GİS Kanserlerinde Neoadjuvan Tedavi Sonrası Kaybolon veya Küçülen Kitleler: Ne Yapalım? Dr. Erhan REİS UCK, Nisan 2014 Antalya

Neoadjuvan tedavi uygulamaları Özefagus Kanseri Mide Kanseri Gİ Stromal Tm. Metastatik KC tm. Pankreas Kanseri Kolon Kanseri !! Rektum Kanseri

pCR olanlarda sağ kalım çok daha iyi Mide Kanserleri MAGIC ve FRENCH FNLCC/FFCD çalışmalarında bariz sağ kalım avantajı bildirilmiş. N Engl J Med 2006;355(1), J Clin Oncol 2011;29:1715. EORTC çalışmasında ise sağ kalım avantajı gösterilememiştir. J Clin Oncol 2011;29:1715 Amaç: Daha fazla R0 Rezeksiyon Lokal nüksü azaltmak Hastalıksız ve Genel sağ kalımı artırmak pCR olanlarda sağ kalım çok daha iyi Neoadjuvan Tedaviye tam veya kısmi yanıt genelde cerrahinin şeklini değiştirmez.

Kolon Kanserleri Neoadjuvan Tedavinin yeri Çalışmalar mevcut Henüz klinik çalışma dışı uygulama önerilmiyor

Rektum Kanserleri 1985-90 Adjuvan KRT 1980 % 25 lokal nüks, 5 yıllık yaşam % 30 1985-90 Adjuvan KRT 1986 Total Mezorektal Eksizyon ( KRT ile % 7 lokal nüks). 1997 İsveç Çalışması ( Preoperatif RT) ( TME?) 2001 Hollanda, Norveç Kısa süreli RT + TME ( Lokal Nüks % 8) 2004 Almanya ( Preop RT daha etkili, Lokal Nüks % 6-%13) 2000- KRT sonrası lokal eksizyon, KRT sonrası tam yanıtta takip – lokal eksizyon

Rektum Kanserleri Lokal-ileri tümörlerde ( Evre II-III hastalar ) NAKRT Rezektabıl hale getirmek Olası rezektabıl Cerrahi sınır( R0 rezeksiyon şansını artırmak) Lokal nüksü azaltmak Hastalıksız ve genel sağ kalımı artırmak Organ koruma, radikal rezeksiyondan kaçınma Tamamen ameliyattan kaçınmak

Rektum Kanserleri Preoperatif KRT + TME Lokal İleri Rektum Kanseri T3-T4 tm. Nod pozitif T1-2 tmler ( % 10-25) APR gerektiren distal tm. Mezorektal fasia tutulumu Preoperatif KRT + TME

Rektum Kanserleri Preoperatif KRT % 15-30 tam yanıt % 78-100 sürvival % 30-60 kısmi yanıt % 40-75 sürvival Cerrahinin alanı daraltılabilir mi (Lokal Eksziyon vs..) Cerrahiden vazgeçilebilir mi (Bekle-Gör Yaklaşımı)

Rektum Kanserleri Huzursuzluk Neodajuvant tedavi Ameliyat Patolojide tümör yok Mükemmel 5 yıllık yaşam % 80-100 Huzursuzluk Yaptığımız ameliyat KRT’ye yanıtı teyitten başka neye yaradı Olası yaşanacak komplikasyonlar Hayat kalitesinde değişiklik Tam yanıtı başka nasıl bilebiliriz ?

Rektum Kanserleri Tam Yanıt Nedir pCR TME spesmeninde histolojik inceleme sonucu canlı hücre bulunmamasıdır (ypT0N0). cCR Tümör yokluğu , parmakla ve endoskopik incelemeyle tümör bulunmaması. KRT’den sonra geçen süre pCR’ı etkiler. Süre kısa ise histolojik incelemede tümör hücreleri görülebilir ancak canlı olmayabilirler. Gerçek tam yanıt ilave bir tedavi uygulanmadığı halde tümörün uzun süre tekrar ortaya çıkmamasıdır

pCR ‘ın Ortaya Konması Fizik Muayene Bölgesel lenf nodu ve mezorektum değerlendirilemez Endorektal USG Faydalı ancak doğruluk sonuçları çok değişkendir. CT Skar- rezidu ayırımı yapmakta yetersiz MRI En duyarlı yöntem PET/CT 1 cm den küçük rezidülerde yetersiz Gerçek pCR de barsak duvarı, mezo ve lenf nodunda tm yoktur Çalışmalarda pT0 olsa da % 1.8-15 oranında mezo veya lenf nodlarında tm var Mikroskobik rezidü hastalığın önemi net bilinmiyor

KRT sonrası Tam Yanıtta cerrahi uygulanmaması (Bekle-Gör Yaklaşımı) Literatürdeki Senaryolar Cerrahiyi kabul etmeme veya komorbidite, metastatik hastalık Erken evre rektum Ca; TME ile kür sağlanabilir ama KRT tercih edilmiş ve sonrası tm ortadan kaybolmuş, amaç kürdür. Lokal ileri rektum Ca; Neoadjuvan KRT sonrası tam cevap. Bu yüzden alternatif olarak cerrahiden vazgeçilmiş.

Senaryo1: Hastanın majör cerrahiyi kabul etmemesi veya komorbidite/metastatik hastalık Hasta ya cerrahiyi kabul etmiyor veya komorbidite/metastatik hastalık nedeniyle uygun değildir Amaç lokal kontrol, palyasyondur Yüksek doz RT kullanılır.

18 aylık takip % 78 lokal nüks . Senaryo1: Hastanın majör cerrahiyi kabul etmemesi veya komorbidite/metastatik hastalık Radiother Oncol. 2005 Nov;77(2):126-32. Primary radical external beam radiotherapy of rectal adenocarcinoma: long term outcome of 271 patients. Cerrahiyi kabul etmeyen veya cerrahi uygulanamayan hastalarda ERT uygulanabilir. 1978-97 arası 271 hasta, Toronto 40-60 Gy ERT, 4 ayda % 30 tam yanıt Tam yanıt 5 yıllık yaşam küçük tm %49 %59 kısmen fikse tm %22 %33 tam fikse tm %09 %09 18 aylık takip % 78 lokal nüks .

Senaryo1: Hastanın majör cerrahiyi kabul etmemesi veya komorbidite/metastatik hastalık Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001 Oct 1;51(2):363-70.Treatment of rectal adenocarcinoma with endocavitary and external beam radiotherapy: results for 199 patients with localized tumors. 1981-95, 199 hasta, Endokaviter radyoterapi ± ERT, Washington Unv. Ortalama 70 ay takipte lokal kontrol % 71 pT evresi arttıkça lokal kontrol azalıyor Endo USG uT1 tm % 100 uT2 tm % 85 uT3 tm % 56 lokal kontrol var T1-2 tm lerde endokaviter RT ile iyi sonuçlar alınabilir. T3 tm’lerde cerrahiye engel varsa alternatif düşünülebilir.

Senaryo1: Hastanın majör cerrahiyi kabul etmemesi veya komorbidite/metastatik hastalık Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 Sep 1;54(1):142-9.Long-term control of T2-T3 rectal adenocarcinoma with radiotherapy alone.Gerard JP. 1986-1998, 63 hasta, Lyon Cerrahi Uygulanamayan T2-3 Rektum Kanseri Kontakt RT( 80Gy) ve ERT(39Gy) kullanıldı, İlave Brakiterapi(İridyum) 2. ayda cCR %92 Uzun süreli ( 54 ay) lokal kontrol % 63 T2 tm lerde 5 yıllık yaşam % 84 Temel prognostik aktör T evresi T2-T3 tm lerde yüksek doz RT ile iyi sonuçlar alınabilir

Senaryo1: Hastanın majör cerrahiyi kabul etmemesi veya komorbidite/metastatik hastalık Acta Oncol. 2013 May;52(4):816-23. Definitive radical external beam radiotherapy for rectal cancer: evaluation of local effectiveness and risk of late small bowel damage. Polonya serisi, inoperabıl /nüks kanserler, 41 hasta Yüksek doz RT (55-70 Gy) cCR % 39 5 yıllık takip de lokal nüks% 76, yaşam % 30 RT( KT) ile fikse tm lerde bile kontrol sağlanabilir

Senaryo1: Hastanın majör cerrahiyi kabul etmemesi veya komorbidite/metastatik hastalık Surg Oncol Clin N Am. 23(2014) 113-125 Klinik tam cevap kavramı homojen değil RT ye maksimum cevap 4-6 ay Yüksek doz, küçük tm de başarı yüksek Eldeki veriler yeterli değil

Senaryo 2: Erken Evre Rektum Kanseri Yüzeyel , küçük tm ler Amaç; radikal cerrahiden kaçınmak Genel yaklaşım; lokal eksizyon /ve-veya radyoterapi Tek başına cerrahi ile nüks % 5-20 Tespit edilemeyen veya tedavi edilemeyen bölgesel hastalık yüksek nüks sebebi Pelvik radyasyon primer tm ve lenf nodlarını tedavi edebilir.

Senaryo 2: Erken Evre Rektum Kanseri Lancet Oncol. 2003 Mar;4(3):158-66.Radiotherapy alone in the curative treatment of rectal carcinoma. Review. 80 Gy üzeri doz, endokaviter radyasyon Eksternal radyoterapi primer tümörün derin kısımları ve perirektal lenf nodları için destekleyici amaçla ilave edilebilir. Endokaviter RT T1NO tm 85-90% Endokaviter + ERT T2 tm 80 % , T3 tm 60 % lokal kontrol Orta derece toksik yan etkilerle 5 yıllık yaşam % 60 Cerrahi tedaviyi kabul etmeyen aşağı rektum kanserli hastalarda T1NO lezyon tek başına RT ( endokaviter) T2-3 lezyon kombine (endokaviter ve eksternal) RT APR’ ye alternatif olabilir.

Senaryo 2: Erken Evre Rektum Kanseri Surg Oncol Clin N Am. 23 (2014) 113–125 Küçük tm ler KRT ye daha iyi cevap verir Hastaların % 50 sinde majör cerrahiden kaçınılabilir Küçük tm lerin tek başına cerrahi ile de iyi bir şekilde tedavi edilebileceği unutulmamalı

Senaryo 3: Lokal ileri Rektum Kanseri Neoadjuvan Tedavi sonrası Planlı Cerrahi Semin Radiat Oncol. 2011 Jul;21(3):234-9. Nonoperative approaches to rectal cancer: a critical evaluation. Habr-Gama. 173 hasta (T3-4 N1-2 , T2 APR gerektiren) İki Sao Paulo merkezinde tedavi olmuş Son update 2011 Kalıcı cCRs 30%, 96% genel, 75% hastalıksız 5 yıllık sağ kalım (65 aylık takip). Başlangıçta cCR hastaların % 11’inde endolüminal lokal nüks gelişti. KRT deki ilerlemelerle rektum kanserinde klinik tam cevap oranı daha da artacak ve bu da lokal tedavi yöntemlerinin ön plana çıkmasına neden olacaktır.

Senaryo 3: Lokal ileri Rektum Kanseri Neoadjuvan Tedavi sonrası Planlı Cerrahi J Clin Oncol. 2011 Dec 10;29(35):4633-40. Wait-and-see policy for clinical complete responders after chemoradiation for rectal cancer. 21 hasta, T3-4 N 1-2 (KRT sonrası tam cevap) takip edilmiş ( 25 ay) Kontrol grubu rezeksiyon yapılmış ve pCR olan hastalardı ( 20 hasta) 1 hastada lokal nüks gelişti, kurtarıcı cerrahi uygulandı Kalan 20 hasta hastalıksız takip de. Uygun hasta seçimi yapıldığı zaman sonuçlar rezeksiyon uygulanan hastalara kadar iyi. RKÇ planlanmalı.

Senaryo 3: Lokal ileri Rektum Kanseri Neoadjuvan Tedavi sonrası Planlı Cerrahi Ann Surg. 2012 Dec;256(6):965-72.Nonoperative management of rectal cancer with complete clinical response after neoadjuvant therapy. Memorial Sloan–Kettering Cancer Center, retrospektif , 2006-2010 arası NeoKRT alan evre 1-3 hastalar 265 hastaya cerrahi uygulandı, 57 pCR ( %22) cCR 32 hasta nonoperatif takip edildi 28 aylık takip sonrası, 6 hastada lokal nüks ( %21) (ilk 14 ay 5 endoluminal,1 nodal,, 3 hasta da uzak metastaz) Rezeke edilen hastalarda (cCR’lı) lokal nüks gelişmedi. 2 yıllık survival 96% idi ve cerrahi uygulanıp pCR gözlenen 57 hasta ile benzerdi pCR verip rektal rezeksiyon yapılan hastalarla, takip edilen hastaların gidişatı benzer. Sonuçlar ümitvar görülmektedir. Prospektif çalışmalar yapılmalı.

Senaryo 3: Lokal ileri Rektum Kanseri Neoadjuvan Tedavi sonrası Planlı Cerrahi Dig Dis. 2012; 30 Suppl 2:109-17. Complete response after neoadjuvant therapy in rectal cancer: to operate or not to operate? METHODS: A comprehensive literature review was undertaken comparing complete responders to neoadjuvant CRT who underwent surgical procedures or nonoperative observation Endoscopic ultrasound and MRI are widely used for rectal cancer staging; PET/CT is applied for detecting residual cancer, although limitations exist in assessing mesorectal disease. In patients with rectal cancer who receive neoadjuvant CRT, rates of complete pathologic response vary from 5 to 44%. Rates of nodal disease in patients with complete pathologic response vary from 0 to 15%. Stage 0 rektal kanserli hastalarda uzun dönem onkolojik sonuçlar hem cerrahi hem gözlem grubunda mükemmel. Bu yüzden cerrahi rezeksiyon gereksiz morbiditeye neden olabilir. Öte yandan her ne kadar TME anlamlı morbidite ve suboptimal fonksiyonel sonuçlar taşısa da KRT sonrası TME lokal nüksü azalttığı gibi , 5 yıllık yaşamı da artırabilir.

Senaryo 3: Lokal ileri Rektum Kanseri Neoadjuvan Tedavi sonrası Planlı Cerrahi Br J Surg. 2012 Jul;99(7):897-909. Critical appraisal of the 'wait and see' approach in rectal cancer for clinical complete responders after chemoradiation 30 yayın, 650 hasta değerlendirilmiş Orta-Distal Rektum Kanseri Standart Tedavi Kombine KRT’yi takiben TME Eğer hasta cCR vermişse ve bu durum 1 yıl sürmüşse nonoperatif tedaviyle takip edilmiş. Habr-Gama ve Hollanda çalışması dışında nüks yüksek Risk ve faydaları değerlendirmek için uzun süreli prospektif çalışmalara ihtiyaç var.

Senaryo 3: Lokal ileri Rektum Kanseri Neoadjuvan Tedavi sonrası Planlı Cerrahi Neoadjuvan KRT ile tedavi edilen rektum kanserli hastaların % 15-30’unda patolojik tam yanıt gözlenebilir(pCR). Küçük ve erken evre tümörlerde pCR şansı daha fazladır. Tam yanıt için 10-12 haftalık bir süre gerekebilir. Tam klinik yanıtta (cCR) tm kaybolmuş, düz ve soluk bir skor dokusu vardır. Lokal nüks 12-18 aylarda ortaya çıkar. Bu dönemde, kurtarıcı cerrahi yöntemle tedavi edilebilirler. Bu tarz yaklaşımda (Ameliyatsız takip) hasta seçimi, algoritmalar, takip vs için çalışmalara ihtiyaç vardır. Surg Oncol Clin N Am. 23 (2014) 113–125

Rektum Kanserinde KRT ‘ye Tam Yanıttan sonra Non-operatif Yaklaşım Dikkatle seçilmiş vakalarda Nonoperatif tedavi bazı onkolojik riskleri artırmasına karşın hayat kalitesinde de artış yapabilir. Surg Oncol Clin N Am. 23 (2014) 113–125

Lokal Eksizyon cT1 tm T2-3 N0-1 tm de NA KRT sonrası pCR % 20 İyi- orta dif < 4 cm 8 cm mesafe 1/3 dairesel tutulum LN(-) T2-3 N0-1 tm de NA KRT sonrası pCR % 20 pCR de lenf tutulumu % 7 Acaba radikal cerrahiden kaçınabilir miyiz.

Neoadjuvan KRT Sonrası Lokal eksizyon Clin Oncol . 2007 Nov;19(9):674-81.Combined modality treatment of early rectal cancer: the UK experience Erken evre Rektal Kanserli 124 hasta( cT0-1N0) Kombine internal-eksternal RT sonrası lokal eksizyon, küratif amaçlı Hastaların 10%’una erken kurtarıcı cerrahi gerekti Kalan % 90 hastanın ancak % 10’unda geç dönemde nüks vardı Büyük oranda hastanın rektumu korunabilir

Neoadjuvan KRT Sonrası Lokal eksizyon Surg Oncol. 2007 Dec;16 Suppl 1:S101-4. The role of local excision in rectal cancer after complete response to neoadjuvant treatment. NA KRT sonrası TME yapılan 272 hasta pCR 56 hasta (%20) LN (+) 72 hasta (%26.5) pT0 ve TRG1 %1.8 pT1 %6.3 pT2 ve TRG2 %24.2 pT0 ve TRG1 oranı çok düşük , Randomize çalışmalar gerekir.

Neoadjuvan KRT Sonrası Lokal eksizyon Ann Surg Oncol. 2010 Feb;17(2):441-7. Local excision after preoperative chemoradiation results in an equivalent outcome to total mesorectal excision in selected patients with T3 rectal cancer. Preop KRT alan T3 rektal kanser Lokal eksizyon 47 hasta ( 23 tam yanıt, 17 mikr rezidü, 7 makr rezidü) TME 473 hasta 10 yıllık takip lokal nük, hastalıksız sağ kalım genel sağ kalım arasında fark yok Seçilmiş bazı T3 hastalarda preop KRT sonrası tam kat lokal eksizyon uygulanabilir

Neoadjuvan KRT Sonrası Lokal eksizyon World J Surg. 2012 Oct;36(10):2481-7. Long-term outcome of local excision after complete pathological response to neoadjuvant chemoradiation therapy for rectal cancer. 1998-2008, Toplam 174 hastaya neoadjuvant KRT verilmiş. 68 (39 %) tam klinik yanıt (cCR). Bu hastalardan 31 ini lokal eksizyon yapılmış ( 23’i ypT0 ve 8’inde rezidü hastalık var ) Tedavi öncesi evreler; 4 hasta T3N1 (17 %) 11 hasta T3N0 (48 %) 3 hasta T2N1 (13 %) 5 hasta T2N0 (22 %). Tm’ un anal girimden uzaklığı ortalama 6 cm . 3 hasta başka nedenlerle kaybedildi. pCR olan 20 hastanın uzun dönem takiplerinde lokal veya sistemik nüks yoktu. Komplet tm regresyonu gelişen seçilmiş bazı hastalarda lokal eksizyon alternatif olabilir.

Neoadjuvan KRT Sonrası Lokal eksizyon Ann Surg Oncol. 2012 Feb;19(2):384-91. A phase II trial of neoadjuvant chemoradiation and local excision for T2N0 rectal cancer: preliminary results of the ACOSOG Z6041 trial. 90 hasta, T2N0 54Gy KRT, 6 hafta sonra lokal eksizyon 77 hastaya lokal eksizyon uygulandı 34 ( %44) pCR vardı, 49(%64)ypT0-1, 4(%5)ypT3 % 40 hastada KRT ye bağlı Grade 3 toksisite gelişti Yüksek patolojik tam cevap oranına rağmen komplikasyon oranı yüksek. Gerçek etkiler için uzun süreli onkolojik sonuçları görmek lazım.

Neoadjuvan KRT Sonrası Lokal eksizyon Dis Colon Rectum. 2013 Jan;56(1):6-13.Transanal endoscopic microsurgery for residual rectal cancer (ypT0-2) following neoadjuvant chemoradiation therapy: another word of caution. Perez RO, Habr-Gama A.. cT2-4N0-2M0 Rektum Kanserleri, 7cm mesafe,(50-54Gy RT, 5FU bazlı KT) ≤ 3 cm, ycT0-2N0 hastalara TEM uygulandı 27 hasta , 15 aylık takip lokal nüks %15 LVI lokal nüks için bağımsız risk faktörü Vaka sayısı yetersiz, takip süresi kısa Seçilmiş vakalarda (ycT0-2 tm)’lerde uygulanabilir

Neoadjuvan KRT Sonrası Lokal eksizyon Ann Surg. 2013 Oct;258(4):563-9; Survival outcome of local excision versus radical resection of colon or rectal carcinoma: a Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) population-based study. T1-2 rektum kanserlerinde Neoadjuvan tedavi sonrası lokal eksizyon güvenli olabilir. 1998-2009 arası ameliyat edilen hastalar, 7378 LE, 36100 MR Karsinoma insitu ve T1 rektal kanserlerde lokal eksizyon onkolojik olarak majör cerrahiye eşittir. T1–2 Kolon Ca ve T2 rektal kanserlerde sonuç radikal cerrahi lehinedir. Subgrup analizde NAKRT alıp lokal eksizyon yapılan pT1-2 hastaların onkolojik sonuçları radikal rezeksiyon yapılanlarla benzer.

Neoadjuvan KRT Sonrası Lokal eksizyon

Sonuç Her ne kadar bazı ümitvar sonuçlar varsa da bunlar retrospektif sınırlı sayıdaki hastalardaki verilere dayalıdır cCR olan hastaların ancak yarısında pCR var ( % 24-75, % 10-57) pCR’ı tam olarak ortaya koyacak yeterli verimiz yok

Sonuç Halen tıbbi olarak ameliyata engeli olmayan hastalarda, neoadjuvant tedaviden sonra cerrahi rezeksiyon altın standarttır. Bu durum tam klinik yanıt olsa bile geçerlidir Neoadjuvan tedavi sonrası ‘lokal eksizyon’ veya ‘bekle gör’ politikasının geçerliliği için prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır. pCR uzun dönem onkolojik sonuçlar için iyi bir prediktördür

Sonuç Bugüne kadar NAKRT’nin sfinkter korunma oranını artırdığına dair somut bir çalışma yok Sfinkter koruyucu cerrahilerdeki artış daha çok teknikle ilgili KT ve RT tekniklerindeki ilerlemeler Robotik cerrahi gibi yeni yöntemlerin pratiğe girmesi Görüntüleme yöntemlerindeki gelişmeler Gelecek için sfinkter koruyucu cerrahi veya takip konusunda bizi daha ümitvar yapmaktadır.