TROMBOSİTOPENİ İLE GELEN HASTAYA YAKLAŞIM Sayın oturum başkanlarım, değerli hocalarım ve sevgili meslektaşlarım öncelikle bu oturuma beni davet ettikleri için değerlendirme komitesine teşekkür ediyorum Geniş bir konu, trombositopeni ile gelen hastanın yönetimi 29 Nisan 2017 Doç. Dr. Yıldız Okuturlar Sağlık Bilimleri Üniversitesi Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi İç Hastalıkları Kliniği

Trombositopeni Trombositopeni nedir? Gördüğümüzde ne yapalım? Böyle bir durumda Dr house asistanlarıyla ayırıcı tanıyı yapıp sonuçları bekleyecektir Peki biz ne yapalım.Muhtemelen Yanımızda tartışacak meslektaşımız olmayacak hastadan bir an önce kurtulmak için böyle bir tepki gösterip sevk etmenin yollarını mı arıycaz

Tabi kapıda da bukadar hasta bekliyor olacaktır çoğu zaman

Hemogram (Tam kan sayımı) Bu sunumdan sonra şöyle bir rahatlığı elde edeceğimizi umuyorum. O yüzden hastalarımızı değerlendirirken hemogram sonucundaki lökosit ve hb in yanında trombositlere de bakmayı unutmayalım Hemogram (Tam kan sayımı)

Trombositopeni nedir? Sınıflama Farklılık var mı? <150.000 mm3 Hafif 100.000-<150.000mm3 Ilımlı 50.000-<100.000mm3 Ciddi <50.000mm3 Erkek-kadın Yaşlı-genç Beyaz-siyah Yaz-kış? Bireysel!! Değişkenlik!

Yıldız (Ben) Yaz 283.000 Kış 323.000 (40.000) Bülent (Kardeşim) (10.000) Annem Yaz 290.000 Kış 303.000 (10.000) Babam Yaz 168.000 Kış 180.000 Bendeki bu farklılık doktor olmamızdandır belki de. meslek gruplarına göre de bakmak gerekir mi acaba?

Patofizyoloji Dilüsyonel sebepler Redistribüsyon Trombosit yıkımı Kİ Disfonksiyonu Trombosit yıkımı 8-10 gün Retiküloendotelyal sistem TMA (TTP/HUS) DIC Anti-trombosit antikor İlaçlar (kinin) Primer ITP Sekonder ITP (SLE) Kombine (Evans send.)

Trombositopeni nedenleri Gebelik Gebeliğin insidental trombositopenisi >80.000/mm3 Benign, kendini sınırlar Ek araştırma ve tedavi gerekmez Komplike olmamış gebeliklerin tümü İlk trimestirde de olabilir En çok doğuma yakın dönemde Fetal trombositopeni olmaz Kanama riski yoktur Diğer seriler normaldir Önceki gebeliklerdeki tetkikler önemli Genelde 100-150.000 arasındadır Doğumda düzelir ancak 6 haftaya kadar da uzayabilir. Sebebi; Gebeliğe olan fizyolojik adaptasyon Plazma volümünün artması Plasentada havuzlanması veya tüketilmesi

Trombositopeni nedenleri Kronik Karaciğer Hastalıkları Splenomegali 203 hasta Sebebi bilinmeyen trombositopeni Normal Kİ bulguları %35 siroza rastlanmıştır %47 NASH Alkol ve Hepatit C Prevalence of cirrhosis in patients with thrombocytopenia who receive bone marrow biopsy.AUSheikh MY, Raoufi R, Atla PR, Riaz M, Oberer C, Moffett MJ SO Saudi J Gastroenterol. 2012 Jul;18(4):257-62. İlk başvuru sebebi olabilir Hipersplenizm 60.000-100.000mm3 Dalak ele kolayca gelir Toplam trombosit sayısı normaldir Normalde dalakta 1/3 %90 dalakta birikir Hipersplenizmi olanlarda bu oran %90 a çıkar

Trombositopeni nedenleri İmmün trombositopeni ITP hafif veya ciddi trombositopeni yapabilir Anemi veya lökopeni yapmaz Antikor nedenli yıkım Anti-trombosit antikor pozitifliği her zaman olmaz Hikaye, FM ve Lab. Bulguları normalse muhtemel ITP tanısı konur. Primer ITP; HIV, HCV, Kr. KC Hastalığı dışlanmalıdır. KLL, SLE,APS, Evan’s, HIV, HCV, CMV, VZV, HP, G(-) Bakteri enf, LPS. Evan’s Sendromu; SLE, CVID, HCV, HIV Anti trombosit antikor bakılmasının çok fazla tanısal yararı yoktur Yani dışlama tanısıdır diyebiliriz.

Trombositopeni nedenleri Konjenital Trombosit Hastalıkları Genelde çocukluk çağında tanı alırlar Periferik kanda büyük trombositler May-Hegglin anomaly Bernard-Soulier syndrome Gray platelet syndrome Diğer kalıtsal nedenler Wiskott-Aldrich syndrome Thrombocytopenia with absent radius (TAR) syndrome Alport syndrome (hereditary nephritis) Von Willebrand disease. Bernard solier Glanzman GP Iib IIIa. Agregasyon kusurı.CD 41 ve 61 eksik. Trombosit sayısı normal. Bernard Solier GP Ib – V- IX komplexi yokluğu vWB adezyonu yoktur.Makrositopeni. Ristosetine cevap yok. ADP, epinefrin ve kollagene cevap normal. CD42 eksik.

Trombositopeni nedenleri Enfeksiyonlar Mekanizmalar İmmün aracılı trombosit yıkımı Kİ süpresyonu Trombosit üretiminin baskılanması Viral Rubella (kızamıkçık) Kabakulak Varicella Parvovirus, Hepatiti C, Epstein-Barr virus HIV İntraselüler parazitler Malarya Babesioz (Piroplazmoz) Bakteriel enfeksiyonlar/sepsis DIC Helicobacter pylori Leptospiroz Bruselloz Anaplasmosiz (sarıhumma) Kene kaynaklı (Borrelia) MMR aşısı HIV de ilk presentasyon trombositopeni ile olabilir ITP benzeri ya da megaryosit toksisitesi Babesizoz sığır hastalığıdır Borelia Lyme hastalığıdır.

Trombositopeni nedenleri İlaçlar İlacın indüklediği immün trombositopeni Hemen hemen tüm ilaçlar Trombosit antikor aktivasyonu Saatler içinde 1-2 hafta içinde Kesildikten 5-7 gün sonra düzelir www.ouhsc.edu/platelets

Trombositopeni nedenleri İlaçlar Malignensi Heparinin İndüklediği Trombositopeni Sitotoksik kemoterapi ve RT Kronik DIC Kİ infiltrasyonu TMA

Trombositopeni nedenleri Nutrisyonel eksiklik TMA Folat, B12, Bakır eksikliği Ilımlı derecede pansitopeni İzole trombositopeni Anemi ve nörolojik semptomlar Vejeteryan, aşırı çinko Bariatrik cerrahi MAHA+Trombositopeni TTP HÜS TMA( DITMA)

Trombositopeni nedenleri Kemik İliği Hastalıkları Romatolojik/otoimmün sebepler Pansitopeni, lökositoz olabilir Myelodisplastik sendrom ¼ Aplastik anemi Akut lösemi PNH- Kİ yetersizliği Alkolizm Nutrisyonel eksiklik ITP Malignensi Sistemik lupus eritematozis Sekonder ITP APS Otoantikor aracılı Hafif veya orta trombositopeni Tekrarlayan düşükler RA Splenomegali (Felty sendrom) Akut lösemide hc farklılaşması bozulmuştur PNH Kompleman sistemi en üst öncü 3 seriyi de etkiler Alkolizm hipersplenizm vit eks direk magakaryosit toksisitesi TPO azalır MDS Tear drup eritrositler Smudge hcleri Hipersegmente nötrofiller Dohle cisimcik Dev trombositler

Kanama riski? Güvenli sınır? Trombosit sayısı Daha önceki hikaye Islak purpura Koagülasyon bozukluğu Bireysel Hastalık ITP DIC Şiddetli karaciğer hastalığı Bernard-Soulier Sendromu İşleme göre(cerrahi vs)? Cerrahi işlem >50.000 Büyük cerrahi (beyin, kardiyak, göz,ortopedik) >100.000 Spontan kanama <30.000-<10.000 Kanama riski Nelere bağlıdır diye bakacak olursak Daha önceki hikayede aynı değerlerde kanama olur muydu sorgularız Fizik muayene heryerde olduğu gibi burada da çok önemli Islak purpura için ağız içi mukozasını görmek gerekir Koagülasyon bozukluğunu da irdelemek gerekir Bu sınırlar kanıta dayalı diil genel kanıdır ve altta yatan hastalık ve bireysel değişiklikler gösterebileceği unutulmamalıdır.

Tromboz riski? Nadir Önemli Önlem Antifosfolipid sendromu HIT (Heparinin indüklediği trombositopeni) DIC (Dissemine intravasküler koagülasyon) TMA (Trombotik mikroanjiopati) PNH (Paroksismal noktürnal dispne) Çok nadir hastalıklar trombositopeni ile beraber tromboz da yapar.

Tromboz riski? Antifosfolipid sendromu Nerede Arter-venöz Tedavi SLE Enfeksiyon İlaçlar Malignite Arter-venöz Tedavi Altta yatan hastalık Antikoagülasyon Aspirin Trombotik olaylar Venöz Alt ekstremitede DVT Pelvik Renal Pulmoner Hepatik Portal Aksiller Subklavian Oküler Serebral Sinüs İnferior vena kava Süperfisyel Arteriyel Stroke TİA Retinal Koroner Mezenterik

Dissemine intravasküler koagülasyon Tromboz riski? Dissemine intravasküler koagülasyon TDP Pt PTT uzun fibrinojen normalse Kriyopresipitat Fibrinojen düşükse Trombosit kanama varsa veya trmbosit<10000

Trombotik mikroanjiopati Tromboz riski? Trombotik mikroanjiopati TMA TTP HUS İlaç-ilişkili TMA Küçük damar Mikrotrombüs Hayatı tehdit eder plazmaferez Endotelde yapılan vWB multimerlerini monomerlere çeviren ADAM TS 13 denilen cleaving proteaz enzimin eksikliği söz konusudur Bu enzime karşı antikorlar gelişir veya bu enzimin konjenital eksikliği sözkonusudur Bu multimer yapısındaki vWF primer hemostazı başlatır, mikrovasküler yatakta yoğun trombüsler oluşur. Primer hemostatik tıkaçlar oluşur. Oluşan bu trombüsler eritrositlerin dolaşımını engelleyerek eritrositlerin parçalanmasına neden olur. Bunun sonucu olarak da trombosit tüketimi artar ve trombositopeni ortaya çıkar

Trombotik Trombositopenik Purpura Tromboz riski? Trombotik Trombositopenik Purpura TTP vWF ‘Cleaving’ Proteaz eksikliği Pentat (%23) Ateş %30 Trombositopeni %100 Hemolitik anemi %100 SSS bozuklukları%65 Böbrek fonksiyon bozuklukları %52 Konjenital eksiklik Kazanılmış eksiklik Primer antikor Sekonder Enfeksiyon (brucella, HIV) İlaçlar Gebelik Malignite (karsinoma, lenfoma) Kök hücre tx Otoimmün hastalıklar Buradaki trombositopeni sadece primer hemostaz bozukluğu yapar. Kanama zamanı uzar ancal PT PTT normaldir Hemolitik anemi mikroanjiopatik tiptedir SSS bozuklukları öfori, kişilik boz, psikotik tablo dan uykuya meyilli olmaya ve hatta komaya kadar değişir Böbrek bozuklukları hamatüri proteinüriden hemodiyaliz gerektiren son dönem böbrek yetersizliğine kadar değişir İlaçlar Tiklodipin (ticlid) Klopidogrel (plavix) Sitotoksik ilaçlar Takrolimus (prograf) , sirolimus (rapamune) Kinin OK TEDAVİ TDP, Kriyopresipitad ve plazma değişimi, KST, siklofosfamid, ritüksimab, splenektominin yeri yoktur

Hemolitik Üremik Sendrom Tromboz riski? Hemolitik Üremik Sendrom HÜS EPİDEMİYOLOJİ Klasik üçlü bulgu Mikroanjiopatik hemolitik anemi Trombositopeni Böbrek yetersizliği Enterokolit Nörolojik KCFT bozukluğu Kardiyak problemler Epidemik Form Çocuklarda GE sonrası E.coli O157:H7 veya Shigella Verositotoksin, Shiga toksin Toksin endotele zarar verir Sporadik HÜS Kompleman protein eksiklikleri

Paroksismal Nokturnal Hematüri Tromboz riski? Paroksismal Nokturnal Hematüri DAF(CD55), HRF(CD8), MIRL (CD59) Sukroz hemoliz testi, Asit HAM testi FLAER testi Edinilmiş kök hücre defekti PIG gen mutasyonu GIP çıpası kaybı Hemolitik anemi Sitopeniler Hepatik, splenik,portal ven Serebral ven Ekülizumab İntrensek eritrosit kusuruna bağlı tek edinsel hemolitik anemidir. Kronik bir antavasküler hemoliz vardır ve dönem dönem agreve olur Komplemana bağımlı membran hasarına duyarlı eritrositlerin artması ile karakterize bir hastalıktır Gece uykuda oksijen satürasyonunun düşmesine bağlı intravasküler hemoliz ve sabah kırmızı idrar olur Ekülizumab piyasa adıyla soliris dünyanın en pahalı 11 ilacı arasına girmiştir c5 kompleman sistemini baskılıyarak membram atak kompleksinin oluşmasını önler ,  DAF HRF ve MIRL gibi glikoproteinler kompleman bağımlı hemolizi önleyici etkileri vardır. Bunların somatik mutasyon sonucu eksikliği veya yokluğuna bağlı eritrositler komplemana özellikle de membran atak komplekse karşı duyarlı hale gelirler. Serum LDH yüksek, haptoglobulin düzeyleri azalmış, hemosderinüri ve demir kaybına bağlı demir ekksikliği anemisi, hemolitik ataklardan sonra akut böbrek yetersizliği gelişir ve genellikle reversibldir. Retikülosit düşük olbilir FLAER Floresan aerolizin testi

Heparinin İndüklediği Trombositopeni Tromboz riski? Heparinin İndüklediği Trombositopeni HİT Anti Trombosit antikor (PF4) Arteriyel- venöz tromboz 5-10 gün heparin kullanımı %50 düşüş Enjeksiyon yeri cilt nekrozu Akut sistemik reaksiyonlar Hemen kesilir Non-heparin antikoagülan başla 3746 hasta (YBÜ) Heparin veya düşük molekül ağırlıklı heparin Hafif trombositopeni %15 Orta trombositopeni %5 Ciddi trombositopeni %2 Kaynak: Williamson DR, Albert M. Thrombocytopenia in critically ill patients receiving thromboprophylaxis: frequency, risk factors, and outcomes. Chest. 2013;144(4):1207. Tip 1 de PF4 antikoru yoktur Direk heparinin yaptığı agregasyona bağlıdır Ilk 1-3 günde olabilir 100 000 altına düşmez

Yaklaşım nasıl olmalı? İlk değerlendirme ACİL YAKLAŞIM İHTİYACI İlk ölçüm mü Eski tetkikleri Tekrarlayan ölçüm Periferik kan yayması Hematolojik hastalık hikayesi Akut hastalık veya asemptomatik klinik Kanama ile beraber ciddi trombositopeni İnvaziv girişim gerektiren ciddi trombositopeni Gebelik ve ciddi trombositopeni HIT TTP, HÜS, İlaca bağlı TMA Akut lösemi, Aplastik anemi

Yaklaşım nasıl olmalı? İlk değerlendirme Tedavi Sorgula Gerçek mi Yeni mi? (Hikayesi!) Diğer hematolojik parametreler nasıl Tedavi planı Acil mi? Kanama Trombositopeni ciddi mi? Trombosit süspansiyonu IVIG Plazmaferez Tromboz riski Altta yatan hastalık Hematoloji konsültasyonu gerekir mi?

Asemptomatik, insidental, hafif trombositopeni En sık ITP Occult karaciğer hastalıkları HIV enfeksiyonu MDS Konjenital trombositopeni Kİ aspirasyonu diğer anormallikler yoksa gerekmez Trombosit sayısı 100-150.000 arasında olan 217 kişi izlenmiş 6 ay izlenmiş 23 (%11) hasta normale dönmüş 2 hastada MDS (refrakter anemi) 1 hastada SLE Kalan 191 hasta (%88) (<150.000) 5 yıl izlenmiş %64 spontan düzelmiş veya hafif trombositopeni devam etmiş Bunlar ITP olarak kabul edilmiş

Kanamalı veya diğer semptomlarla olan trombositopeni Trombositopenik kanama ITP (İlaç, primer) Peteşi Purpura Mukozal kanamalar Epistaksis Menoraji Sistemik hastalık yok Diğer kan parametreleri normal İlaç maruziyeti Kanama öyküsü Diğer spesifik semptomlar yok Fizik muayenede diğer sistemik hastalık bulguları yok HIV ya da HCV’yi dışla

Kanamalı veya diğer semptomlarla olan trombositopeni İlaç kullanımı İlaca bağlı trombositopeni Ateş Enfeksiyon Sepsis DIC Hepatosplenomegali KC hastalığına bağlı hipersplenizm Lenfoma Nörolojik bulgular TTP, HUS, DITMA B12 eksikliği, bakır eksikliği LAP Enfeksiyon Lenfoma Diğer maligniteler Trombozis HIT, APS, PNH

HİKAYE Önceki trombosit sayısı İlaç kullanımı Ailede trombositopeni veya kanamalı hastalık varlığı Kanama hikayesi Peteşi Ekimoz Epistaksis Gingival kanama Hematemez Melana Menoraji Bulaşıcı hastalıklar Viral, bakteriyel, riketsiyal Canlı virüs aşıları Yurtdışı seyahat malarya, dengue virus, leptospiroz, meningokoksemi,fare ısırığı hastalığı, riketsiyal enfeksiyonlar, hantavirus, viral hemorajik ateşler (Ebola, Lassa ateşi); İlaç kullanımı Yeni ilaç Arasıra veya sürekli Fazla miktarda ilaç alımı Bitkisel tedavi Evde diğer aile üyelerine ait ve almış olabileceği Kinin içeren içecekler Hastane kayıtları Yakın zamanlı heparin Nutrisyonel eksiklik (vejeteryan, çinko alımı) Diğer medikal durumlar Hematolojik hastalıklar Romatizmal hastalıklar Bariatrik cerrahi Kan ürünü Organ nakli Stabil kalan bir trombosit sayısı ile yeni gelişmiş olan farklı yaklaşım gerektirir

Fizik muayene Kanama bulguları LAP Hepatosplenomegali Enfeksiyon, malignensi Otoimmün, inflamatuar Hepatosplenomegali Tromboz bulguları Trombositopenik kanamalar Peteşi, purpura, açık mukoza kanamaları Peteşi Topluiğne başı Kırmızı, düz, ayrı Kapiller ekstravazasyon Ayak-ayakbileği Presakral Ayak tabanlarında olmaz Purpura Birleşme eğilimindeki mor peteşilerdir Palpabl purpura vasküler veya inflamatuar hastalıklarda da olur Islak purpura ciddi kanama potansiyelini işaret eder Ekimoz Deri içine kanamayan alanlardır Küçük, multipl ve yüzeyeldir Extravaze kandan yayılan hem pigmenti (yeşil,turuncu,sarı) Travma olmadan Derin dokulara yayılmaz Kanama olabilecek bölgeler gözden geçirilmeli

LABORATUVAR TESTLERİ Tam kan sayımı tekrarlanmalı Tam kan sayımı Klinik anlamlı değilse Kanama ile beraber ciddi trombositopenide hemen Asemptomatik orta düzeyde ise kanama veya diğer semptomlarda acilen gelme koşuluyla 1-2 hafta sonra Hafif izole trombositopenik olan ayaktan hastalar 1 ay sonra Psödotrombositopeni, pıhtılaşma Normal, kanama yok, akut hastalık yok, diğer kan parametreleri normal, HIV yok, ilaç yok, MDS yok ise Primer immün trombositopeni (ITP) Anemi, trombositopeni ve kanama varsa DIC ve sepsis TTP, HUS veya DITMA Otoimmün hast (Felty send) Nutrisyonel (folat, B12, bakır) Enfeksiyonlar Kİ hast (MDS, lösemi, met) Lökositoz ve trombositopeni Enfeksiyon, kr. İnflamasyon, malignite Pansitopeni

PERİFERİK KAN YAYMASI RBC ve WBC Anormallikleri Lökoeritroblastik bulgular, teardrop hücreler, çekirdekli eritrositler, immatür granülositleer Kİ infiltratif hastalıklar Çomak hakimiyetli lökositoz, sola kayma Enfeksiyon İmmatür lökosit (myeloblast) veya displastik lökositler Lösemi, MDS Multi-lobüle/hipersegmente nötrofiller (>5 lob), megaloblastoz B12, folat, bakır eksikliği Dev trombositler Şistosit varlığı DIC, TTP, HUS, DITMA Çekirdekli eritrosit ve Howell-Jolly cisimcikleri Post splenektomi Sferosit Otoimmün hemolitik anemi Herediter sferositoz

Kİ Bulguları Megakaryosit sayısı normal veya arttıysa İlaç ilişkili ITP Azalmış megakaryosit, ve selülerite yokluğu Aplastik anemi Megakaryosit yokluğu, Kazanılmış amegakaryositik trombositopeni SLE Eritroid seride megaloblastik değişiklikler B12, folat ve bakır eksikliği MDS Lökoeritroblastik değişikliklikler Retikülin veya kollajen fibrozis Malign hücre infiltrasyonu

Genel Yaklaşım Aktivite kısıtlaması Anti-platelet ilaçlar Peteşi ve purpura olmadan gerekmez Orta ve şiddetli trombositopenide aşırı atletik aktiviteler(boks, savaş oyunları) kısıtlanmalı Aspirin, NSAII, gingo biloba Trombositopeni tek başına venöz ve arteriel tromboz için koruyucu değildir Hafif ve orta trombositopenide antikoagülan ilaçların kesimesi gerekli değildir

Genel Yaklaşım İnvaziv işlemler Kanama ve acil yaklaşım Altta yatan hastalığa bağlı ITP KST IVIG MDS Trombosit süspansiyonu Trombosit sayısı normal olsa bile bozulmuş trombosit fonksiyonunda da destek gerekebilir. Koagülasyon anormalliklerine bakmak gerekir. Ciddi trombositopeni ile beraber olan kanamalarda tranzfüzyon gerekir Altta yatan hastalığa bakmaksızın

ÖZET Trombositopeni (<150.000) çeşitli sebepler Hayatı tehdit eden kanamalar-asemptomatik Ne zaman trombosit transfüzyonu Spontan kanama >10.000 Cerrahi işlem >50.000 Nörolojik, göz >100.000 Kanama varsa>50.000 hedef Nadiren tromboza neden olur Acil yaklaşım Kanamalı ciddi trombositopeni Tromboz (HIT, TTP, HUS, DITMA) Ciddi pansitopeni Asemptomatik ITP Okült KC hastalığı HIV MDS Konjenital trombositopeni

ÖZET Kanamalı, sistemik hastalık yok, diğer seriler normal ITP İlaç ilişkili ITP Diğer klinik bulgular ve trombositopeni Enfeksiyon, sepsis DIC, İlaç ilişkili ITP, HIT, KC hastalıkları, Lenfoma, diğer malignensiler Nutrisyonel yetersizlik (B12, folat, bakır) TTP veya HUS APS, PNH Trombositopeniyi doğrula Tekrarlayan kan sayımı Periferik kan yayması Eski tetkikler ve diğer hematolojik anormallikler İleri tetkik ihtiyacı Hematoloji konsültasyonu

Teşekkürler…