Aminoasit ve Proteinlerin Yapımı ve Yıkımı Dr. Akın Yeşilkaya Dönem I 2008-2009 Eğitim Dönemi

Öğrenim Hedefleri Aminoasit metabolizmasının gözden geçirilmesi Aminoasitlerin yıkımı Amino grubunun uzaklaştırılması Üre döngüsü Aminoasitlerin sentezi tartışılacaktır.

Amaç Aminoasit yıkımı Aminoasitlerin biyosentezi Amonyak metabolizması Üre döngüsü Karbon iskeletinin yıkımı Önemli bazı aminoasitlerin yıkımı Aminoasitlerin biyosentezi Essansiyel ve Nonessansiyel aminoasitlerin sentezi

Kaynaklar: Renkli Biyokimya Atlası; J. Koolman, KH Röhm, Nobel Kitabevi Harper’ın Biyokimyası (Harper’s Biochemistry) Biochemistry, L. Stryer Biochemistry, Lehninger

Temel Atomlar C O H N

Nonproteinik nitrojen (NPN) Nitrojen (Azot) Aminoasit Nükleotid Kreatinin Porfirinler Bazı hormonlar Koenzimler Nörotransmitterler Nonproteinik nitrojen (NPN) bileşikler

Azot Döngüsü Üreotelik Canlı Atmosferik N2 Denitrifiye edici bakteri Nitrojen fikse eden bakteri Amonyak Nitrifiye edici bakteriler Hayvanlar Nitratlar, Nitritler Aminoasitler Üreotelik Canlı Bitkiler

Aminoasitler Nükleotidler, Azot döngüsü Bazı anaerobik bakteriler ve bir çok bitki tarafından redüksiyon Bitki ve mikroorganizmada sentez Aminoasitler Nükleotidler, Amino şekerler, Koenzimler, Porfirin bileşikler Nitrojen fiksasyonu (Örn. Klebsiella, Azotobacter, Rhizobium) Denitrifikasyon Nitrat NO3- Amonyak NH4+ N2 Mikroorganizma ve hayvanlar tarafından degradasyon Nitrifikasyon toprak bakterileri (Örn. Nitrobacter) Nitrifikasyon toprak bakterileri (Örn. Nitrosomonas) Nitrit NO2- Lehninger Principle of Biochemistry, 2000

Bezelye kök nodül kesiti Simbiyotik nitrojen fikse edici bakteri (bakteroid) Peribakteroid membran Bezelye kök nodül kesiti Rhizobium Lehninger Principle of Biochemistry, 2000

20 Temel Aminoasit

Aminoasitler Vücüt Proteinleri Diyet Proteinleri Glikoliz Krebs Döngüsü Üre NH 3 Glukoz Ketonlar CO 2

Aminoasitlerin Katabolizması Amino grubunun uzaklaştırılması Karbon iskeletinin metabolik ara ürünlere dönüştürülmesi

Aminoasit Katabolizması Amino grubunun uzaklaştırlması Transaminasyon Deaminasyon (Oksidatif) Amonyağın taşınması Üre döngüsü reaksiyonları

Aminoasit Katabolizması 5-7 g/gün aminoasit nitrojeni atılır.

Lizin, treonin, prolin ve hidroksiprolin transaminasyona uğrayamaz.

Oksidatif Deaminasyon: Glutamat Dehidrojenaz Mitokondriyal

Amonyağın kaynakları Dokular Barsak bakterileri Diyetsel protein GİS’de bulunan üre

Amonyak Taşınması

Amonyak Taşınması

Amonyak Taşınması

Amonyak Taşınması Ekstrahepatik dokularda amonyak uzaklaştırılması glutamin ile olmaktadır. Karaciğere taşınan glutamin burada üreye çevrilerek dışa atılır. Kaslarda oluşan amonyum iyonları alanin üzerinden karaciğere taşınır.

Glukoz-Alanin Döngüsü

Üre Ortalama günde 10-25 g üre sentezlenir. Sentezlenen ürenin % 95’i böbrekler, % 5’i feçes ile dışarı atılır. Üre karaciğer tarafından sentezlenir, kana verilir ve böbrekler ile atılır.

Üre Döngüsü 1. Reaksiyon Mitokondriyal

2. Reaksiyon Mitokondriyal

3. Reaksiyon Sitoplazmik

4. Reaksiyon Sitoplazmik

5. Reaksiyon Sitoplazmik

Üre Döngüsnün Kontrolü N-Asetil Glutamat, allosterik olarak Karbomil fosfat sentetaz I’i aktive eder. Yemek sonrası glutamat ve dolayısıyla N-asetil glutamat miktarı artacaktır

Aspartat-Arjininosüksinik asit Döngüsü

Aminoasitlerin Metabolizmanın Amfibolik Ara Maddelerine Çevrilişi Okzaloasetat oluşturanlar a-Ketoglutarat oluşturanlar Piruvat oluşturanlar Fumarat oluşturanlar Asetil CoA oluşturanlar Süksinil CoA oluşturanlar

Aminoasitlerin Metabolizmanın Amfibolik Ara Maddelerine Çevrilişi Glikojenik aminoasitler Ketojenik aminoasitler Glikoketojenik aminoasitler

Glikojenik Aminoasitler Piruvat (3C) oluşturanlar Fumarat (4C) oluşturanlar Süksinil CoA (4C) oluşturanlar Okzaloasetat (4C) oluşturanlar a-Ketoglutarat (5C) oluşturanlar Glisin Alanin Serin Sistein Treonin Fenilalanin Tirozin Valin İzolösin Metiyonin Asparajin Aspartat Glutamat Glutamin Prolin Arjinin Histidin

Ketojenik Aminoasitler Asetil CoA (2C) oluşturanlar İzolösin Fenilalanin Tirozin Triptofan Lizin Lözin İzolösin, Fenilalanin, Tirozin ve Triptofana dönüşen aminoasitler glikoketojenikdir. Piruvat oluşturan aminoasitler Potansiyel Ketojeniktir

Aminoasitlerin Metabolizmanın Amfibolik Ara Maddelerine Çevrilişi Okzaloasetat oluşturanlar Asparajin Aspartat

Okzaloasetat oluşturan aminoasitler

a-Ketoglutarat oluşturan aminoasitler Glutamat Glutamin Prolin Arjinin Histidin

Glutamat ve glutamin, asparajin ve aspartat gibi katabolize edilir. a-Ketoglutarat oluşturan aminoasitler Glutamat ve glutamin, asparajin ve aspartat gibi katabolize edilir.

a-Ketoglutarat oluşturan aminoasitler Prolin Su ilavesi ile glutamat g-semialdehit denilen bir dihidroprolin’e okside olur. Bu da glutamata okside olduktan sonra a-ketoglutaratta transamine olur.

a-Ketoglutarat oluşturan aminoasitler Arjinin Arjinin önce 2 azot atomunu kaybetmesi gerekir. İlk önce guanidino grubunu kaybeder ve ornitin meydana gelir. Ornitin de transamine olarak, prolinde olduğu gibi glutamat g-semialdehit oluşturur.

a-Ketoglutarat oluşturan aminoasitler

a-Ketoglutarat oluşturan aminoasitler

Piruvat Oluşturan Aminoasitler Glisin Alanin Serin Sistein Treonin

Piruvat Oluşturan Aminoasitler Alanin ve Serin Alanin için transaminasyon reaksiyonu gerekir. Serin için ise Serin dehidrataz reaksiyonu kullanılır. Reaksiyon 2 basamaktan oluşur. Büyük ihtimal ile bir iminoasit ara ürün olarak oluşabilir. Koenzim olarak piridoksal fosfata gereksinim vardır.

Piruvat Oluşturan Aminoasitler   Alanin ve Serin

Piruvat Oluşturan Aminoasitler Sistein ve Sistin Sistin bir NADH’a bağımlı oksidoredüktaz tarafından sisteine dönüştürülür.

Sistein Transaminasyon H2S kaybı Farklı basamaklarda meydana gelebilir.

Piruvat Oluşturan Aminoasitler Treonin ve Glisin Glisinin her iki karbon atomu, fakat treonin sadece a- ve karboksil atomları piruvat oluşturabilir. Treonin b- ve g- karbon atomları, doğrudan doğruya asetil-CoA’ya çevrilebilen asetaldehit meydana getirir. Karboksil ve a- karbonları ise glisine sonra serin’e ve piruvat’a dönüşür. Yalnız glisin katabolizması için en önemli yıkım yolu glisin sentetaz kompleksi ile glisin’in CO2, NH4+ ve 5,10-metilentetrahidrofolat şeklinde parçalanmasıdır.

Asetil CoA oluşturan Aminoasitler Piruvattan asetil CoA oluştuğu için piruvata dönüşen tüm aminoasitler de bu gruba sokulurlar. Yalnız bazı aminoasitler piruvat oluşturmadan doğrudan doğruya asetil CoA’ya dönüşürler.

Asetil CoA oluşturan Aminoasitler İzolösin Fenilalanin Tirozin Triptofan Lizin Lözin

Asetil CoA oluşturan Aminoasitler Fenilalanin ve Tirozin Fenilalanin’in tirozine dönüşme reaksiyonu geri dönüşümlü değildir. Bu yüzden tirozin fenilalanine karşı besinsel ihtiyacını karşılayamaz. Fenilalanin’in tirozine çevrilişi memeli karaciğerinde ve böbrekte bulunan görevli (miks fonksiyonlu) bir oksijenaz olan Fenilalanin hidroksilaz tarafından katalize olur. Reaksiyon için gerekli olan indirgeyici güç doğrudan NADPH tarafından sağlanır.

Fenilalanin hidroksilaz reaksiyonu

Tirozin Katabolizması p-Hidroksipiruvat’a transaminasyon 3 Karbonlu yan zincirin oksidasyonu ve homogentizat oluşturan dekarboksilasyonu Homogentizat’ın maleilasetoasetat’a oksidasyonu, Maleilasetoasetatın fumarilasetoasetat izomerizasyonu, Fumarilasetoasetat’ın fumarat ve asetoasetata hidrolizi. Asetoasetat, tiyolitik parçalanmaya uğrayarak asetat ve asetil CoA oluşur.

Süksinil CoA oluşturan aminoasitler

Metiyonin Aktif metiyonin oluşumu Sülfonyum yapısının ortadan kalkması Metil grubu, alıcı bileşiklere geçmesi Homosisteinin, serin ile kondanse olarak sistatyonin, bunun da hidrolitik parçalanışı sonucunda homoserin ve sistein oluşması bu reaksiyon, serinden sistein biyosentezi nedeni ile ayrı bir önem kazanmaktadır. Homoserin sonra a-ketobütirat’a dönüşür.

Lösin, Valin, İzolösin (Dallı aminoasitler) Katabolizmaları kas, adipoz, böbrek ve beyin dokusunda olur. Yapısal benzerliklerinden dolayı katabolizmaların başlangıçları aynıdır.

Üç aminoasidin de ilk reaksiyonu bir transaminasyon reaksiyonudur Üç aminoasidin de ilk reaksiyonu bir transaminasyon reaksiyonudur. Muhtemelen hepsinin reaksiyonu aynı transaminaz tarafından katalizlenmektedir. İkinci reaksiyon, açil CoA tiyoesterlere oksidatif dekarboksilasyonudur. İnsanlarda da bu kademe 3 aminoasit için aynı oksidatif dekarboksilaz tarafından katalizlenmektedir. Bu enzim a-ketoasit dekarboksilaz (Branched-chain a-ketoasit dehydrogenase) olup mitokondriyal multienzim kompleksidir. Akçaağacı şurubu kokusu hastalığı (Maple syrup urine disease) bu enzimin noksanlığı sonucudur.

Üçüncü ortak reaksiyon ise a,b-doymamış açil CoA tiyoesterlere dehidrojenasyon reaksiyonudur. Bu reaksiyon yağ asidi katabolizmasında görülen düz zincirli açil CoA tiyoesterlerin dehidrojenasyon reaksiyonuna benzer. Muhtemelen lösin için ayrı, valin ve izolösin için ayrı bir dehidrojenaz bulunmaktadır.

Bu reaksiyonlardan sonra oluşan ürünlerin hepsi kendine ait spesifik mekanizmalarla son ürünlerine kadar parçalanırlar Lösin’den b-metil krotonil CoA  b-hidroksi b-metil glutaril CoA Valin’den metakrilil CoA  süksinil CoA İzolösin’den Tiglil CoA  propiyonil CoA ile asetil CoA oluşur

Aminoasitlerin Biyosentezi Essansiyel aminoasitler Nonessansiyel aminoasitler

Aminoasitlerin Biyosentezi Besinsel Essansiyel Valin Lösin İzolösin Treonin Metiyonin Lizin Arjinin Fenilalanin Triptofan Histidin Besinsel Nonessansiyel Glisin Alanin Serin Tirozin Sistein Aspartat Glutamat Asparajin Glutamin Prolin Hidroksiprolin

Besinsel Nonessansiyel Aminoasitlerin Biyosentezi amfibolik ara maddelerden piruvat, asetil CoA, sitrik asit döngüsü ara bileşikleri diğer aminoasitlerden sentezlenmektedir

Alanin

Glutamat

Aspartat

Asparajin

Glisin

Prolin

Hidroksiprolin

Besinsel essansiyel aminoasitlerden sentezlenenler Sistein Tirozin Hidroksilizin

Protein Turnover (Dönüşümü) 70 kg ortalama ağırlığındaki bir insanın günlük protein dönüşüm yaklaşık 300 g’dır Miktar Kullanım yeri 70 g Sindirim enzimlerin ve barsak hücrelerin dönüşümü 20 g Plazma proteinlerin sentezi 8 g Hemoglobin sentezi Beyaz kan hücrelerin sentezi 75-100 g Kas hücrelerin dönüşümü 80-100 g Diğer metabolik sentezler

Protein Dönüşümü Fonksiyon ve yapısına bağlıdır Kısa süreli yarıömüre sahip proteinler Sindirim enzimleri Laktat dehidrojenaz RNA polimeraz Uzun süreli yarıömüre sahip olan proteinler Kollajen Hemoglobin 120 gün

Protein Yıkımı Proteinlerin Yıkımından iki önemli metabolik Yol sorumludur. Übikitin Yolu (Übikitinizasyon) Lizozomal Yol

Übikitin Yolu Sinyaller N Ucu kuralı Pest Kuralı Konformasyonel değişim

Protein Yıkımı N-Ucu Kuralı Amino terminal ucu Yarı-ömrü Stabilize edici Met, Gly, Ala, Ser > 20 saat Destabilize edici Phe, Trp, Asp, Arg, Lys, Glu, Gln <30 dakika

Protein Yıkımı PEST kuralı Konformasyonel Değişim [-Pro-Glu-Ser-Thr-] Örnek: cAMP bağımlı protein kinaz Konformasyonel Değişim

Protein Yıkımı Lizozomal Yol Endositozis Otofaji Ekstraselüler proteinler Otofaji İntraselüler proteinler Organeller

Hepinize Geçmiş Olsun.