İmmünolojiye Giriş ve Antijen Yard.Doç.Dr.BANU ATALAY

İmmünoloji tıp biliminin genç bir dalıdır. İmmünolojideki birçok önemli keşif, içinde bulunduğumuz yüzyıl içinde yapılmıştır.

İmmünolojinin tanımı Immünoloji genel anlamda kendi kalıtsal yapısına yabancılık özelliği taşıyan özel maddeleri (=antijenleri) ayırt edebilme yeteneğindeki canlıların, bu özel maddelere karşı gösterdiği reaksiyonların tümünü inceleyen bir bilim dalıdır. İmmünoloji Türkçe'ye "Bağışıklık Bilimi" olarak çevrilebilir. İmmüne terimi eski Yunanca'da askerlik ve vergi gibi bazı halk görevlerinden muaf tutulan (bağışlanan) kişiler için kullanılan İmmünitas sözcüğünden gelmektedir.

İmmünolojinin tarihsel gelişimi

Lady Mary Wortley Montagu

İnek sağan kadınların ellerinde çıkan inek çiçeği yaraları sayesinde asıl çiçek hastalığından korunduklarını farkeden İngiliz hekim Edward Jenner, 1798'de bu olaydan yararlanarak çiçek aşısı uygulamasını başlatmıştır. İlk kez Vaccination = aşılama terimini kullanmıştır.

1880'li yıllarda Fransız hekim Louis Pasteur hayvanlar için şarbon ve kolera, insan ve hayvanlar için ise kuduz aşısını geliştirerek bu konuda önemli hizmetler vermiştir.

Canlıların kendi kalıtsal yapısına yabancı olan maddelere (= antijenlere) karşı gösterdiği reaksiyonlara bağışık yanıt = immün cevap adı verilir.

■ Pfeiffer; kompleman varlığını gösterdi. ■ Metchnikoff; fagositoz olayını inceledi. ■ Ricket ve Portier; allerji olayını ortaya çıkardılar ve immün cevabın her zaman koruma sağlamadığını, bazen canlıya zarar veren allerjik reaksiyonların meydana gelebileceğini gösterdiler. ■ Tisellius; antikor yapısını inceledi. ■ 1950'li yıllardan sonra ise RES ortaya çıkarıldı, kan grupları, doku grupları, immünite bozuklukları, tümör ve transplantasyon immünolojisi, immünogenetik konularında büyük adımlar atıldı ve immünoloji biliminde çok hızlı ve şaşırtıcı ilerlemeler kaydedildi.

ANTİJENLER

Antijenin Tanımı Organizmaya girdiğinde, kendisine karşı bir bağışık yanıt oluşmasına yol açan ve bu cevap sonucunda oluşan ürün ile özgül olarak birleşebilen maddelere antijen denir. Antijenler "Ag" şeklinde gösterilirler. İmmünojen sözcüğü de antijen ile eş anlamlı olarak kullanılır.

Antijen Olabilme Özellikleri

Yabancılık Bir madde, girdiği organizmanın yapısına yabancı ise antijenik özellik gösterebilir. Kimyasal bir bileşiğin yabancılığından söz edilirken, molekülün üç boyutlu yapısı kastedilmektedir.

Hemoglobin bir proteindir ve tüm memelilerde işlevi aynıdır. Fakat aminoasit dizilişindeki farklılık nedeniyle bir türe ait hemoglobin başka bir tür canlı için yabancıdır ve antijenik özellik göstermektedir.

İki canlı evrimsel akrabalık yönünden birbirinden ne kadar uzaksa, yapı maddeleri birbirine o kadar yabancıdır ve o kadar iyi antijen özelliği gösterirler. Akrabalık ne kadar yakınsa antijen özelliği o kadar zayıflar ve hatta kaybolabilir.

Ancak bağışıklık mekanizması bozulursa canlıda kendine karşı da bağışık yanıt oluşur, ama hastalıkla sonuçlanır (= otoimmün hastalıklar).

Molekül Büyüklüğü Bir maddenin iyi bir antijen olabilmesi için molekül ağırlığının büyük olması gerekir. Genellikle molekül ağırlığı 10.000 ve daha büyük olan maddeler iyi antijendirler. En kuvvetli antijenite gösteren maddeler ise, molekül ağırlığı 100.000 den fazla olan protein molekülleridir. Ancak bu kurala uymayan maddeler de vardır. Örneğin; glukagon isimli bir kimyasal madde 3600 molekül ağırlığında olmasına rağmen oldukça iyi bir antijenite gösterir. Diğer taraftan molekül ağırlığı 51.000 olan dextran iyi antijen özelliği göstermez.

Kompleks Kimyasal Yapı Bir molekül ne kadar karışık yapı gösterirse antijenitesi o kadar artar. Örneğin, tek bir çeşit aminoasitten sentezlettirilen sentetik polipeptid zincirleri, molekül ağırlıkları büyük de olsa iyi antijen değildirler. Eğer iki veya üç çeşit amino asitten oluşturulmuşsa biraz daha aktif olabilirler. Doğal protein yapısı ise oldukça karmaşıktır.

Molekülün Yapısal Sertliği Bir maddenin lenfositler tarafından antijen olarak tanınabilmesi için değişmez bir yapı göstermesi gerekir. Lipid, jelatin gibi belirli bir sertliği olmayan moleküller bu nedenle iyi antijenite gösteremezler.

Çözünebilirlik ve Metabolize Edilebilme Antijenik maddenin, girdiği organizmada çözünebilmesi ve metabolize edilebilmesi antijenik gücünü etkiler. Örneğin, keratin gibi hidrolitik enzimlere dayanıklı olup metabolize edilemeyen, parçalanamayan maddeler antijenik değildirler. Benzer şekilde naylon, teflon, polistren, poliakrilamid gibi maddeler makromolekül olmasına karşın metabolize edilemezler ve antijenite göstermezler. Bunlara karşı bağışık yanıt oluşmaz. Bu nedenle doku içine yerleştirilen protezlerin çoğu bu maddelerden yapılmıştır.

Emilim ve Atılım Hızı Antijenik maddenin immün sistemi uyarabilecek bir süre organizmada kalabilmesi antijenitesini etkiler. Genellikle yavaş emilen ve organizmadan yavaş atılan maddelerin immün sistemle etkileşimi daha iyi olduğundan antijeniteleri de daha güçlüdür. Hızlı emilip, hızla vücuttan atılanlar iyi antijen değildir.

Elektrik Yükü İyi bir antijenik madde elektrik yükü taşımalıdır. Molekülün tümü yerine epitopun mikro çevresindeki elektrik yükü daha önemlidir. Çünkü elektrik yüklü gruplar moleküle, sulu ortamda eriyebilirlik kazandırarak çevre ile daha iyi temas etmelerini, dolayısıyla immün sistem hücrelerine daha kolay girmelerini sağlayan hidrofilik nitelik kazandırırlar. Ancak çok kuvvetli (+) veya (-) yüklü olanlar başka bileşikler tarafından hızla tutulup örtüldüğünden iyi antijen değildirler.

Diğer Özellikler Genetik yapı, tür, yaş, ...; antijenin verildiği canlıya ait olan bu özellikler maddenin antijenitesini etkiler. Örneğin, saf polisakkarit insan ve farede antijenik iken, tavşan ve kobayda antijenik değildir. Hatta aynı türün tek tek bireylerinde bile aynı antijene karşı oluşan bağışık yanıt gücü farklı olabilmektedir. Bir salgında kişilerin hastalığı hafif veya ağır geçirmeleri de bağışık yanıtın gücü ile, bu da genetik yapı, yaş vb. ile yakından ilgilidir.

Antijen miktarı (Dozu): Antijenik maddenin miktarı antijeniteyi, dolayısıyla bağışık yanıtın gücünü etkiler. Genel olarak bağışık yanıtın gücü antijenin artan dozuna paralel olarak artış gösterir. Ancak miktar çok az olursa immün sistem uyarılamaz ve bağışık yanıt oluşmaz, Miktar çok fazla olursa yine immün sistem felç olur ve iyi bir bağışık yanıt oluşamaz.

Antijenin organizmaya giriş veya veriliş yolu; Antijeniteyi etkiler. Parenteral (enjeksiyon ile) giriş antijeniteyi arttırır. Fakat ağız yoluyla veya deri mukoza yolu ile girerek iyi antijenite gösteren maddeler de vardır. Giriş veya veriliş yolu bağışık yanıtın gücünü ve çeşidini etkiler. İyi bir bağışık yanıt almak istediğimizde antijenin uygun dozda, uygun yolla ve uygun zaman aralıkları ile verilmesi gerekir. Bu konu, aşı uygulamalarında çok önemlidir.

Adjuvan madde varlığı; Bir molekülün antijenitesini etkiler. Adjuvan maddeler, birlikte enjekte edildiği antijene karşı oluşan bağışık yanıtı arttırırlar. Fosfat ve alüminyum hidroksit gibi mineral tuzları, ölü mikobakteri içeren madensel yağlar (=Tam freund adjuvanı) bu amaçla kullanılırlar.

ANTİJENLERİN YAPILARI

Girdiği organizmada bağışık yanıt oluşturur Antikoru ile özgül olarak bağlanır Antijen ile antikorun birleşmesi kimyasal bir temele dayanır, ancak antijen molekülünün tümü bu birleşmeye katılmaz. Antijen molekülünün yüzeyinde, antikor sentezinde rol oynayan ve sentezlenen özgül antikor ile birleşmeyi sağlayan, molekülün çıkıntısı şeklinde, basit kimyasal yapılar bulunur.

Antijen molekülünün yüzeyinde bulunan ve kendi özgül antikorları ile birleşmeyi sağlayan, böylece antijenin özgüllüğünü belirleyen bu kimyasal uç yapılara belirten grup = determinant grup veya kısaca epitop adı verilir. Epitop tüm antijen molekülüne oranla oldukça küçüktür.

Bir antijen molekülünde aynı veya farklı kimyasal yapıda birçok epitop bulunabilir. Epitop sayısı antijenin molekül büyüklüğü ve kompleksliği ile yakından ilgilidir. Böylece bir antijen molekülü, birden fazla sayıda antijen özgüllüğü gösterebilir ve farklı yapıdaki her epitop, kendine karşı oluşan özgül antikorlarla ayrı ayrı birleşebilir.

Antijenler multivalandır, yani bir antijen molekülü çok sayıda antikorla birleşebilir.

Antijen epitopu ile özgül antikorun antijen bağlama yeri arasındaki bu birleşme bir anahtar-kilit uyumuna benzetilebilir (Antikor yapısına bakınız). Birleşmenin gücü uygunluk derecesine bağlıdır. Uyum ne kadar fazla ise antijen-antikor birleşmesi o kadar sağlam olur. Çünkü antijen-antikor birleşmesi çok özgül olmasına rağmen kuvvetli bir kimyasal bağlanma değildir. Bu birleşmede düşük enerjili, zayıf bağlar rol oynar. Ancak iki molekül (Ag ve Ab) birbirine ne kadar yaklaşırsa (ki bağlanma yerlerinin yapısı birbirine ne kadar uygunsa yakınlaşma o kadar fazla olur) aradaki bağların gücü de o ölçüde artmaktadır ve bağlanma daha sağlam olmaktadır.

ANTİJEN ÇEŞİTLERİ VE HAPTEN

Kimyasal Bileşiklerin Antijenik Özellikleri ■ Proteinler: En iyi antijen özelliği gösteren kimyasal bileşiklerdir. ■ Karbonhidratlar: Büyük molekül ağırlığı olan bazı karbonhidrat molekülleri (polisakkaritler) antijen özelliğindedir. Saf polisakkarit antijenlere karşı İgM sınıfı antikorlar sentezlenir. Mono ve disakkarit gibi küçük moleküller antijenik değildir, ancak hapten özelliği gösterirler. ■ Yağlar: Saf halde iken antijenik özellikleri yoktur. Ancak protein ve polisakkaritlerle birleştiklerinde (lipoprotein ve lipopolisakkarit halinde) antijen özelliği kazanabilirler. ■ Nükleik asitler: Bunlar da iyi antijen özelliği göstermezler. Ancak parçalandıklarında veya proteinlerle birleştiklerinde (= nükleoprotein) antijenik özellik kazanabilirler. ■ İlaçlar ve çeşitli kimyasal bileşikler: Küçük molekül ağırlıklı ve basit kimyasal yapıda olmalarına rağmen pekçok ilaç ve kimyasal maddeye karşı bağışık yanıt oluşabilmektedir.

Çapraz reaksiyon Bir antijen molekülünde çok sayıda epitop bulunduğunu söylemiştik. Bu epitopların bazıları başka bir antijen yüzeyindeki epitoplara benzeyebilir ve bir antijene karşı oluşmuş antikorlar başka antijen epitopları ile de bağlanabilirler. Ancak bu bağlanma antikorun özgül antijeni ile olan bağlanma kadar güçlü değildir. Bu birleşmeye "Çapraz Reaksiyon" diyoruz. Evrimsel gelişme yönünden yakınlık gösteren ve akraba olan türlerin benzer antijenleri arasında çapraz reaksiyonlar olabilir.

Canlıların Evrimsel Yakınlığına Göre Antijenler ■ Heteroantijen ■ İzoantijen (= Alloantijen) ■ Otoantijen ■ Heterofil Antijen

Heteroantijen Evrimsel gelişme yönünden yakınlığı olmayan canlıların karşılıklı antijen özelliği gösteren maddeleridir. Örneğin mikrop antijenleri insan için heteroantijendir.

İzoantijen (= Alloantijen) Evrimsel yönden birbirine yakın, hatta aynı türe ait canlılardaki bireysel farklılık gösteren antijenlerdir. Örneğin insandaki kan grubu antijenleri: Bazı kişilerde A grubu antijenleri varken, bazı kişilerde ise B grubu antijenleri bulunur. Bu da bireysel farklılıktır.

Otoantijen Normalde canlılar kendi antijenik yapılarına karşı bağışık yanıt oluşturmazlar. Ancak bazı hastalık durumlarında canlının kendi antijenik yapılarında değişmeler olabilir, başkalaşabilir ve bunun sonucunda da bağışık yanıt oluşmasına neden olabilirler. Bunlara otoantijen denir.

Heterofil Antijen Evrimsel yakınlığı ve akrabalığı olmayan ve birbirine hiç benzemeyen türlerde, ortak epitoplara sahip olan antijenlerdir. Kısaca farklı antijen moleküllerinde tesadüfen birbirine uyan, benzeyen epitopların bulunmasıdır. Örneğin; streptokok bakterisi ile memelilerin kalp dokusunda birbirine çok benzer antijenler gösterilmiştir. Doğal olarak birine karşı oluşan antikor benzer antijen ile de çapraz reaksiyon verecektir.

Canlıların evrimsel yakınlığına göre tanımladığımız antijen çeşitlerinin, organizmada oluşturduğu antikorlar da aynı isimle ifade edilirler. heteroantikor, izoantikor (= alloantikor), Otoantikor heterofil antikor gibi.

Hapten Düşük molekül ağırlıklı, basit kimyasal yapıda bazı maddeler gerçekte antijen olmadıkları halde bir taşıyıcı proteine bağlandıkları zaman antijen niteliği kazanırlar ve kendilerine karşı antikor sentezlettirirler ve bu antikorla özgül olarak birleşebilirler. Böyle maddelere hapten denir.

Haptenler antijen molekülündeki epitop gibi davranırlar. Burada özgül uyaran hapten molekülüdür ve antikorlar, taşıyıcı proteine değil, haptene karşı meydana gelirler. Oluşan özgül antikorlar, taşıyıcı molekül olmadığı zaman da, sadece hapten ile birleşebilirler.

Bazı basit yapılı kimyasal maddeler ve ilaçlar da organizmaya girdiklerinde, hapten gibi davranarak taşıyıcı bir moleküle tutunur ve antijenik uyarıma neden olabilirler. Bu tip maddelere karşı bazı alerjik reaksiyonlar bu mekanizma ile meydana gelirler.

ADJUVAN MADDELER Birlikte verildiği antijenlere karşı bağışık yanıtı güçlendiren ve daha uzun süreli olmasını sağlayan maddelerdir. Adjuvan maddeler, aşılamada daha kuvvetli bağışık yanıt elde etmek için kullanılırlar.

Adjuvan etki gösteren birçok madde vardır. Freund adjuvanı (Lanolin + parafin + ölü tbc basili), madensel yağlar, alüminyum bileşikleri, bazı bakteriler (BCG, boğmaca mikrobu), bazı bakteri ürünleri (endotoksin, nükleik asit yıkım ürünleri) gibi.

ÇEŞİTLİ ANTİJEN ÖRNEKLERİ

Mikrop Antijenleri Bakteri antijenleri Viral antijenler Parazit antijenleri Mantar antijenleri

Kan Grubu Antijenleri

Doku Uygunluk Antijenleri Tüm hücrelerde bulunur İSTİSNA:Eritrosit, yağ hücreleri 6.kromozom üzerinde MHC Major histocompatibility complex=HLA HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-D, HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ