İNFERTİL ÇİFTİN DEĞERLENDİRİLMESİ

İstatistikler  %10-15 infertilite  72.4 milyon çift  Fekundabilite oranı: 25/100  12 ay sonunda gebelik : 85/100  18 ay : 90/100  24 ay :95/100 Hum Reprod Update 2011

NEDEN? Kontraseptif kullanımı Fekunditede azalma Reprodüktif faktörler Çocuk isteminin azalması Çocuk isteminin geciktirilmesi Üremenin geciktirilmesine bağlı infertilitenin artması ART’nin gündeme gelmesi Yaşam tarzı değişiklikleri Anne ve bebek dostu uygulamalar Ekonomik destek Yasal düzenlemeler Politik yaklaşımlar ESHRE CAPRI WORKSHOP GROUP 2010

Türkiye’de infertilite oranları

İNFERTİL HASTAYA TEMEL YAKLAŞIM Bazal infertilite incelemesinin temel amacı;  Pre-konsepsiyonel bakım adayları olarak gerekli tetkik ve incelemeleri yapmak  İnfertilite nedenini bulmak  Kanıta dayalı tıp açısından geçerli en iyi öneri ve tedavi yaklaşımlarını sunmak

Tanım NICE 2004Bilinen reproduktif patoloji olmaksızın 2 yıl düzenli korunmasız ilişkiye rağmen gebe kalınamaması ASRM yıl veya daha fazla süreyle düzenli korunmasız ilişkiye rağmen başarılı bir gebelik elde edilememesi Tıbbi öykü ve fizik muayeneye göre daha erken değerlendirme ve tedavi yapılabilir >35 yaş 6 ay sonra değerlendirme yapılır WHO yıl veya daha fazla düzenli korunmasız ilişkiye rağmen klinik gebelik elde edilememesi ile karakerize reproduktif sistem hastalığı Hum Reprod Update 2011

Hemen değerlendir!  Prematür ovaryan yetmezlik riski  Geçirilmiş over cerrahisi, sitotoksik ajan/radyasyon tedavisi, otoimmün hastalık, aile öyküsü, sigara içimi  İleri evre endometriozis  Bilinen/şüphelenilen uterin ve tubal hastalık  Amenore veya oligomenore  Erkek faktörü  Testiküler travma öyküsü, erişkin yaşta kabakulak, impotans/cinsel disfonksiyon, kemoterapi/radyasyon, başka partnerlerle infertilite öyküsü, CYBH, varikosel

Değerlendirme basamakları  Hikaye  Fizik muayene  Tanısal testler  Psikolojik destek  Tedavi

Hikaye Yaş Süresi, mevcut tetkik ve tedavi İnfertilite Siklus uzunluğu, karakteri, dismenore varlığı, ovulasyon ağrısı Menstruel hikaye Cinsel yolla bulaşan hastalıklar, PID, anormal pap smear, tiroid hastalığı, galaktore, hirşutismus, disparenü Tıbbi-cerrahi-jinekolojik hikaye Önceki gebeliklerin sonuçları Obstetrik hikaye Cinsel disfonksiyon, koit sıklığı Cinsel yaşam İnfertilite, doğum defektleri, genetik mutasyon, mental retardasyon Aile öyküsü Meslek, egzersiz, stres, diyet, kilo değişiklikleri, sigara içimi, alkol Yaşam tarzı

Kadın yaşı ve infertilite

The Free Radical Theory of Aging: free radicals damage cellular structures and shorten life span As cells age, alterations of gene expression can allow damage from inadequate responses to free radicals and free radical damage Oxidative stress induced by accumulation of reactive oxygen species (ROS)

Kadın yaşı ilerledikçe…  Spontan abortus, fetal ölüm  yaş: %8.9  42 yaş : %50  >45 yaş : %74.7  Kromozom anomalileri-Down sendromu  Obstetrik risk ve komplikasyonlar >34 yaş  IUI ve IVF sikluslarında başarısızlık  Canlı doğum oranları (IUI /siklus) <35 yaş: % yaş: %8-10 >40 yaş:%5  Canlı doğum oranları (IVF/siklus) 25 yaş: % yaş: % yaş: % yaş: %16.1 Gynecol Endocrinol 2010

Erkek yaşı ilerledikçe…

Erkek yaşı  %25 (>35 yaş), yaş  Medikal komorbidite (HT, DM, BPH…)  Testosteron seviyelerinde azalma (<300 ng/dl)  Spermatogenez  Semen volümü, sperm motilite, sperm morfoloji, konsantrasyon?  IUI siklusunda kadın yaşı sabit tutulduğunda gebelik oranında %50 ( 35 yaş)  Fertilizasyon, implantasyon, blastosist oluşumu

Fetal sonuçlar?  Risk artışı  Yaşlı baba çocuklarında kriptorşidizm, hipospadias, testis ca..  Çevresel faktörler (iyonize radyasyon, ısı, DDT, civa, kurşun, sigara, diyetteki katkı maddeleri….)  Otizm 5.75 x (40 vs 30), şizofreni 2 x (45 vs 20 yaş), 3x (50 vs 20 yaş)  Down sendromu

Hangi yaş?  Yaş sınırı belli değil  Sperm donasyonu  ASRM <40 yaş  British Androloji Cemiyeti <40 yaş  İsrail-Kore-Tayland-Uruguay <30 yaş

Author’s conclusion No RCT were located assessing effects of preconception advice

Yaşam tarzı önerileri  Kilo kontrolü (BMI kg/m 2, düzenli egzersiz, dengeli beslenme)  CDC 2006, NICE 2008, Practice committee 2008)  Diyet  Maternal metilciva (midye, kılıç balığı, ton balığı-85 gr/hafta)  Salmonella, kamplobakter, listeria Sebze ve meyvelerin iyi yıkanması, dondurulmuş gıdaların mümkün olduğunca az tüketilmesi, taze besin tüketilmesi, çiğ yumurta, pastörize olmamış süt, az pişmiş etten uzak durulması

Yaşam tarzı önerileri  Vitaminler  400 µg/gün folik asit- NTD %70  2 ay önce başlanması  5 mg/gün- NTD öyküsü, DM, antiepileptik ilaç  CDC 2006  Aşırı vit A alımından kaçınılması  Vit D eksikliğinin giderilmesi (rikets, konvulziyonlar…)  Yeterli günlük iyot alımı (250 µg/gün)

Yaşam tarzı önerileri  Alkol (Kadın, erkek infertilitesi, fetus)  Eşik doz belli değil, kaçınılması önerilmeli! CDC 2006  Kafein  Gebelikte aşırı tüketimi ölüdoğum riski  1 fincan/ gün  Sigara içimi (aktif veya pasif) (fertilite, canlı doğum oranı  Bırakılması önerilmeli CDC 2006  Enfeksiyonlar (Toxo, herpes, rubella, CMV, Hep B, HIV, sifiliz, klamidya, gonore)  CYBH değerlendirme, pap smear  Aşıların 1 ay önce tamamlanması (Rubella, boğmaca..)

Obezite Obezitesi olan doğurgan olamaz. Yağ fazlalığı bu durumdan sorumludur. Rahim semeni alamaz. Bu kadınlar seyrek ve az adet görürler… Hippokrat

BMI >30 kg/m 2 – Belçevresi > 80 cm (visseral yağ birikimi) Leptin  - fekundite  Hipotalamo-pitüiter-over aksı, menstruel siklus bozuklukları, oligo-anovulasyon Implantasyon , ART cevabı , follikül gelişimi, maturasyonu kötü Kilo vermesi menstruel düzen, ovulasyon ve konsepsiyon 

HPV ve infertilite

Yaşam stili-Özet Anderson K, 2010

Fizik muayene Abdominal obezite BMI Hipogonadotropik hipogonadizm, Turner sendromu Sekonder seks karakterleri Hipo/hipertiroidizm Tiroid bezi Hiperprolaktinemi Galaktore Hirşutismus, akne, erkek tipi saç dökülmesi, virilizasyon Androjen fazlalığı Hassasiyet, nodularite, kitle, lökore, yapısal anomaliler, uterus büyüklüğü, CVS Jinekolojik muayene

Tanısal testler Semen analiziOver rezervi Ovulasyonun değerlendirilmesi Uterus ve tubaların değerlendirilmesi

İNFERTİLİTE DEĞERLENDİRMESİNİN TARİHÇESİ Post-koital test 1866 Laparoskopi 1910 HSG 1914 Endometrial biyopsi 1949 Semen antikor testi 1954 Klamidya antikor testi 1979 CCCT 1987 Semen analizi 1980 Transvajinal USG 1980’ler Bazal FSH 1980’ler SİS 1986 AMH 2002 Obstet Gynecol Surv 2011

Erkek faktörü

Semen analizi  2-5 gün cinsel perhiz, masturbasyon  Analiz öncesi antibiyotik kullanımı, ateş gibi faktörlerin elimine edilmesi  Normalse başka teste gerek yoktur  Anormalse 2-4 hafta sonra tekrar

Semen analizi ParametreWHO 1999WHO 2010 Semen volümü (ml)21.5 PH≥7.2 Total sperm sayısı (10 6 /ejakulat)<40<39 Sperm konsantrasyonu (10 6 /ml)<20<15 Motilite%50 (a+b)%40 (PR+NP) %32 PR Morfoloji%14%4 Vitalite%50%58

Anormal spermiyogram Oligospermi Konsantrasyon <15 milyon/ml Total sperm sayısı <39 milyonAstenospermi PR <%32Teratospermi Morfolojik normal <%4Oligo-asteno-teratospermi 3 parametrenin de anormal olmasıAzospermi Ejekulatta sperm olmamasıKriptospermi Taze preparatta sperm olmaması, santrifüj sonrası bulunmasıAspermi Ejekulat olmamasıLökospermi Ejekulatta >1 milyon ml lökosit Best Pract Res Clin Endoc Met 2011

Oligospermi-Azospermi  Egzojen faktörler  Isı (sauna, sıcak su banyoları…)  İlaçlar (nitrofurantoin, spironolakton, sulfasalazin, kolşisin..)  Enfeksiyonlar  Gonadotoksinler  Opioid kullanımı  Endojen faktörler  Varikosel  Endokrinopatiler  Febril-sistemik hastalıklar  Çocukluk hastalıkları (kriptorşidizm..)  Kromozom anomalileri (Klinefelter…)  Y kromozom mikrodelesyonu  Vas deferensin konjenital yokluğu (CF gen mutasyonu)

Ovarian stimulasyona cevabı ve canlı doğum olasılığını öngörmek Yaklaşımı belirlemek Over rezervi

Ovarian rezerv testleri  Yaş  Biyokimyasal  Bazal FSH (<10 IU/L)  E2 (<60-80 pg/ml)  İnhibin B (>45 pg/ml)  AMH (>1.5 ng/ml)  Dinamik  CCCT (D3+D10 FSH < 26 mIU/ml, FSH<15 mIU/ml)  Sonografik  AF sayımı (≥10)  Over hacmi (>3 ml)

Ovarian Rezerv ▼ Antral folikül sayısı ↓ ↓ ↓ ↓ 10 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 AFC yılda % 3.8 azalmakta Ng EH et al. Hum Reprod. 2003;18:

AMH

Hangisi en iyi?  FSH en sık kullanılan ve en basit test  Yaş tek başına bağımsız bir faktör  Kötü over cevabını belirlemede AF sayımı ve AMH, FSH daha geride  AMH azalmış over rezervini göstermede ve IVF hastalarında daha iyi  Over hacmi ve bazal E2 tedaviye yanıtı öngörmede yetersiz  Tüm mevcut testler gebeliği öngörmede yetersiz Speroff 8. baskı, 2011

Kimlere over rezervi bakalım?  Yaş > 35  Açıklanamayan infertilite  Erken menopoz aile öyküsü  Geçirilmiş ovarian cerrahi, kemoterapi, radyoterapi  Sigara içimi  Gonadotropinlerle stimulasyona zayıf yanıt Speroff 8. baskı, 2011

Diğer değerlendirmeler?  Düzensiz siklus: TSH, prolaktin  Hirşutismus:Testosteron, DHEASO4,17-OH-P  Hiperinsülinizm: AKŞ/İnsülin, OGTT  Tekrarlayan düşükler : Karyotip analizi, Trombofili paneli  POF: Karyotip analizi

Ovulasyonun değerlendirilmesi

Testler Menstruel öykü Bazal vücut ısısı Luteal faz progesteron (>10 ng/ml ovulasyon-<3 ng/ml anovulasyon) İdrar LH kitleri USG monitorizasyon Endometrial biyopsi

Uterus ve tubaların değerlendirilmesi

Tanısal tetkikler  HSG  TVUS  SIS  Histeroskopi  HSG  Laparoskopi  SonoHSG  Klamidyal antikor testleri UTERİN FAKTÖRTUBAL FAKTÖR

Bilateral tubal pasaj mevcutBilateral proksimal tubal obstrüksiyon Histerosalpingografi  Uterin kavitenin şekli, büyüklüğü  Konjenital anomaliler, submukoz myom, intrauterin adezyonlar  Tubal açıklık  Unilateral veya bilateral tubal okluzyon, hidrosalpenks, peritubuler adezyonlar

Normal HSG

Endometrial polip

HSG- Sineşi

HSG-Hidrosalpenks

Uterin faktörler  Konjenital anomaliler  Myomlar  Submukoz (tedavi başarısızlığı, abortus)  Subseroz  Intramural (tartışmalı?) Tek >5 cm Semptomatik, ileri yaş, posterior lokalizasyon  Adezyonlar (histeroskopi)  Endometrial polipler (SIS, histeroskopi)

DeCherney A. Fertil Steril, 2008 Tubal faktör  Rekonstruktif cerrahi  Genç hasta  Hafif distal tubal okluzyon (fimbriyoliz, fimbriyoplasti…)  BTL reversal

2009

Infertilitede Cerrahinin Rolü  Evre 1-2 endometriozisde cerrahi fertiliteyi arttırır  Ovaryan drilling (LOD) PCOS vakalarında fertiliteyi arttırır  IVF öncesi hidrosalpenksin çıkartılması fertiliteyi arttırır  Büyük endometrioma, tedaviye dirençli pelvik ağrı, malignite şüphesinde cerrahi önerilebilir

İnfertilite nedenleri

Kime IUI? Açıklanamayan infertilite Servikal Faktör Hafif ve orta endometriozis Zamanlanmış koit zorluğu Psikolojik ve/veya organik impotans Ciddi hipospasdias Retrograd ejakülasyon Anormal spermiyogram oligospermi asthenospermi teratospermi  Uzun süreli eş ayrılığı KADINERKEK

Kime IVF?  İleri yaş  Başarısız KOH+IUI  İleri evre endometriozis  Azalmış over rezervi  Bilateral tubal faktör  Ağır pelvik yapışıklık  Şiddetli oligospermi-azospermi

İnfertil çift Genel değerlendirme, yaşam tarzı önerileri Öykü ve muayene Koit ile ilgili sorunların dışlanması Kadın - Rubella antikor durumu -3. gün FSH, LH, E2 -Siklusları düzenli değilse TFT, PRL -Mid-luteal progesteron ile ovulasyon varlığı veya bazal vücut ısısı ölçümü -Histerosalpingografi Erkek -Semen analizi -İlk sonuç anormalse tekrar Ürolojik değerlendirme Semen analizinde sınırda anormallik Şiddetli semen anormalliği Genetik değerlendirme -IVF -ICSI Anovulatuar problemler Endometriozis Tubal infertilite Ovulasyon indüksiyonu Hafif-OrtaŞiddetli IVF Ovulasyon indüksiyonu+IUI >3 yıl açıklanamayan infertilite ÖZET

 HSG tubal açıklığın değerlendirilmesinde yeterlidir (C)  Uterin enstrumantasyon öncesi Klamidyal antikor testi yapılmalı, yapılamıyorsa profilaktik antibiyotik verilmelidir (C)  Rutin infertilite değerlendirmesinde rolü yoktur: Endometrial biyopsi, postkoital test, sperm fonksiyon testi, ASA, histeroskopi, laparoskopi (B)  Midluteal progesteron 10 ng/dl ovulasyon göstergesidir (B)

İnfertilite ve psikoloji  İşe bağlı stres konsepsiyonu azaltır (2b)  İnfertilite tedavisinde psikolojik destek gebelik oranlarını arttırır (%55 vs %20) (1b)  İnfertilite süresi ve tedavi siklusları arttıkça stres, anksiyete ve depresyon artar (3)  İnfertil çiftlerde cinsel disfonksiyon artar (libido kaybı, cinsel ilişki sıklığında azalma…)(3-4)