Meme Kanseri Hastalarında Doğurganlık Prof. Dr. Gül Başaran Acıbadem Üniversitesi/İstanbul Tıbbi Onkoloji

Kanser tedavisi sonrası yaşam kalitesi-Kaygılar Hastalığın nüks etme riski Dış görünüm Cinsel Yaşam Mesleki hayatlarına devam edebilme endişesi Ebeveyn olabilecek kadar sağlıklı hissedebilme Fertilite-Sağlıklı bir gebelik şansı

Kanser sonrası gebelik:Artan sıklık Doğum yaşı (UK;1972 den 2000 e 26 dan 29 a) yükseldi Meme kanseri tanısı alan kadınlar arasında henüz ailelerini kurmamış veya yeni kurmuş olanarın oranı gittikçe artıyor. MK insidansı son yıllarda stabil giderken, mortalitede azalma kaydedildi (Erken tanı ve modern tedaviler) Premenopozal MK hastaları artık daha uzun yaşayabiliyor.

KANSER KAYIT PROGRAMI (n= 14 729) MK hastalarının 1/3 ü premenopozal Meme Kanserinin % 2 si 20-34 yaş (SEER) % 6,5 40 yaş altı % 11 35-45 yaş (SEER) % 21.8 50 yaşın altında KANSER KAYIT PROGRAMI (n= 14 729) Sağlık Bakanlığı Verileri (2004-2006) n= 7356 (8 il) 40-49 yaş: %29 50-69 yaş: %44 40-49 yaş grubu meme Ca: %30 50-69 yaş grubu: %39

Türkiye: nüfus Nüfus: 72.5 milyon (2009) Medyan yaş: 29 y globascan 75 % live in rural areas globascan

Türkiye-Kanser istatistiskleri Kadınlarda Görülen İlk 10 Kanser Türü (2005) www.saglik.gov.tr/TR/belge/1-7179/eski2yeni.html

YAŞ GRUPLARINA GÖRE DAĞILIM (2005) www.saglik.gov.tr/TR/belge/1-7179/eski2yeni.html

Biyolojik saatimiz …. Doğum: 2.000.000 Ergenlik: 300-400 bin 1000/ay kaybolur 37 y 25.000 20 y 30-35 tane/gün 35 y 10 tane/gün 45y 2 tane/gün

Biyolojik Saatimiz…. Doğum da sahip olduğumuz tm yumurta ne is eo, yenisi yapılmıyor.2 milyon yumurta var bunlar ayda 11 bin olarak yomk olur puberteye kadar 18 yasında 300-400 bin kalır. Puberteden sonra her gün 30-35 yumurta veya 1000y/ay 3 aylık erken hücrelerden antral follive kadar gelişim sürescini yaşamak için yumurta yola cıkar bunlar antral follicle olunca 1 tanesi geliir ve diğerleri atresik olur.Antral foliicle olunca FSh stimulastyonundan etkilenirler.Antral follicle siklsün 14 günnde bir tane antral follicle oluyor yaklaşık 1-2 mm usg ile , follicüler gelişim süresc hormonlardan bağımsız.Overdeki sessiz yurrta havuzundan follicüler gelşim sürecine katılan yumurta sayısı yasa baglı 20 y 35y/gün, 35 y 10y /gün ve 40 yasında 2y/gün

KT nin etkileri KT pek çok hastada geçici amenore yapar, mensler %60 hastada 6. ay, % 90 hastada 1 yıl içinde geri gelir. >1 yıl amenore: Kalıcı KBA; bu da hastanın yaşı ile yakında ilgilidir. Kemoterapi tipi ve dozu da bu konuda önemlidir. >40y %50-90 < 40y %15-45 Kalıcı amenore riski ve KT (ASCO 2006) Yüksek (>%80) CMF, CEF, CAF X6 ≥40 yaş Orta CMF, CEF, CAFX6 39-30 yaş ACX4 ≥40 yaş Düşük (<%20) CMF, CEF, CAF X6 ≤40 yaş ACX4 <30 Exp Rev Anticancer Therapy 2011

Taksan kullanımı, DD rejimler ve trastzuzumab eski rejimlere kıyasla amenore düzeyini arttırtmadılar. After adjusting for age, weight, gravidity, parity, age at menarche, smoking, alcohol use, TAM use, type and regimen of CT, and use of trastuzumab; the likelihood of remaining amenorrheic was not statistically different in patients who received AC-T vs AC (OR, 1.59), DD tx vs tx q3 wks (OR, 0.56 ), AC-T + trastuzumab (OR, 0.6). Amenorrhea was associated significantly with TAM use and age at diagnosis Cancer 2010;116:791–8

Adj KT sonrası over fonksiyonları: Biyolojik saat ileriye alınıyor ! Hastalar KT ile oosit reservlerini kaybederler, amenore gelişir Genç yaşta over reservi daha fazla; KT sonrası kısa dönemde over yetersizliği gelişmeyebilir ama infertilite ve menopozun daha erken gelişeceği unutulmalıdır. Amenore over yetersizliğinin (dolayısı ile infertilitenin) en son semptomu . Amenore gelişmeden kadınlar (5-10 yıl) infertil olabilirler. Kemoterapinin fertilite üzerinde etkisinin göstergesi : amenore? FSH/E2 (mens. 3.-4. günü) AFC: over reservini yansıtır AMH: erken over follicle inhibin B (antral foll.)

Premenopozal MK hastalarında tedavi, sonrası over rezervi Oktay K et al. JCO 2006

Fertil Steril 2010

Tamoxifen Overleri stimüle eder E2 X4-5 artar, FSH baskılanır Sürekli uyarı nedeni ile geçici menstürasyon bozuklukları olabilir Tamoksifenin overlere direk hasarı yok ancak std tx süresi boyunca hastalar over rezervlerini yitirirler. Tam kullanan hastalarda AMH over reservini belirlemede daha uygun olabilir ( mens. siklusdan etkenmez)

Gebeliğin MK ile ilişkisi Gebelik koruyucu (rahibeler, epidemiyoloji…) Bimodal etki Koruyucu etki nispeten geç İlk 3-5 yılda az da olsa risk artıyor (genç ve ilk gebeilkte bu süre daha az) Erken artan risk: memede postnatal değişiklikler “tissue remodeling” “wound healing”+ artan MK kök hücreleri Geç koruyucu etki: Gebeliğe bağlı hormonal değişiklikler ( ER alfa daha az, ER beta daha fazla)

MK tedavisi alan hastalarda gebeliğin nüks ve mortalite üzerinde etkisi nedir? Kohort çalışmaları (population-based) eşleştirme daha optimal, seçim yanlılığı daha az Vaka kontrol çalışmaları seçim yanlılığı daha fazla, kayıt eksiklikleri Vaka serileri SONUÇ: Bu çalışmalarda gebeliğin MK tedavisi alan hastaların sağkalımında olumsuz etkisi gösterilemedi. Hatta faydalı etkisi olabilir. J Sx Oncol 2010 Recent Res Can Res 2008

Populsayon bazlı kohort çalışmaları: MK tedavisi sonrası gebelik ve sağkalım Vaka sayısı Ölüm için RR (%95 CI, p) Sankila et al. 1994 91 0.20 (01.0-0.50) Von Shoultz et al. 1995 50 0.48 (0.18-1.29)* Lethaby et al. 1996 14 0.78 (0.58-1.05) Velentgas et al. 1999 54 0.80 (0.30-2.30) Mueller et al. 2003 438 0.54 (0.41-0.71) Blakely et al. 2004 47 0.71 (0.25-1.95)* Ives et al. 2006 123 0.59 (0.37-0.95) Kroman et al. 2008** 371 0.73 (0.54-0.99) Verkooijen et al. 2010 492 Mortalite oranı 16.8 (%95 CI:13.3-20.9) **Relaps bilgisine göre analizde de sağkalım üzerinde olumlu etki var. Exp Rev Anticancer Therapy 2011

Gebelik sonrası MKnin prognozu: Eldeki verilerin yetersizliği Populasyon–bazlı çalışmalarda az gbelik oranı %3-8 Tüm MK hastalarını temsil edebilecek durumda olmaması Retrospektif (selection bias): eksik bilgiler Eşleşme güçlükleri (biyolojik, diğer risk faktörler) Hormon reseptörüne göre farklılıklar? “heathy mother effect”: Vakalar kontrollere göre gebelik açısından daha sağlıklı bireyler, prognozları daha iyi çünkü en azından gebeliğe kadar nüksleri gelişmemiş J Sx Oncol 2010

MK sonrası gebe kalan kadınların 10 yıllık ortalama mortalitesi “Adjuvant!Online”da T1N0 MK hastaları için öngörülen 10 yıllık mortalite ile aynı. Br J Surgery 2010

MK sonrası gebelik: % 41 mortalitede azalma !

Subgruplar ve sensitivite analizi “healthy mother effect” “Healthy mother effect”: %15 azalma Optimal gebelik zamanı: 6-24 ay içerisinde olumsuz etkisi yok.

Gebeliğin sağkalım üzerinde koruyucu etkisi:Hipotezler Alloimunizasyon: fetal hücrelere karşı annenin immün sistemin geliştirdiği bağışıklık MK hücrelerine karşı alloimmünizasyon 2. Gebelik: Endokrin tedavi şekli: (yüksek östrojen, progesteron ve HcG apoptozis yapar) Mk ve fatal hücrelei benzer ag tasırar bu nedenle hamileleikte gezen fetal hücreler sayesinde immnite kazanır.Aktive mmn sistem kalan MK hastalığı yokeder

MK tedavisi sonrası gebelik: Ne zaman uygun? 1981 1986 1989 1994 2003 2007 Az çalıma var Sağkalımda fark yok (3 çalışma:,Harvey 1981,Mignot 1986,Sankila 1994) 6ay vs 6ay-2y vs 5y: 5y SK %54 vs 78 vs 100 (Clark/Chua et al 1989) 3 ay ise mortalite risk artar (RR.1.7 %95 CI:11.2-2.6) Mueller etal 2003 En az 6 ay bekelemek sağkalımı artırıyor (p:AD) 2yıldan sonra anlamlı olarak sağkalımı artırıyor (RR:0.48 %95 CI0.27-0.83 p:0.009) Ives J Sx Oncol 2010

Önerilen zamanlama 2 yıldan sonra daha güvenli görünüyor İlk 2 yıl nüks riski daha fazla KT bağlı over toksisitesi de bitmiş olur ER negatif hastalarda minimum 2 yıl ER pozitif hastalarda 5 yıllık adj ET’nin tamamlandıktan sonra Karar: Yaş, prognoz, evre (lokal ..nodal tutulum) 33y altı 3 yıl, NP 5 yıl, lokalize evre iyi px 6 ay

BRCA 1 ve 2 mutasyon taşıyıları ve gebelik Genel populsaynda geç yaşta ilk doğum, multiparite, emzirme MK riskini azaltır BRCA mut olanlardaki bilgiler tartışmalı BRCA 1: HR negatif,Her-2 negatif BRCA 1: Bir çalışmada multiparitenin mut taşıyıcılarında MK riskini arttırdığı rapor edilmiş ama daha büyük bir retrospektif çalışmada ise %38 azalttığı bildirilmiştir ( taşıyıcı multipar vs nullipar) (Narod et al 2002, Cullinanae et al 2005) BRCA 2 : multipatrite <50 öncesi MK gelişme riskini arttırdığı (gebelik sonrası ilk 2 yılda) (Cullinane 2005) >40 yas BRCA 1-2 taşıyıcılarında artan parite ile mutasyon olmayanlara göre benzer MK riski azalması, her gebelik %14 riski azaltır (King et al 2003)

Adj tedavi almış gebe kalan hastaların bebekleri nasıl? Eski bilgi: Daha fazla düşük ( Spontan % 4 < induced %42) Danimarka Çalışması: n:216 >35 yaş %49 (Br J Cancer 2006) Ortalama gestesyonel yaş:39 hft Preterm doğum %6.5, düşk doğum ağırlığı %1.5 konjenital anomaliler %3.4 Gebelik komplikasyonları benzer İsveç Çalışması:n:331 (PlosMed 2006) Gebelik zamanlaması ortalama 7 ay-3 yıl; >35 yaş %53 Travay komplikasyonları OR:1.5 Sezeryan olma OR:1.3 Prematürite (<32 hft) OR: 3,2 Düşük doğum ağırlığı (<1500g) OR:2.9 Konjenital malformasyon %7 vs %4 Neonatal ölüm benzer BENZER DAHA FAZLA

LAKTASYON Emzirme sağlıklı kadınlarda MK gelişmesini azaltır (RR %4.3/emzirilen yıl azaltır) (Lancet 2002) En çok yarar BRCA1 taşıyıcılarında (>1 y, %45 risk azalması) Laktasyon amenoresi/prolaktin MK hastalarında 2 küçük çalışma dışında epidemiyolojik çalışma yok. İki çalışmada da emzirmenin sağkalım üzerinde olumsuz etikisi yok “Daha önce MK için tedavi görmüş rezidüel hastalığı olmayan kadınlar bebeklerini emzirmek için yüreklendirilmeli” SOGC MKC+RT almış meme: %40 başarısız Exp Rev Anticancer Therapy 2011

MK hastalarında fertilitenin korunması

“over stimulasyonu, 2-6 hafta, evli” Over stimulasyonu için mens beklenir AMB de IVF and embryo cryopreservvasyonu <35 yield %30 >40 yas için %16 Letrozole ve LHRH JCO 2008 215 hasta 45 vs 33 day delay 2 yılda sağkalım farkı yok

LHRH agonistleri (Randomize olmayan faz II çalışmalar) Az hasta Sonlanım noktası menslerin geri gelmesi Randomize değil, kontrol grubu yok Menslerin geri gelme oranı %67-90 Exp Rev Anticancer Therapy 2011

LHRH agonistleri-Faz III çalışmalar İsmail-Khan R et al ASCO 2008 bildiri Badawy A et al Fertil Steril 2009 Del Mastro L ASCO 2010 bildiri n:49 n:78 n:281 Medyan yaş: 39 CT+/- triptorelin 18 aylık medyan takip KT bağlı amenore benzer Menslerin geri gelişi: 6,1 ay (T) vs 4.7 ay p:0.79 KT den sonra mensler G % vs K% 6.ay 44 60 12.ay 83 79 18.ay 88 84 18 ayda kapatılmış. Medyan yaş:29 6CAF+/-goserelin Medyan takip:8 ay Erken over yetersizliği: %11 (G) vs %66 (K) p<0.001 Ovulasyon: %69 (G) vs %25 (K) p<0.001 E2 düzeyleri: 279(G) vs 75 (K) p<0.001 K Kolu: %33 hastada mensler geri gelmiş (az) Tam/f/u/FSHE2/kontrol amemn. yüksek Medyan yaş:39 CT+/-triptorelin Medyan takip: KT den sonraki 1. yılda Erken menopoz (FSH/E2/mens): %32 (K) vs %13 (T) T kolunda mutlak %19 RR düşüşü (p:0.0002) Menslerin geri gelişi ve/veya premenopozal E2 düzey: %77(T) vs %58 (K) (p:0.006) . One yr after CT, early menopause was observed in 43 pts (32.3%; 95% CI 25-41) in arm A and in 20 pts (13.5%; 95% CI 80-91) in arm B (p = 0.0002), with a 19% absolute reduction (95% CI 8-29). Resumption of menstrual activity and/or premenopausal E2 levels was observed in 77 pts (58%; 95% CI 49-66) in arm A and in 114 pts (77%; 95% CI 69-83) in arm B (p = 0.006). Logistic regression analysis confirmed that treatment with T was independently associate with a higher probability of OF preservation (p = 0.001). Forty-nine patients (median age 39 years, range 21-43) were enrolled with 6- month follow-up data available on 44 patients, 12-month data on 42 patients, and 18 month data on 34 patients. In the triptorelin group, menses returned after a median of 6.1 (range 1-19) versus 4.70 months (range 0-22) in the control arm (p=0.79). Menstruation had resumed at 6, 12, and 18 months post chemotherapy in the respective groups as follows: triptorelin vs control: 44% vs 60%, 83% vs 79% and 88% vs 84%. FSH levels and Inhibin B levels were inversely correlated. Two spontaneous pregnancies were noted in the control group. These differences were not significant and the study was stopped at that point. Induction of gonadal quiescence using GnRH agonists during chemotherapy has shown promise in reducing rates of amenorrhea in patients with lymphoma. We reported our experience with 13 breast cancer patients receiving leuprolide during adjuvant chemotherapy in 2001. We now present an updated cohort of 24 patients (pts) diagnosed with early-stage breast cancer between 1994 and 2001. All pts were premenopausal at diagnosis, and ranged in age from 23 to 42 (median 35). Twelve pts had node-negative and twelve pts had node-positive breast cancer. Twelve pts received standard doxorubicin and cyclophosphamide chemotherapy (AC) for four cycles, ten received AC followed by four cycles of paclitaxel (T), one received six months of CAF, and one patient received doxorubicin/taxotere followed by CMF. Leuprolide was administered as an IM injection of 3.75mg either 5 to 14 days before chemotherapy cycle 1 (19 pts) or on day 1 of cycle 1 (3 pts). Two pts received an initial dose of 7.5mg IM seven days prior to cycle 1. All pts subsequently received 3.75mg IM on day 1 of each chemotherapy cycle. All pts became amenorrheic by cycle three. Menses resumed in 23 of 24 pts within 12 months of chemotherapy after a mean interval of 5.7 months (range 2-12 months). Two pts are lost to follow-up,one is deceased, and of the remaining 21, 20 continue to menstruate at a mean follow-up time of 33.9 months (range 12-90 months). 15/20 pts report regular menses. 5/20 pts report irregular menses, four of these pts are taking tamoxifen. There have been six pregnancies in five pts. Three required fertility treatment. Three pregnancies resulted in miscarriage, one was terminated for a Down's Syndrome fetus, one resulted in a live birth, and one is ongoing at 8.5 months. Three patients have reported unsuccessful attempts at conception despite fertility treatment. Although leuprolide is associated with a high rate of preservation of ovarian function in breast cancer pts receiving adjuvant chemotherapy, the subsequent effect on fertility may be problematic. Exp Rev Anticancer Therapy 2011

LHRH agonistleri-Yürüyen Çalışmalar www. clinicaltrials.gov Exp Rev Anticancer Therapy 2011

ONKOLOĞUN GÖREVİ: Bilgilendirme, yönlendirme… 1. Kanser tx infertiliteye neden olur (yas, tx) 2. Fertilite korunmak isteniyorsa erken hareket edilmeli, zamanlama.. 3. IVF+ECP std yöntem ama başka araştırma bazında yöntemler de var 4. Fertilite korunması yöntemlerinin nüks üzerinde olumsuz etkisi olmadığı elimizdeki kısıtlı veriye dayanarak söylenebilir. 5. Kanser hikayesi, tedavisi ve fertilite girişimlerinin doğacak bebekte konjenital malfomasyon yapması ve nüksü indüklemesi ile ilgili dayanak yok. JCO 2006

MK hastaları fertilite / doğurganlık konusunda ne düzeyde bilgililer?

JCO 28 Mart 2011

Özet I Gebelik MK hikayesi olan hastaların sağkalımını kötü yönde etkilemez Hastalık biyolojisine göre gebelik zamanlaması ile bilgiler yetersiz: HR pozitif hastalarda 5yıllık ET’nin gebelik öncesi tamamlanması, HR negatif hastalarda tanıdan sonra minimum 2 yıl gebelik için beklenilmesi önerilir Emzirme ile bilgiler az ama kötü yönde bir etkisi olduğuna dair bilgi yok. Bilgisizlik ve korkular annenin uygun laktasyonu engelliyor. MKC ve RT alan memeden emzime başarısı düşük (%60) (NAK bozulmasına ve RT ye bağlı fibrozis)

ÖZET II KT ile birlikte LHRH vermenin KT e bağlı kalıcı amenore gelişimi azalttığına dair bilgiler var, ama over reservini koruduğu ve gebelik oranını arttırıp arttırmadığı ? Deneyimli merkezlerde over stimulasyonu ve “embryo crypresevation” ile başarılı sonuçlar alınıyor, bu yönde olumlu gelişmeler var. Hastaların tedavi sonrası fertilite/doğurganlık ile bilgileri yetersiz.

Teşekkür ederim