOS

Aromataz inhibitörleri

COH’da Aromataz İnhibitörlerinin Avantajı Mitwally MF , Casper RF,Diamond MP Rep Biol and Enodcr. 2005 OI sırasında oluşan suprafizyolojik östradiol düzeylerini azaltarak implantasyonun olumlu etkilenmesi Optimum over indüksiyonunun sağlanması için gereken gonadotropin düzeylerinin azaltılması Düşük cevaplı olgularda cevabın arttırılması, erken LH sivrisinin önlenmesi, OHSS riskinin önlenmesi vs.... Ziegler D:Hum Reprod 2003 CC kadar basit ancak endometrium ve servikal mukusta antiöstrojenik etkileri yoktur FSH’ya artmış cevap söz konusudur Erken luteinizasyona yatkınlık azalmıştır.

Aromataz İnhibitörleri Siklusun 3-7.günleri arasında 2,5mg letrozole/gün ile %75 ovulasyon ve %25 gebelik (+). Endometrial kalınlık 10mm’nin üzerinde. Folikül sayısı da CC’ye göre daha fazla. Mitwaly MGM, 2001

Aromataz İnhibitörleri CC dirençli PCOS, %50-60 oranında letrozole cevap verebilmektedir. Tek folikül elde edilmesi,endometrium kalınlığı ve servikal mukusu bozmaması avantajlarıdır.

CC ile Başarısız Olgularda AI (Mitwally M ve ark:2001) Başarısızlık kriterleri: ovulasyon olmaması HCG günü endometriumun 5mm Toplam 12 olgu(anovulatuvar) Letrozole 2.5mg/g(3-7) CC 50-100mg/g P Value HCG enjeksiyon günü 14.2 + 2.1 (12-18) 14.8 + 2.7 (11-19) NS HCG günü endometrial kalınlık(cm) 0.81 + 0.14 (0.7-1.1) 0.62 + 0.25 (0.3-1.2) < 0.01 HCG günü 1.5cm’nin üzerindeki follikül sayısı 2.1 + 0.93 (1-4) 1.9 + 1.6 (1-5) HCG günü Estradiol (pmol/L) 962 + 654 (344-2347) 1638 + 1406(178-5210) Matür follikül başına Estradiol(pmol/L) 444 + 256 (172-786) 830 + 279 (278-1174) HCG günü LH(IU/L) 22 + 22 (6-66) 19 + 14 (5.6-43)

CC ile Başarısız Olgular (Mitwally M ve ark:2001) Başarısızlık kriterleri: ovulasyon olmaması HCG günü endometriumun 5mm Toplam 10 olgu(ovulatuvar) Letrozole 2.5mg/g(3-7) + CC 50-100mg/g P Value HCG enjeksiyon günü 11.6 +2.6 10.5 + 1.6 NS HCG günü endometrial kalınlık(cm) 0.89 + 0.12 0.5 + 0.1 < 0.01 HCG günü 1.5cm’nin üzerindeki follikül sayısı 2.3 + 0.8 2.5 + 1 HCG günü Estradiol (pmol/L) 719 + 411 3003 + 1422 Matür follikül başına Estradiol(pmol/L) 344 + 217 1366 + 683 LH on hCG day (IU/L) 17 + 14 13+ 7

Letrozol- rFSH PKOS‘da Letrozol ve rFSH birlikte kullanılmıştır Kullanılan rFSH dozunun azaltılmasını sağlamıştır Düşük doz ile aynı oranda gebelik elde edilmiştir Mitwally ve Casper ,J Soc Gynecol Investig 2004 Daha çok preovulatuar follikül elde edilmiştir Healey ve ark., Fertil Steril 2003

letrozole CC Gebelik oranı 10 (%34.5) 5 (%16.6) Miad gebelik 10 (%34.5) 3 (%10) Sonuç: Miad gebelik oranı letrozole grubunda daha yüksek. Palomba, 2006

GONADOTROPİNLERLE OVULASYON İNDÜKSİYONU

Gonadotropin tedavisini etkileyen faktörler Obesite Gonadotropin dozu WMD:771 IU (95% CI: 700±842) Siklus iptali OR:1.86 (95% CI: 1.13±3.06) Ovulasyon oranı OR: 0.44 (95% CI: 0.31±0.61) Abortus riski OR:3.05 (95% CI: 1.45±6.44) Hiperinsülinemi Gonadotropin dozu WMD:351 IU (95% CI: 73±630) Gebelik OR of 0.29 (95% CI: 0.10±0.80) 13 çalışmanın metaanalizinde gonadotropin tedavisini etkileyen en önemli iki faktör obesite ve hiperinsülinemi olarak bulunmuş. Mulders AG. Et al Hum Reprod update, 2003

İnfertilite süresi: OR = 0.71 (95% CI:0.56–0.91), P=0.007) Yaş: OR = 0.91 (95% CI: 0.84–0.98), P = 0.015) İnfertilite süresi: OR = 0.71 (95% CI:0.56–0.91), P=0.007) Bazal FSH: OR = 0.83 (95% CI: 0.69–0.99), P=0.034) Menstrual pattern (P = 0.022) The objective of this study was to identify baseline predictors of live birth in anovulatory patients undergoing ovulation induction, and based on these predictors, develop nomograms for estimation of the probability of live birth in a single cycle. methods: Univariate and multivariate logistic regression were used for retrospective analysis of clinical, sonographic and endocrinological parameters collected prior to the start of ovarian stimulation in a cohort of anovulatory World Health Organization (WHO) Group II patients (n ¼ 335), who were resistant to clomiphene citrate (CC) and therefore stimulated with gonadotrophins using a low-dose step-up protocol. results: The univariate analysis identified age [OR ¼ 0.91 (95% CI: 0.84–0.98), P ¼ 0.015], duration of infertility [OR ¼ 0.71 (95% CI: 0.56–0.91), P ¼ 0.007], serum follicle stimulating hormone (FSH) concentration at the start of stimulation [OR ¼ 0.83 (95% CI: 0.69–0.99), P ¼ 0.034] and menstrual cycle pattern (P ¼ 0.022) as significant predictors of live birth. Baseline concentrations of luteinizing hormone, androgens, glucose and insulin, as well as body mass index, were not predictors of live birth. In the multivariate analysis, duration of infertility, FSH and menstrual cycle pattern were independent predictors, and nomograms were designed with these three parameters for individual prediction of the probability of live birth. conclusions: The chances of live birth in women with WHO Group II anovulatory infertility resistant to CC undergoing ovulation induction with gonadotrophins is highly influenced by the menstrual cycle pattern. Increases in duration of infertility and concentration of FSH (within the normal range) before the start of stimulation have negative influences on the likelihood of achieving a live birth.

GONADOTROPİN TEDAVİSİ Konvansiyonel (Gemzel, 1966) Kronik Düşük Doz Low dose step-up Kamrawa, 1982 Step-down Mizunuma,1991 Sequential(Ardışık) Hugues, 1996 The next step is stimulation of the ovaries with gonadotropins. IT is possible to manipulate the gonadotropins to have mono or MULTİFOLLİCLES. There are different protocols to stimulate ovaries with gonadotropins. The old and mostly used one is conventional protocol. These are low dose step up, step down and sequential protokols.

KONVANSİYONEL PROTOKOL 300 IU /g 225 IU /g 150 IU /g % Gebelik/siklus 17-23 Çoğul gebelik 23-28 Abortus 17-28 OHSS hafif-orta 9 In the conventional protocol, the starting dose is generally 150 IU. There is no standart duration in this therapy to increase the dosage. In generally dosage is increased 3-5 days later and this causes flare up of cohort and multifolliculer development. 23-28

LOW-DOSE STEP UP PROTOKOL 187.5 IU/d 150 IU/d 113 IU/d 75 – 50 – 37.5 IU /d 1 14 21 28 35 Siklus 75 IU (n:269) 1117 Ovulatuar siklus 810 (% 73 ) Monoovulatuar siklus 585 (% 72 ) Gebelik 129 (% 48 ) Çoğul gebelik 7 (% 5 ) The other protocol is low dose step up. In this protocol, the initial dose of gonadotropin is maintained for up to 14 days in the first cycle. If there is no dominant follicle at that stage , the dose is increased 30%. Any further increments thereafter are done at weekly intervals. If a dominant follicle selected, the dose of gonadotropin is maintained until the follicle reached a diameter of at least 18 mm and the endometrium is 8 mm or more in thickness.In the first cycle of tretment, patients are evaluated twice weekly. In subsequent cycles, the frequency of sonografic evaluatin is reduced during the initial stages of thearpy. Despite ovultationi if pregnancy does not occur during the first cycle, FSH is introduced at a sub-threshold dose with the onset of menses. In the second an subsequent cycles,it does not usuallly prove necessary to prolong treatment with the initial dose beyond seven days, since the threshould dose for each subject varied from cycle to cyle, it is important to use small starting dose and adhere strictly to the stepwise increments.In women who developed multiple follicles, the treatment protocol is changed so that either a smaller starting dose is used or the increment dose is less than usual.

Kronik düşük-doz step up En önemli avantajı Yüksek oranlarda monofoliküler gelişim (%69) Siklus başına fekundite  % 20 (%12-45) Çoğul gebelik oranı ~ % 6 OHSS % 0.14 Homburg and Howles,1999 Balasch, 2001

STEP DOWN DOMİNANT FOLİKÜL FAZLA FSH OLMADAN DA GELİŞİR. DİĞERLERİ ATREZİYE UĞRAR. COHORTTAKİ TOPLAM FOLİKÜL SAYISINI AZALTIR. DOĞAL MENSTRUEL SİKLUSA BENZER

Low dose step down hCG 150 IU/day 112.5 IU/day 75 IU/day >10 mm follicle (+) +3 days D1-4 Van Santbrink & Fauser, 1997

KONVANSİYONEL- LDSU KONVANSİYONEL LDSU Ovulasyon 89 79 Monofollikül 27 70 Geb / siklus 17-23 21 Çoğul geb. 23-28 12 Abortus 17-28 21 OHSS 9 2.8 Monofollikül 27 70 Çoğul gebelik 23-28 12 ANLAT OHSS 9 2.8 Sagle et al, 1991, Multicenter Study, Hum Reprod, 1993, Homburg et al, 1995.

Siklus İptalini Gerektiren Durumlar Kesin olarak belirlenmiş kriterler yok; E2 > 1000 pg/ml 2’den çok > 16mm folikül Dominant follikül (> 16 mm’lik ) yoksa Prematür luteinizasyon (LH>10IU/mL; progesteron>1.5ng)

3. gün: 50-75IU FSH/gün 10. gün: USG, E2 Folikül çapı >12mm E2: >200pg Folikül çapı >18mm oluncaya kadar aynı doz HCG 10.000 IU IUI veya Zamanlı koitus Folikül çapı: <12mm E2: < 200pg 2-3 gün ara 13. gün: 36 saat Bazal USG: kist yok; endo<5mm Aynı doz FSH dozunu

Gonadotropinler - PCOS 2. basamak tedavi olarak gonadotropinle ovulasyon indüksiyonu sonrası devam eden kümülatif gebelik oranı Kümülatif gebelik: 1. yıl %50 2. yıl %72 240 normogonadotropik kadında 1. seçenek cc sonrası gonadotropin tedavisi sonrası 24 ayda devam eden kumülatif gebelik oranı %72 6 ay cc sonrası step down Eijkemans et al. Hum Reprod 2003

Gonadotropinler -PCOS Başlangıç dozu 37.5 - 50 IU/gündür 1. siklus için 14 günlük sabit doz ile aşırı uyarılma önlenir Doz artışları FSH dozunun %50’sini geçmemelidir. Tedavi süresi 6 siklusu geçmemelidir. Komplikasyonları (OHSS ve çoğul gebelik) azaltmak için sıkı monitörizasyon gerekir. Rx öncesinde hasta ile siklus iptali olasılığı hk anlaşılmalıdır Günümüzde tüm çoğul gebelikleri ve OHSS’i önlemek mümkün değildir Ov ind’da GnRH-a eklemekle OHSS, çoğul gebelik riski azalmaz iken maliyet artar ve gebelik oranları artırılamaz Consensus on infertility treatment related to PCOS Hum Reprod 2008

1. seçenek: FSH vs CC Toplam 3 siklusa kadar 1)CC: 50-150mg /gün 5gün 2)Rec FSH: başlangıç dozu 50IU/gün Doz artışları 25 IU hCG: folikül çapı ≥ 17mm Siklus iptali: ≥3 15mm folikül hCG günü ve ertesi gün coitus Fsh da ohss ye bağlı siklus iptali %6.6

Üriner vs Rec FSH 6 çalışma 1581 siklus

üriner FSH kullanılmış ancak yine de maliyet daha az Üriner vs rec FSH arasında FARK YOK Daha fazla ünite üriner FSH kullanılmış ancak yine de maliyet daha az the cost per cycle and the cost per pregnancy were 44% and 36% respectively higher when the recombinant products were used. Additionally the total amount of IUI used in the rFSH group was lower in comparison to the uFSH one (2l.2% less than in the uFSH group)

IUI vs TI Rotterdam criterlerine göre PCOS+normal semen parametreleri Retrospektif çalışma ıuı vs tı kararı doktora bırakılmış

IUI vs TI PCOS’DA KOH’A IUI eklemenin faydası yok

COH +IUI’da GnRH Analogları Avantajları Dezavantajları PCOS’da bazal LH’yı baskılar. Abortus (?) Erken luteinizayonu engeller. Foliküler senkronizasyonu sağlar. Tedavi süresi uzar. Gonadotropin dozu artar. Maliyet artar. OHSS, çoğul gebelik riski artar. Abortus oranı azalır ,retrospektif çalışmalarda gösterilmiş ama prospektif çalışmalarda doğrulanmamış Ovulasyon indüksiyonunda GnRH Analogları önerilmez!

COH’da GnRH Agonist Hiperstimülasyon Gebelik Oranları 14 çalışmanın alındığı meta analiz Nugent et al Cochrane 2000

COH+IUI’da GnRH Antagonistleri Siklus FSH + Antagonist (n=114) FSH (n=158) P rFSH süresi 9.2 9,7 NS Folikül>16mm 3.08 3.02 Antagonist 3.5 gün 0 gün - Erken luteinizasyon %1.4 %10.4 <0.001 Kümülatif gebelik %53.8 %30.8 <0.05 Antagonistler erken LH yükselmesini engeller. HCG öncesi LH>10 ve prg>2 ng olanlardan hiç birinde gebelik elde edilmemiş IUI’ ın hafta sonuna gelmesini engellemek için kullanılabilir. Erken luteinizasyon saptanan hastaların hiç birinde gebelik elde edilmemiş Allegra A et al Hum Reprod, 2007

GnRH Antagonist +rec FSH ile KOH+IUI FSH+ flexible antagonist FSH Prematür lüteinizasyon azalır, ancak canlı doğum oranları anlamlı olarak artmaz

Metformin- Gonadotropinlerle Kombine Kullanımı Gebelik Canlı Doğum OHSS 8 rkç sonucu Oi grubunda gebelik oranları metforminde daha iyi gibi ( %28 vs %10) OHSS için OR: 0,21 METFORMİNDE STİMÜLASYON SÜRESİ VE total GONADOTROPİN DOZU DAHA AZ Meta analiz için genel olarak hasta sayıları AZ Costello MF. et al. Hum Reprod 2006

Sonuçlar PKOS lu hastaya ilk tedavi yaklaşımı hastanın kilosunun azaltılması ve hayat stilinde değişiklik yapmaktır. Medikal tedavinin ilk basamağı CC. CC rezistan olgularda Aromataz inhibitörleri kullanılabilinir. Metformin insülin rezistansı olanlarda adjuvan olarak etkilidir.

Sonuçlar  İkinci basamak FSH ile KOH uygulanmasıdır. Low dose step -up gonadotropin rejimleri konvansiyonel step -up ve step down rejimlerine tercih edilmelidir. GnRHant erken luteinizasyonu engelleyip gebelilk oranlarını olumlu yönde etkileyebilir.  4-6 siklus KOH tedavisi sonrası cevap alınamadı ise tedavinin devamında YÜT’lerine geçilmelidir. LOD son yıllarda başarılı sonuçlar veren bir diğer alternatif yöntemdir.