Postmenopozal Osteoporoz Tanı ve Tedavide Güncel Yaklaşım Prof.Dr.Hakan SEYİSOĞLU İ.Ü.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Kadın ve erkekte kemik kütlesindeki yaşa bağlı değişimler 1500 III I 1000 II + I - Peak bone mass II – Hızlı kemik kaybı III – Yaşa bağlı kayıp Kemik kütlesi , g / kalsiyum III 500 20 40 60 80 100 Yaş From Riggs BL , Melton LJ ,Involutional osteoporosis. Oxford Textbook of Geriatric Medicine

Kadında kemik kaybı 2 dönemdir Östrojen eksikliğinin başlamasından 4-8 yıl sonrasına kadar hızlı kemik kaybı Trabeküler kemik kaybı % 20-30 Kortikal kemik kaybı % 5-10 Yavaş kayıp fazı (sekonder hiperparatiroidizm tarafından tetiklenir) Kortikal kayıp ön planda yılda % 1-2 Riggs, kadınlarda kemik kaybının iki dönemde gerçekleştiğini ileri sürmüştür. Menopozun başlangıcında östrojen düzeylerinin düşmesiyle birlikte -kemik kaybının hızlandığı dönemi oluşturur- büyük oranda gözenekli kemik yapıda kayıp başlar. İlk 4 ile 8 yıllık bir süre içerisinde, gözenekli kemiğin %20 si ile %30 u ve kortikal kemiğin ise %5 i ile %10 u kaybedilebilir201 . Bunu izleyen dönemde, daha çok kortikal kemiğin kaybedildiği yavaş kayıp fazı (yılda %1 ile %2) yerleşir. Bu fazın temel olarak sekonder hiperparatiroidizm ile tetiklendiği düşünülmektedir202 . Birinci dönem, aynı zamanda gerilme ya da mekanik faktörlerin yetersizleşmesi ile belirginleşir203-205. Kemik homeostazisini destekleyen bu faktörlerdeki yetersizlik, östrojen eksikliğinin bir sonucudur.

Annual changes in BMD with age in Turkish Women BMD (g/cm2) 20-39 40-59 60 + Age Group (years) Ertüngealp E, Seyisoğlu H. Climacteric 1999 ; 2 : 45

Yıllık insidans/ 1000 Kadın 50 Yaş Üzeri Kadınlarda Vertebral, El Bileği ve Kalça Kırık İnsidansları 40 30 20 10 Vertebra Yıllık insidans/ 1000 Kadın Kalça El bileği Incidence Rates for Vertebral, Wrist and Hip Fractures in Women After 50 The incidence of all osteoporotic fractures increases with age.1 Shortly after menopause, the incidence of wrist fracture begins to increase and continues to do so until of age of 65, when it plateaus. The incidence of hip fracture increases more slowly with age until later in life when the incidence begins to increase exponentially. Vertebral fracture, the most common fracture, occurs earlier after menopause than hip fracture, and continues to rise with age.   Approximately 1.5 million osteoporotic fractures occur in the United States annually, comprised of 250,000 wrist fractures, 250,000 hip fractures, 700,000 vertebral fractures, and 300,000 fractures at other sites.2 Thus, most common osteoporotic fractures are vertebral fractures. Wasnich RD: Primer on the Metabolic Bone Diseases and Metabolism. 4th edition, 1999 2. Riggs and Melton, New Eng J Med 1986;314:1676-86 50 60 70 80 Yaş (yıl) Wasnich RD: Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 4th edition, 1999

Tanı ve takip

Kemik Yoğunluğu Ölçümü DEXA kabul edilen mineral yoğunluk ölçüm yöntemidir t ve z skor şeklinde belirlenir WHO ya göre sınırlar t-skor SD -1 / -1 ve -2.5 / -2.5 ve altı 1-4 yıl ara ile çekim yapılır. Özellik yoksa en erken 2 yıl Düşük olması mutlaka fraktür riski anlamına gelmediği gibi, beklenenden yüksek çıkması da ağır dejenerasyona işaret edebilir

Kemik Yoğunluğu Ölçüm Kriterleri (The National Osteoporosis Foundation-2008) Risk faktörü olmaksızın tüm kadınlarda 65 yaş veya üzeri, erkeklerde 70 yaş Menopozal geçişte kişinin özelliklerine göre (düşük kilo, hafif travma ile fraktür, yüksek risk ilaç kullanımı) Fraktür gerçekleşmiş olgularda 50 yaş Osteoporoz ile ilgili ilaç kullanımlarında, tedavi takibi için HRT kesilen kadınlarda başka tedavinin gerekliliğini saptamak üzere

Kadınlarda yaş ve BMD sonuçlarına göre 10 yıl içinde beklenen fraktür riski Düşük Risk (< % 10) Orta risk (% 10 – 20) Yüksek Risk ( >% 20) 50 55 60 65 70 75 80 85 >- 2.3 >-1.9 >-1.4 >-1.0 >-0.8 >-0.7 >-0.6 -2.3 ile -3.9 -1.9 ile -3.4 -1.4 ile -3.0 -1.0 ile -2.6 -0.8 ile -2.2 -0.7 ile -2.1 -0.6 ile -2.0 -0.7 ile -2.2 <-3.9 <-3.4 <-3.0 <-2.6 <-2.2 <-2.1 <-2.0 Lomber vertebra, femur boynu, total kalça : t-skor Siminoski K, et al Can Assoc Radiol J 2005

Kemik yoğunluğu kemiğin kalitesini tam olarak belirler mi?

Kemik Gücü ve Kalitesini Etkileyen Faktörler Kemik mineralizasyonu Kemik yapım/yıkım hızı (kemik döngüsü) Trabeküler mikromimari Trabeküler perforasyon (hasar ve tamir olayları) Kollajen sentezi ve çapraz bağları (organik matriks) Dempster DW. The impact of bone turnover and bone-active agents on bone quality: Focus on the hip. Osteoporos Int 2002; 13:349-352

Osteoporozda Mikromimari Normal Osteoporoz from David W. Dempster, PhD. Copyright 2000

Trabekülün yapısal rolü Birleşmiş ve birleşmemiş trabeküllerin basıya dayanılırlığı 1 16 X The compressive strength of connected trabeculae is 16-fold greater than disconnected trabeculae.

Kemikte Yapısal Bütünlüğün Önemi Kemik mineral yoğunluğu Kemik mineral yoğunluğu = Eğer kemik dansitesinde %10 azalma, trabeküler kalınlıkta azalma sebebi ile oluşmuşsa Eğer kemik dansitesinde %10 azalma, trabekül sayısında azalma sebebi ile oluşmuşsa Kemik sağlamlığında %20 azalma Kemik sağlamlığında %70 azalma Silva MJ, Gibson LJ. Bone 1997:21; 191-9

Tedavi

Östrojen Endikasyon Frx risk azalması Doz Yan etki Kontrendikasyon PROFİLAKSİ *** Postmenopozal osteoporoz Vertebral +++ Non-vertebral ++ Kalça +++ TEDAVİ Kişiye özel

WHI fraktür verileri Fraktür bölgesi HRT Plasebo Hazard Ratio 95% CI (n=8506) Plasebo (n=8102) Hazard Ratio 95% CI Kalça Vertebra Diğer kırıklar TOTAL 44 41 579 650 62 60 701 788 0.66 0.77 0.76 0.45 – 0.98 0.44 – 0.98 0.69 – 0.86 0.69 – 0.85 WHI, JAMA 2002

(Düşük ve Yüksek Dozlar) HRT ve KMY % değişim (Düşük ve Yüksek Dozlar) Guyatt et al 2002 (Aug). Endocrine Reviews 23(4): 552-539

Alendronat Endikasyon Frx risk azalması Doz Yan etki Kontrendikasyon TEDAVİ Postmenopozal osteoporoz Glikokortikoide bağlı osteoporoz PROFİLAKSİ TEDAVİ 10 mg/gün 70 mg/hafta PROFİLAKSİ 5 mg/gün 35 mg/hafta Sabah aç karnına alındıktan 30 dakika sonrasına kadar yemek yok ve dik duruş Bol sıvı ile alınır Kalsiyum ile aynı anda alınmaz Özofajit Karın ağrısı Diyare Alt çene osteonekrozu Kas ağrısı Dispepsi Özofagus ülseri Disfaji Özofagus anomalileri 30 dakika oturur ya da dik vaziyette duramama Hipersensitivite Hipokalsemi Kreatinin Klirensi <35 ml/dakika Vertebral +++ Non-vertebral ++ Kalça +++

Risedronat Endikasyon Frx risk azalması Doz Yan etki Kontrendikasyon TEDAVİ Postmenopozal osteoporoz Glikokortikoide bağlı osteoporoz PROFİLAKSİ TEDAVİ 5 mg/gün 35 mg/hafta PROFİLAKSİ Sabah aç karnına alındıktan 30 dakika sonrasına kadar yemek yok Bol sıvı ile alınır Kalsiyum ile aynı anda alınmaz Özofajit Karın ağrısı Diyare Alt çene osteonekrozu Kas ağrısı Dispepsi Özofagus ülseri Disfaji Özofagus anomalileri 30 dakika oturur ya da dik vaziyette duramama Hipersensitivite Hipokalsemi Kreatinin Klirensi <30 ml/dakika Vertebral +++ Non-vertebral ++ Kalça +++

İbandronat Endikasyon Frx risk azalması Doz Yan etki Kontrendikasyon TEDAVİ Postmenopozal osteoporoz PROFİLAKSİ TEDAVİ 150 mg/ay oral 3 mg/3 ay i.m. injeksiyon PROFİLAKSİ Sabah aç karnına alındıktan 60 dakika sonrasına kadar yemek yok ve dik duruş Bol sıvı ile alınır Kalsiyum ile aynı anda alınmaz Özofajit Karın ağrısı Diyare Alt çene osteonekrozu Kas ağrısı Dispepsi Özofagus ülseri Disfaji Grip şeklinde halsizlik Özofagus anomalileri 60 dakika oturur ya da dik vaziyette duramama Hipersensitivite Hipokalsemi Kreatinin Klirensi <30 ml/dakika Vertebral +++ Non-vertebral + Kalça -

Zoledronik Asit Endikasyon Frx risk azalması Doz Yan etki Kontrendikasyon TEDAVİ Postmenopozal osteoporoz Paget Hastalığı TEDAVİ 5 mg IV infüzyon Yılda bir İnfüzyon süresi 15 dakika Akut faz reaksiyonu (Ateş, artralji, myalji) Alt çene osteonekrozu Geçici klirens artışı Atrial fibrilasyon Hipokalsemi Hipersensitivite Hipokalsemi Kreatinin Klirensi <35 ml/dakika Vertebral +++ Non-vertebral ++ Kalça ++

RALOKSİFEN Endikasyon Frx risk azalması Doz Yan etki Kontrendikasyon TEDAVİ Postmenopozal osteoporoz PROFİLAKSİ TEDAVİ 60 mg/gün oral Vertebral Frx yoksa +++ Frx varsa ++ Non vertebral - Kalça - Vazomotor semptom Bacak krampları Venöz tromboemboli Gebelik Venöz tromboemboli hikayesi Hipersensitivite

PTH Endikasyon Frx risk azalması Doz Yan etki Kontrendikasyon TEDAVİ Yüksek risk taşıyan ya da kırık hikayesi olan postmenopozal osteoporoz TEDAVİ 20 mcg/gün sc injeksiyon En fazla 2 yıl Ortostatik hipotansiyon Hiperkalsemi Hiperkalsiüri İdrar ürik asit artışı Hayvan çalışmalarında osteosarkom*** Paget Hastalığı İskelet irradyasyonu Kemik kanseri ya da kemiğe metastaz Metabolik kemik hastalıkları Gebe ve emziren anne ALP yüksekliği Hipersensitivite Vertebral +++ Non-vertebral +++ Kalça : Data yok

Kalsitonin Endikasyon Frx risk azalması Doz Yan etki Kontrendikasyon TEDAVİ En az 5 yıl postmenopozal dönem geçirmiş BMD düşük postmenopozal kadınlar Ağrı TEDAVİ 200 IU/gün Nazal sprey Bulantı Flushing Rinit Hipersensitivite Vertebral + Non-vertebral - Kalça -

Stronsiyum Renelat 2 g/gün oral kullanım Anabolik ajan ve iki yönlü etkisi var (antirezorptif ve formasyon arttırıcı) Postmenopozal kadın çalışmalarında 3. yılda BMD artışı vertebral %14.4 ; femur %8.3 Vertebral kırıklarda 1. yılda %49 ; 3. yılda %41 azalma RR 0.59 (0.48 – 0.73) t-skor <-2.4 olan postmenopozal kadınlarda tüm non-vertebral ve kalça kırıklarında %16 azalma Meunier, 2004 ; Meunier 2002 ; Rubin 2003 ; Reginster 2005

Denosumab (DMAB – AMG 162) Osteoklast formasyon, fonksiyon ve devamlılığının mediatörü olan RANK Ligamanına yüksek afinite ile bağlanıp osteoklastik aktiviteyi nötralize ederek antirezorptif özellik gösteren insan monoklonal antikorudur. Alendronat’a oranla daha güçlü yoğunluk arttırıyor ve turnover’ı yavaşlatıyor. Faz 3 çalışmaları açıklandı. Özellikle postmenopozal ve düşük kemik yoğunluğu olanlarda yılda 2 kez 60 mg sc injeksiyon uygulanması ile anlamlı sonuçlar elde edilmekte. Burnett-Bowie SA, Nat Clin Pract Endocrinol Metabol, 2008 Dec. Brown JP, et al. J Bone Mineral Res, 2008 Sep.

Kombinasyonlar Kombinasyon çalışmalarının genelinde BMD üzerinde anlamlı fark olmasına karşın kırık sonuçlarında fark saptanmadığı için cost-effective kabul edilmiyor. Uygulanım gerekliliğinde ise aynı yönde etkili iki drog kullanılmıyor.

Kombinasyon gerektiren özel durumlar HRT altında iken kemik kaybının anlamlı düzeyde devam etmesi Ortalama 7.5 mg/gün ya da daha fazla prednison düzeyinde glikokortikoid tedavisinin 3 aydan daha fazla süreli kullanımı HRT altında iken osteoporotik fraktürlerin olması

PM Osteoporozlu kadınlarda optimal tedavi Standart non-farmakolojik tedavi: Ca,Vit. D, Egzersiz Brown JP. 2002 Canadian Guidelines Kırık (-) Kırık (+) Vazomotor semptomlar Evet Hayır Alendronat,Risedronat Raloksifen Alendronat,Risedronat Raloksifen 1. Seçenek HRT Kalsitonin,Etidronat,HRT Alendronat, Risedronat Raloksifen Kalsitonin Kalsitonin,Etidronat,HRT 2. Seçenek

Kırığın önlenmesinde yaşam şekli Ani kilo kayıplarından kaçınmak Egzersiz Doruk kütle oluşumunda başlanmalı Gerilme egzersizleri yapılmalı (dans ) Egzersiz alışkanlığı düşme ve buna bağlı kırıkları %25 azaltır Ancak spinal fleksiyon egzersizleri vertebra için kırılma riskini arttırır Sigara kesilmeli ve alkol kullanımı sınırlandırılmalı Günde 600 mg ve üzeri Ca supplementasyonu Vitamin D 800 IU/gün ve gün ışığından yararlanım Ev içinde düşmeye neden olacak yerleşimin olmaması

Postmenopozal Osteoporoz Tanı ve Tedavide Güncel Yaklaşım Prof.Dr.Hakan SEYİSOĞLU İ.Ü.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı