KORUNMA ÖNLEMLERİ NE KADAR ETKİN? Dr. A. Füsun Kalpaklıoğlu

Astımın doğal gidişi İyileşme Genetik YatkınlıkGelişmeİlerleme Alevlenme Havayolu Çevre

Yaş ÇevreGenetik Genetik •Atopi IgE-sensitizasyonu için major bir risk faktördür. •Aile atopi öyküsü+ bireylerde allerjik hastalık gelişim riski artmıştır. •İki taraflı heredite 4 kat, tek taraflı heredite allerji için 2 kat risk demektir. •Hedef organ duyarlılığı ailesel belirlenir. •Kordon kanı yüksek IgE düzeyi ilerde gelişecek allerjik hastalık için spesifiktir, ancak sensitivitesi düşüktür. •AD ve inhalan allerjenlere karşı IgE Ab varlığı sonraki solunum allerjisi için önemli risk faktörlerdir. ADAM 33 geni! Çevresel Etkenler •Hamilelikte sigara içimi infantlarda wheezing riskini arttırır. •Allerjen spesifik Th programlanması hayatın erken döneminde başlar ve çeşitli diyet/inhalan allerjenlerle belirlenir. •Diyetle alınan fazla miktardaki allerjenlere erken maruziyet yüksek toleransla sonuçlanır. •Düşük miktarda inhalan allerjene erken maruziyet zayıf Th1-immüniyete veya Th2 cevabına yol açarak düşük toleransa neden olur. •Bazı erken solunum sistemi enfeksiyonları IgE- sensitizasyonunu arttırır. •Erken mikrobik maruziyetin nispeten az olması allerjik hastalıkların gelişimini arttırır.

Yaş ÇevreGenetik İmmün yanıt Th1 Alt havayolu hasarı ASTIM Anormal tamir •Viral enfeksiyon •Aeroallerjenler •Kirlilik •Dirençli inflamasyon •BHR •Remodeling •Akciğer gelişimi/farklılaşması Atopi Th2 Allerjenler Diyet Mikroplar İnfeksiyonlar Kirlilik-Sigara Stres Sitokin cevap profilleri Primer korunma Sekonder korunma Duyarlanmış kişilerde hastalığın önlenmesine yönelik girişimler Atopiye yatkın kişilerde duyarlanmanın önlenmesine yönelik girişimler Tersiyer korunma Hastalık oluşmuş kişilerde semptomların önlenmesine yönelik girişimler

SİTOKİN DENGESİ ÇEVRESEL FAKTÖRLER BÜYÜK KARDEŞLER KREŞ TBC,KIZAMIK,HAV KIRSAL ÇEVRE

Emzirme Kull I, et al. JACI 2004;114: Ailede astım öyküsü olan çocuklarda infant dönemindeki beslenme ve bunu takip eden atopi arasındaki ilişki. Ailede astım öyküsü olan çocuklarda infant dönemindeki beslenme ve bunu takip eden atopi arasındaki ilişki. •Sydney, Australia’da astımlı ailelerin çocukları doğumdan 5 yaşına kadar takip edilmiş. •516 çocukta emzirme veya ek gıdalara başlanma zamanı ile astım arasında bir ilişki yok •Ancak, ≥6 ay emzirme ve ek gıdalara 3 aydan sonra geçilmesi 5 yaşında artmış atopi riskiyle ilişkili •Astımın ortaya çıkması önlenememekte!!! Mihrshahi S, CAPS Team. Clin Exper Allergy May 2007

Ev Ortamı & Sağlık İlişkisi

 Avrupa’lı çocuklarda allerjiden primer korunma (SPACE)- akar- korunma kılıfları-1.yılda duyarlılık azaldı  Manchester Astım ve Allerji Çalışması (MAAS)-akar- çeşitli önlemler-allerjen düzeyi azaldı-1.yılda şiddetli wheezing azaldı  Akar allerjisi ve astım insidansı/korunma (PIAMA)- akar- kılıflar-allerjen düzeyi azaldı-2.yılda gece öksürüğü azaldı  Kanada astım primer korunma-diyet&çevre faktörleri-akar allerjen düzeyi-1-2.y astım  Atopik allerjiden korunma- diyet&çevre faktörleri-4.y astımIsle of Wight- gıda&akar-allerjen düzeyi azaldı-1.y astım ve allerjik duyarlılık azaldı  Çocukluk çağı astımdan korunma- akar&diyet&kombine- diyet ile 1.5.y wheezing, 3.y öksürük azaldı.Akar 3.y akar duyarlılığı azaldı NHLBI Report 2007

Akar Korunma Yöntemlerinin Etkisi Marks et al, JACI 2006; 118:53 Akar Korunma Tedavisi ile 5 y Astım/Wheezing

6 y Astım ile Alternaria Cilt Testi Cevabı, Tucson, AZ % Astım p< Alternaria SPT

Hijyen Hipotezi; Hijyen Hipotezi; Endüstrileşmiş toplumlarda iyi hijyen koşulları, aşılamaya bağlı olarak enfeksiyonların azalması ve antibiyotik kullanımının immün sistemi değiştirerek zararsız etkenlere uygunsuz cevabı sonucu allerji/astım artışı.

Atopik hastalık beyazların ödediği bir bedeldir. [Saskatchewan, Kanada’daki yerli Amerikalılara muhaliflerin] -Gerard JW, 1976

HİJYEN HİPOTEZİ

Hijyen Hipotezi Çiftçiler •Von Ehrenstein et al. Clin Exper Allergy 2000;30: •Reider J et al. Clin Exper Allergy 2000;30:

Avrupa Çapında Banliyö ve Kırsal Nüfusda Çiftlik Sütü Tüketimi ile Astım/Allerji Arasındaki Ters İlişki •PARSIFAL çalışması; 5 Avrupa ülkesinden • 5-13 y arasında çocuk •Hayatın herhangi bir döneminde çiftlik sütü tüketimi ile astım arasında ters ilişki var. •Çiftlik-ilişkili diğer faktörlerin rolü yok. •Diğer çiftlik ürünleri allerji ile bağlantılı Waser M, et al. Clin Exper Allergy May 2007 Pastörize olmamış süt: sağlıklı mı yoksa zararlı mı?

Endotoksin Maruziyeti ve IgE Aracılı Duyarlılık x Tahmini duyarlılık olasılığı Endotoksin yükü (EU/m 2 ) Simpson et al, AJRCCM September 2006 P=0.005

Şehirdeki evlerde endotoxin: wheezing ve egzama arasındaki ilişki Perzanowski M et al. JACI 2006;117:1082-9

Endotoksine cevap BMI ile artar Alexis N et al. JACI 2006;117: Obesite&Astım 1.İkisinde erken dönemde gelişir 2.Mekanik faktörler astıma yol açar 3.Obesiteden kaynaklanan GÖR astımı tetikler

Hijyen Hipotezi Evcil Hayvanlar •Ownby DR et al.JAMA 2002; 288: • 474 çocuk ilk yaşta kedi/köpek teması ile 6-7 y atopi arasındaki ilişki değerlendirilmiş. •SPT+;%15 vs.%34. IgE düzeyleri de daha düşük bulunmuş. En az 2 hayvanı olan erkek çocukta BHR düşük Hijyen Hipotezi Evcil Hayvanlar •Brussee JE et al.Allergen exposure at 3 m and sensitization, wheeze and asthma at 4 y of age.JACI 2005;115: •Akar allerjisi ve astım insidansı/korunma çalışmasından 4146 çocukta erken dönemde kedi ile karşılaşma persistan wheezinge yol açar. •Köpek antijeni ile karşılaşma annesi atopik olanlarda persistan wheezinge yol açar.

Zamanlama? 18 y öncesi kedi sahibi olma erişkin astım&atopiden koruyor! de Meer Gea, et al. Jacı 2004;113:433-8.

Probiotikler; immün sistemi atopiden koruyan GİS florasındaki yararlı mikroplardır

Probiotikler: Probiotikler: Lactobacillus&Bifidobacterium Rautava S et al. JACI 2002;109:119-21

 Avrupa’lı çocuklarda allerjiden primer korunma (SPACE) - akar- korunma kılıfları-1.yılda duyarlılık azaldı  Manchester Astım ve Allerji Çalışması (MAAS)-akar- çeşitli önlemler-allerjen düzeyi azaldı-1.yılda şiddetli wheezing azaldı  Akar allerjisi ve astım insidansı/korunma (PIAMA)- akar- kılıflar-allerjen düzeyi azaldı-2.yılda gece öksürüğü azaldı  Atopik allerjiden korunma- diyet&çevre faktörleri-4.y astım  Isle of Wight- gıda&akar-allerjen düzeyi azaldı-1.y astım ve allerjik duyarlılık azaldı  Kanada astım primer korunma-diyet&çevre faktörleri-akar allerjen düzeyi-1-2.y astım  Çocukluk çağı astımdan korunma- akar&diyet&kombine- diyet ile 1.5.y wheezing, 3.y öksürük azaldı.Akar 3.y akar duyarlılığı azaldı NHLBI Report 2007

ISLE OF WIGHT Arshad et al. JACI 2007;119:307-13

Becker, et al. JACI 2004;113:650-6 Kanada Çalışması: 2 yıl

Chan-Yeung et al. JACI 2005;116:49-55 Kanada Çalışması: 7 yıl

•Established in 1997 •Primary aims were to test whether in children at high risk of allergic disease the incidence of allergy and asthma at age 5 years could be reduced by the implementation of interventions directed at avoidance of HDM allergens, diet supplementation with omega-3 fatty acids, or a combination of these 2 interventions Mihrshahi et al, JACI 2003;111:162-8 The Childhood Asthma Prevention Study (CAPS), Sidney Australia Marks GB et al. JACI 2006;118:53-61

連鎖過敏反應 (Allerjik Marş) 若在嬰幼兒期間已誘發過敏感機制 (Duyarlanma) 及出現過敏症狀， 他們 在成長過程中可能會增加患上其他過敏症的風險 (Sarrinen U.M. & Kajosaari 1995; Bergmann RL et al ; Host A 2001 ;Spergel JM & Paller AS 2003 ;Rhodes et al. 2001; Sampson H.A ; Halken S 2004; Wickman M. 2005; Hahn E. & Bacharier L.B. 2005) 濕疹 成年人過敏性哮 喘或 鼻炎 喘嗚 / 哮喘 鼻炎 哮喘 / 鼻炎 / 濕疹 因食物引起的 過敏症狀 誘發過敏 激發過程

• Randomize, çok merkezli, çift-kör, paralel grup, plasebo-kontrollu • Astım için yüksek riskli 285 iki ve üç yaş olgular • Fluticasone 44  g/puff veya plasebo (2 puffs b.i.d.) 3 yıl Tarama/ Uygunluk Run-in Yararlılık Testleri Arası PEAK (Prevention of Early Asthma in Kids) : Çalışma Protokolu 1 & 2 yıl 1 ay RandomizasyonTedaviGözlem Guilbert et al, NEJM 2006;354:1985

Çalışma Süresince Semptomsuz Günler Tedavi Gözlem Guilbert et al, NEJM 2006;354:1985

Tedavi Fazında ICS Etkisi P<0.001 Astım Alevlenmesi Guilbert et al, NEJM 2006;354:1985

ETAC Warner JO et al. JACI 2001;108: EPAAC

Th1 Th2 TCD4+ IT İMMÜN DEVİASYON? ANERJİ? HEPSİ? IL-4 IL-5 IL-9 IL-2 INF-g Mechanisms İmmünoterapi Mekanizması

New sensitizations after 3 years: 55% SIT group vs 100% control group. Des Roches et al, JACI 1997 New sensitizations after 3 years: 25% SIT group vs 67% control group. Pajno et al, Clin Exp Allergy 2001 New sensitizations after 4 years 23% SIT group vs 68% control group. Purello D’Ambrosio et al, Clin Exp Allergy 2001 IT: Yeni Duyarlılıkların Gelişmesini Önler

Spesifik immunoterapi AR’li Çocuklarda astım gelişimini önler (PAT çalışması) Rinitli 205 çocuk yaş: 6-14 yıl çayır veya huş allerjisi 3 yıl süreyle immünoterapi SITKONTROL % Astım yok Astım var Moller C et al, JACI 2002 Niggemann et al, Allergy 2006;61:855-9

Astım Tedavisi allerjenden korunma intermittan astım hafif persistan astım orta persistan astım ağır persistan astım farmakoterapi immünoterapi

Uyaranlara Maruziyetin Azalması Astım atağı AkarlarPests Hayvan epiteli İçortam küfü Dışortam mantar & polen Sigara Dumanı Hava Kirliliği KokularHavaEgzersiz

Allerji Kılıfları Halken S et al. JACI 2003;111:169-76

ARIA UPDATE

 Astım hangi şiddette olursa olsun; -Duyarlı olduğu antijene maruziyet azaltılmalı. Bunun için çok yönlü, ortak bir yaklaşım gereklidir (Kanıt A) -Sigara dumanı, odun sobası ve şömine dumanı, kuvvetli kokulara maruziyet önlenmeli (Kanıt C) -Hava kirliliği fazla olduğunda dışarda spor yapılmamalı (Kanıt C) -Nonselektif B-bloker kullanılmamalı (Kanıt C) -Sülfitli gıdalar yenmemeli (Kanıt C) NHLBI Report 2007

1997 RAPORUNDAN TEMEL FARKLAR  İçortam allerjenleriyle temasın azaltılması ile astım kontrolu daha kuvvetlenecek, ancak bunun için çok yönlü yaklaşım gereklidir  Formaldehit ve uçucu organik gazlar astım için potansiyel risk faktörleridir  İnfluenza aşısı astım ataklarının sıklığını/şiddetini azaltmaz NHLBI Report 2007

Astım Tedavisi ve Korunma: 2 Paralel Yolun Hikayesi Martinez FD 2007, JACI, in press GenlerXÇevre Havayolu inflamasyonu Klinik Astım Anormal Havayolu Gelişimi(remodeling?) Sol fonk.bozulma/ büyümede gerileme Sigara

YÜKSEK RİSKLİ GRUBU BELİRLE PRİMER KORUNMA SEKONDER KORUNMA ÇEVREYİ DÜZELT Şimdi •Aileöyküsü Gelecekte •Biyomarkırlar •Astım/allerji genleri Şimdi •Besin allerjenleriyle az temas Araştırılmakta •Aeroallerjenlerle az temas •Diyet suppl. •Aşılama •Probiyotikler •Farmakolojik ajanlar •Ortak yaklaşımlar •Atopik dermatit •Besin allerjisi •Allerjik duyarlanma •?Astım •?Allerjik rinit önlenmesi Prevelansda azalma Azalmış morbidite •Allerjen ve hava kirliliği ile temasın azaltılması • Allerjen SIT •İlaçlar

İki (Kışkırtıcı) Görüş •Astımla-ilintili havayolu remodeling ve solunum fonksiyonlarındaki gelişimsel bozulmalar çoğunlukla okul öncesi yıllarda oluşmakta: bu değişikliklere neden olan olayları önlemek persistan astımı azaltacaktır. •Hafif (orta?) persistan astımlı çocuklarda aralıklı, SABA ile kontrol tedavisi düzenli ICS tedavisi kadar etkili olabilir, ve çocuklar kadar ebeveynleri için de daha kabul edilebilir olacaktır. Martinez FD

Nature begins with the cause and ends with the experience; we need to operate in the reverse. -Leonardo da Vinci, 1512 TEŞEKKÜRLER!