Ç.Ü. Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum A.D. PCOS'da OVULASYON iNDÜKSİYONU Prof.Dr.M.Turan ÇETİN Ç.Ü. Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum A.D.

OVULASYON İNDÜKSİYONU BİLİM OLDUĞU KADAR DA BİR SANATTIR.

OI nasıl uyğulamalıyız İntermediate Responder High Responder Low (poor) responder

OVULATUVAR BOZUKLUKLAR (WHO’ya göre) HİPOTALAMİK-HİPOFİZER YETERSİZLİK HİPOTALAMİK-HİPOFİZER DİSFONKSİYON OVERYAN YETERSİZLİK

PCOS’da tedavi Kilo vermek CC ve kombinasyonlar Gonadotropinler Ovarian Driling IVF + ET IVM

Ovulasyon İndüksiyonunun Amacı En az bir olgun follikül elde etmek Ovulasyonu sağlamak İmplantasyon için endometriumu hazırlamak Ovulasyon indüksiyonunun risklerinden korunmak Gebelik

Ovulasyon İndüksiyon İlaçları Zayıflama (Weight loss)…Vucut ağırlığının %5-10 kaybı yeterlidir. Zayıflama,Anovulatuvar infertiliteli obes kadınlarda ucuz,yan etkisiz ve etkili olup, ilk tedavi seçeneği olmalıdır.

Clomiphene citrate (CC) CC+Dexametasone CC+Bromokriptin CC+Metformin Bromokriptin

GONADOTROPİNLER - Human Menopozal Gonadotropinler - Purified urinary FSH - Highly purified urinary FSH - Recombinant FSH - Human Chorionic Gonadotropinler - Rec. hCG - Rec.LH

Aromataz İnhibitörleri GnRH GnRH agonistleri GnRH antagonistleri Metformin Aromataz İnhibitörleri

Over cerrahisi (L/S Drilling) Farquhar et al.2001: 6 RCT’un meta-analizinde LOD(6-12 ay takip) ve Gonadotropin tedavisi (3-6 siklus) Karşılaştırılması sonucu PR benzer. LOD sonrası %88 gebelik, %78 ise LBR

Ovulatuvar disfonksiyon için tedavi seçimleri Disfonksiyon tipi CC Gonad Pulse GnRH BRC Oligoovulasyon ++ + + ? Hipotalamik amenore - ++ ++ - Hiperprolaktinemi - + - ++ Hipofizer yetersizlik - ++ - -

CC ile ovulasyon indüksiyonu 1956’da CC ilk olarak sentez edildi 1960’da klinik kullanıma girdi 1967’de USA’da klinik kullanımı onaylandı

CC, oral aktif nonsteroidal bir ajandır. CC’nin 50 mg’lık tabletleri vardır. Orijinal olarak cis ve trans izomeri vardır. Trans=enclomifen= %62 daha aktif=kuvvetli antiöstrojenik etki. Cis=zucolmifen=%38 daha aktif=zayıf östrojenik etki.

CC’nin yapısının östrojenik substansa benzerliği, etki mekanizmasının anahtarıdır. CC sadece çok zayıf bir östrojenik etki sağlar. CC saatlerden ziyade haftalarla ifade edilen uzun bir peryod için nükleus reseptörlerini işgal eder.

ETKİ MEKANİZMASI HİPOTALAMUS GnRH HİPOFİZ CC LH/FSH OVER E2

CC tedavisi direkt olarak ovulasyonu stimüle etmiyor Normal siklusun fizyolojik özellikleri olan olayların ardışık bir şekilde olmasını sağlıyor. Hayvan modellerinde CC, direkt olarak gonodotropin salınımını stimüle eder (GnRH etkisinden bağımsız.)

İlaveten CC,direkt olarak overe etki eder. Östrojen yokluğunda;CC,östrojen agonisti stimülasyon ile granüloza hücrelerinde, direkt LH reseptörlerini artırır. Önemli bir nokta da uterusta, serviks ve vaginada primer olarak anti-östrojenik etki yapar. Vaginal kornifikasyonu azaltır, endometriyum ve servikal mukus üzerine östrojenik etkisi antagonistiktir.

Endikasyonları Hipotalamus- hipofiz- over aksının çalışır durumda olması gerekir E2<30 pg/ml iken nadiren ovulasyon sağlandığı için kullanılmasının anlamı yoktur.

CC,kişiye özgü dozlarda, mümkünse en düşük dozdan (50 mg/gün) başlanmalıdır. Adetin 2-5.günleri arasında başlanmalıdır.

CC , Progestasyonel, Kortikotropik, Androjenik ve antigonodotropik etkiye sahip değildir. CC, adrenal ve thyroid fonksiyonlarını etkilemez. İlacın farmakolojik etkisi kısa olduğundan oral dozun sadece %51’i 5 gün sonra atılır. Kullanımından 6 hafta sonra feçeste görülür. Aktif Zu izomerinin anlamlı plazma konsantrasyonu 50 mg tek doz ile 1 ay sonra ortaya çıkarılabilir.

CC’nin teorik olarak uzun bir yarı ömrü mevcuttur. Ratlarda follikül stimülasyonunda doz bağımlı artış görülür. CC, organogenez döneminde verildiği zaman uterin mezanşim ve tubal epitelin organizasyonunda kesilmelere neden olduğu bulunmuştur. CC, gebelikte kullanılmadığından CC’ın insanda teratojenik olduğunun iyi bir delili yoktur

Endometriumda anti-estrojen etkisi %15-50 endometriumda incelme (Gonen ve Casper, 1990; Dickey et al, 1993) ER downregulation ve yokluğuna neden oluyor Pinopode oluşmasını engelliyor (Creus et al 2003) Siklüs ortasında endometrial kalınlık <7mm ise gebelik oluşmaz.

Clomiphene citrate Tedavi süresi 6 ovulasyon siklüsü tavsiye edilir İlk 3 siklus’ta % 75 gebelik Gysler et al,1982 7 siklustan sonra gebelik yok.(VUMC) Tedaviye cevap Başarı ve başarısızlığın sonuçlarına bakarak yüksek doz gereken hasta önceden belirlenemez. Imani et al, 1998, 2002

Clomiphene citrate(CC) Başlama günü ‘Tedaviye başlama günü 1.nci veya 5nci. Günü olup olmaması sonucu etkilemez’ Wu ve Winkel, 1989 Dozaj Ne Ovulasyon oranını ve ne de folikül sayısını yükseltmediğinden 150mg’den fazla günlük dozun avantajı bulunmamaktadır.’ Dickey et al, 1997

Unexplained Subfertil kadınlar da CC Cochrane Database sys.Rev.2000 Açıklanamayan infertilitede CC’ın klinik yararının kanıtı yoktur. Tedavi seçimi yapılırken potansiyel yan etkiler tartışılmalıdır. Bunlar artmış çoğul gebelik riski ve 12 siklustan fazla kullanıldığında 3 kat artmış over kanser riski ile birlikte olmasıdır. CC, canlı doğum için tedavi yapılmayan veya plesebo dan daha etkin olduğunu gösteren kanıt yoktur. (OR:0.79,%95 CI 0.45-1.38;P=0.41), klinik gebelik açısından ise IUI (OR:2.40 P=0.16) veya IUI yapılmadan (OR:1.03 P=0.91) ki sonuçlar açısından daha etkin olduğunu gösteren bir kanıt yok.

Siklus başına gebelik oranları No treatment 1.2-4.1 (%) IUI 3.8 CC 5.6 CC+IUI 8.3 Gonadotropin 7.7 Gonadotropin+IUI 17.1 IVF 20.7-30

CC+IUI Analizi 4100 siklus Serena Dovey et al. 2008 Fertil Steril En az Bir tüpü açık, hazırlandıktan sonra en az 5 milyon motil spermi olan çiftlere ovülatuvar durumuna bakmaksızın CC/IUI first-line terapi olarak sunulmalıdır. Bu çalışmada , 41 yaş ve altındaki infertil kadınların büyük bir kısmında başlangıç tedavisi olarak kalırken 41 yaş ve üstünde ise daha effectif bir tedaviyi belirleme gereksinimi doğmuştur. 6 siklusun total CC/IUI tedavi sonuçları: <35……%24.2 35-37….%18.5 38-40….%15.1 41-42….%7.4 >42…….%1.8

CC’ın istenmeyen etkileri - Abortus ve konjenital malformasyonlarda bir artış yok. - %5 Çoğul gebelik - %6 Overde kist - %5 Hafif hiperstimülasyon - 1 yıldan fazla kullanılırsa over kanseri görülme riski 23 kat arttığı bildirilmektedir.

YAN ETKİLERİ Ateş basması %10 Şişkinlik %10 Bulantı kusma %2 Görme bozukluğu %1 Baş ağrısı %1 Cilt reaksiyonu <%1 Konvulziyon,serebral iskemik ataklar

CC’nin kontrendikasyonları Over kisti Gebelik Kc fonksiyon bozukluğu

Clomiphene başarısızlığın nedenleri Ovulasyon başarısızlığı BMI LH Insulin Amenorrhea Ovulasyon başarısı fakat Gebelik başarısızlığı Anti-estrojenik etkiler -servikal müküs -endometrium Yüksek LH

Ovulasyon İndüksiyonunda Clomiphene ile başarısızlık olursa ne yapılmalı ?

Clomiphen-resistant PCOS’lu kadınlarda Metformin+CC ardışık Tedavisi 6 ay metformin tedavisini takiben CC ile ovulasyon indüksiyonu yapılan grup,HMG tedavisi ile ovulasyon indüksiyonu yapılan grup ile karşılaştırıldı. Gebelik oranları arasında anlamlı bir fark bulunmadı(%16.7 versus 23.3).Ama tedaviden sonra ovulasyon, menstrüel fonksiyon,açlık insülin sevyesinde düzelme. Hum.Repr.2003

OI için metformin- Cochrane review Gebelik oranları Metformin + CC > CC (OR 4.4, p=0.0003) Lord et al, BMJ 2003

LOD ile CC+Metformin’in karşılaştırılması 50 CC-resistans PCOS hastasına random şekilde LOD ve CC+Metformin 6 ay uygulanmış . 2 grup (LOD vs CC+Met) arasında Gebelik (%16.3 vs %13.1) ve Canlı doğum (%14.1 vs %11.2) açısından anlamlı bir fark yok. Sonuç: CC-rezistans PCOS’ lu hastalar da 2 etkili tedaviden birini seçebilirsiniz. Palomba S. AJOG. Jan.2010

CC’a yetersiz cevapta OI için Aromataz İnhibitörü kullanımı Kadınlar CC’a %20-25 rezistandır ve ovulasyon olmaz . Minimal monitorizasyon ,OHSS risksiz,ucuz bir tedavi seçeneğide Aromataz İnhibitörleridir.

CC ve Dexamethasone kombinasyonu Hirsutismusu ve dolaşımda yüksek androjen konsantrasyonu olan kadınlar CC’ye daha dirençlidir.Dolaşımdaki adrenal androjenleri ve over folliküllerinin androjen seviyesini azaltmak için gece 0.5 mg dexametazon eklenmelidir. Gebelik ortaya çıkıncaya kadar dexametazon CC’a kombine edilir.

CC ve Bromokriptin kombinasyonu Hiperprolaktinemi veya galaktoresi olan kadınlarda OI için bromokriptin kullanılır. Yüksek prolaktin seviyesi GnRH’ın pulsatil sekresyonunu inhibe eder. Hiperprolaktinemili ve galaktoreli hastaların % 80’ninde ovulasyon ve gebelik ortaya çıkar. Cevap hızlıdır. İki ay içinde ovulasyon yoksa rejime CC eklenmelidir.

CC ve Gonadotropin kombinasyonu

Over stimülasyonda gelecek OI tedavilerinde Rec-FSH, CC’nin yerini alabilir mi?

CC and endometrium 50, 75, 100, veya 150 mg lik dozlar -endometrium kalınlığında önemli fark yok. Doz dependent değil Endometrium kalınlığı <7mm ise gebelik oluşmaz

Geç luteal fazda endometrial biopsi CC siklüs Kontrol (n=119) (n=240) In phase 100 233 Out of phase 19 (16%)* 7 (3%)* *p<0.0001 Homburg, Brandes, Pap,Hompes, Lambalk, 2004

100 kadında CC ile tedavi sonuçları Cevapsız 25 Ovulasyon 75 Gebelik başarısızlığı 42 Gebelik 33 Düşük 8 Multiple geb. 3 Tek can. Doğ. 22

Rec-FSH tedavi sonuçları 100 kadında Cevapsız 15 Ovulasyon 85 Gebelik başarısız 40 Gebelik 45 Düşük 9 Multiple geb. 2 Tek can.doğum34

Sonuçların karşılaştırılması CC vs rec-FSH- 100 kadın CC rec-FSH 22 Tek can.doğ. 34 3 İkiz 2 Fakat…. Düşük doz rec-FSH sadece clomiphene ile başarısız olanlara verilmiştir.

CC’nin yerine rec-FSH? CC rec-FSH + uygulama kolaylığı + Fiyat = monitoring = tedavi-gebelik zamanı + gebelik şansı + tek canlı doğum +

HCG gününde >15mm foll.sayısı ile çoğul gebelik ilişkisi No of follicles………CP%…………MBR% 1 17.1 5.1 2 26 11.7 3 34.4 20.0 >3 26.3 50.0

Stimüle IUI’lar için endikasyonlar Açıklanamayan infertilite Male fak(subfertil) Servikal/immünolojik faktör Ejekulatuvar disfonksiyon “Anatomik (hipospadias) “Nörolojik (Retrograd ejk., Spinal kord yaralanması))

Başarılı IUI’ın Belirteçleri Kadın yaşı İnfertilite nedeni İnseminasyon sırasında follikül sayısı Semen kalitesi Tedavi siklus sayısı İnfertilite süresi Evers et al. Lancet.2002

IUI, stimüle IUI’larla karşılaştırılması IUI, Servikal ve male subfertil çiftlerde etkinliği onaylanmış Stimüle IUI ise, Açıklanamayan,anovulasyon (PCOS) ve orta derecede subfertil erkek faktöründe etkinliği onaylanmıştır.

IUI, stimüle IUI karşılaştırmasında SONUÇ Yüksek gebelik oranları Yüksek çoğul gebelik oranları (9.5-30%ikiz,>3 9%) ile birliktedir. Guzick N Engl J Med 1999,Goverde Lancet 2000

IUI sikluslarında ovulasyonla ilişkili olarak inseminasyonun zamanlaması muhtemelen tedavinin başarısını belirleyen en önemli değişken olarak ileri sürülmüştür. Reprod.Biology and endocrinology.2004.2:55

Sonuç İnfertilite tedavisin de IUI, çok sık kullanılan bir yaklaşımdır. 4-6 siklus genellikle optimal olarak düşünülmelidir. IUI unexplained ve ciddi olmayan male fak.için TI dan üstündür İnfertilite süresi,Kadının yaşı,Pelvik enfeksiyon,ciddi male fak. IUI sonuçları üzerine negatif etki Cervical fak.,Unexplained,anovulatuvar nedenler ise pozitif etki yapmaktadır.

Gleicher ve Karande gittikçe artan IVF başarısından dolayı, her infertil hastaya first-line olarak IVF uygulamayı önerdiler. Bazı hekimler onlara katılırken (kendi kliniklerinde bunu uyguluyorlar) diğer başka hekimler ise bunun düşüncesiz bir yaklaşım olduğunu savunmaktalar. Hum.Reprod.2002

Adana'nın ilk tüp bebeği ÖZLEM

Dikkatiniz için Teşekkürler