Erkekte Geç Başlayan Hipogonadizm ve Tedavi Olanakları Prof. Dr. Barış Altay Ege Ü. Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı FEBU - FECSM

Görülme sıkılığı 30-79 yaş arası erkeklerde serum T<300ng/dL görülme sıklığı %6 2000-2011 yılları arasında ABD’de testosteron içeren ilaç kullanımı 10, Kanada’da 40 kat artış göstermiştir. Handelsman DJ, Med J Aust 2013

Bilinçsiz testosteron kullanımı Son 20 yıldaki bu tüketim artışına rağmen, yapılan 20 prospektif çalışmada: %10-26 hiç serum T düzeyi bakılmadığı %20 serum T<300ng/dl değerine uymadığı %17-39 hiç PSA bakılmadığı %24 yine hiç hematokrit değeri ölçülmediği saptanmıştır. %52 Jel, %31 enjeksiyon tedavileri tercih edilmiştir. Bandari J et al. Eur Urol 2017

Hipogonadizm Organik ve fonksiyonel nedenler %85 fonksiyonel Metabolik sendrom, obesite ve DM olguların 2/3’ünde

Tanı 2 kez ölçülen sabah serum total testosteron düzeyi Testosteron düzeyi akut hastalıklarda azalabilmektedir. FDA’ye göre hipogonadizm T<300ng/dL Sigalos JT et al. Med Clin N Am 2017

Testosteron %60 SHBG %38 Albumin %2 Serbest haldedir. Günlük T üretimi 6.9 mg/gün SHBG: Yaşlanma, sigara, Kc sirozu, HIV, tirotoksikoz ile artmaktadır.

Serbest Testosteron Semptomatik (hipogonadizm bulguları olan) ancak normal total testosteron değerleri olanlarda bakılmalıdır. Özellikle daha yaşlı ve obes hastalarda artan SHBG (seks hormon bağlayıcı globulin) artışı daha fazladır. LH ve FSH düzeyi, etiyolojiyi aydınlatmak için önem kazanır.

Androjen reseptörlerindeki CAG tekrarı Reseptör düzeyindeki CAG tekrarı polimorfizmi, testosteronun vücut yağ içeriği, leptin ve insulin düzeyleri ile yakından ilişkili olduğu düşünülmektedir. Düşük CAG tekrarı koruyucu olan düşük yağ kitlesi ve plazma insulin düzeyi ile bağımsız olarak ilgilendirilirken, ters olarak da azalan HDL konsantrasyonlarıyla ilişkilendirilmektedir. Livingston M et al. Int J Clin Pract 2017

Geç başlangıçlı hipogonadizm toplumda taranmalı mı? Randomize kontrollü çalışmalar ışığında bu sorunun yanıtı ‘‘Hayır’’. Klinik bulguları olan erişkinlerde taranması (Kanıt düzeyi 3) Semptomlar eşliğinde T< 8 nmol/l ise tedavi T 8-12 nmol/l ise yaşlı ve yüksek VKİ olanlarda 3 ay testosteron yerine koyma tedavisi Kamran A . Eur Urol 2018

Testosteron tedavisi ile etki ne zaman başlamaktadır? Cinsel istek 3-6. hafta Kemik dansitometrede değişiklikler 6- 36. ay Eritropoez 3-12. ay DM-ED birlikteliğinde 30. haftadan sonra PSA artışı ve prostat hacminde artışta plato 12. ay Dandona P etal. Int J Clin Pract 2010

Tedavide Kullanılan Ajanlar Oral preparatlar - Mesterolon (Proviron 25 mg) - Oral T. Undekanoat (Virigen 40 mg ) Bukkal: Metenolon (Striant 30 mg) 12 saate bir doz tekrarı Jel kapsül şeklinde, 40 mg kapsül yaklaşık 1.75 mg aktif T salgılar Yağlı diyetle alımı emilimi arttırır Günlük 2-3 doza bölünmeli, çünkü yarı-ömrü kısa

Tedavide Kullanılan Ajanlar Subdermal implantlar ABD, İngiltere ve Avustralya’da kullanım Her pellet 75 mg T içerir. 2-6 pellet (150-450mg T) içren implanlar deri altına 3-6 aylık tedaviler için uygulanabilmektedir. İmplant yerinde kaşıntı, selülit ve abse riski (%5-10)

Tedavide Kullanılan Ajanlar İntramusküler enjeksiyonlar T propionate (Sustanon)50 mg doz 2-3 haftada , tedavi süresince dalgalanmalar önemli sorun T Cypionate 200mg ve enahtate 250 mg orta düzeyde etkili T Undecanoate (Nebido)1000mg depo form, 3aylık kontrollü salınım ile etkinlik

Tedavide Kullanılan Ajanlar Transdermal formlar (Testogel) Deri yoluyla emilim 50-100mg jel formlar ile sağlanır Uygulanan dozun %8-14’ü emilir Sabah uygulama daha fziyolojik etki sağlar Deri irritasyonu, eritem ve erken dönemde temasla bulaş riski Dihidrotestosteron içeren %2.5 jel (Andractim), günlük 5-10gr/gün. Jinekomasti ve mikropenis tedavisinde tercih, çünkü parsiyel etki

Tedavide Kullanılan Ajanlar Patch formlar(Androderm 2.5 mg) Skrotum ve skrotum-dışı patch İrritasyon riski daha fazla Transnazal formlar (Natesto) Her burun deliğine 2kez kullanım ile 11mg T salınımı, günde 3 kez uygulama, hızlı etkili

Tedavide Kullanılan Ajanlar SERM (Selektif östrojen modülatörleri) Klomifen sitrat 50 mg günlük tablet form Enklomifen (Clomipure 100mg kapsül) %62’lik bölümü oluşturan trans-izomer Pür anti-ötsrojenik etki Zuklomifen ise cis-izomer, miks etkili ve etki süresi daha uzun Tek başına enklomifen, klomifen sitrata ait olumsuz etkileri minimalize ederek, daha fazla etkinlik sağlayabilir Rastreli G et al. Expert Rev Clin Pharmacol 2018

Satürasyon Teorisi Prostat androjen reseptörleri, sirkulasyondaki androjenlerle satürasyona uğrar ve daha fazla T artışına rağmen duyarsız hale gelir. İn-vitro çalışmalarda prostat hücre proliferasyonunun düşük T değerlerinde arttığı, ancak daha da yükselen konsantrasyonlarda etkisiz hale geldiği gösterilmiştir. Morgentaler&Traish Eur Urol 2009

Satürasyon Teorisi Bu teori ile neden genç erkeklerde T pik konsantrasyonda iken, prostatın en fazla büyüdüğü dönem olmadığı açıklanabilir. Yine hipogonadal erkeklerde T tedavisine rağmen prostat kanser görülme riskinin artmadığı da bu şekilde desteklenebilir.

Testosteron Prostat için zararlı mı? Günümüze dek yayınlanan 7 meta-analiz çalışmasına göre : Kısa süreli PSA ve prostat hacmi artışı EVET >12 ay süreli T tedavileri sonrası prostat kanser riski veya prostata ilişkin olayların görülme sıklığı artışı HAYIR Corona et al. Expert Opinion on Drug Safety 2018

Testosteron Prostat için zararlı mı? Plasebo kontrollü yapılan T/prostat kanseri ilişkisni inceleyen 11 ve T/PSA ilişkisini inceleyen 26 çalışmada anlamlı ilişki gösterilmemiştir. Boyle et al. BJU Int 2016

Testosteron-Polisitemi Yapılan 3 meta-analiz çalışmasında, T tedavisi ile plaseboya göre hematokrit artışı 3-4 kat fazla olarak bulunmuştur. T ile demir emilimi ve sistemik transportu artar, eritropoezi uyarır. Transdermal T jel formları ile hipogonadal (<12 nM) erkeklerde , yükselen hematokrit artışı (>%52) yoktur, bu nedenle tercih edilebilir. Xu et al. BMC Med 2013

Testosteronun kardiyovasküler sisteme olumlu etkisi var mı? Azalan T değerleri beraberinde artan insulin rezistansı, metabolik sendrom ve tip2 DM ile ilişkilendirilmektedir. CIMT (Carotid intima media thickness) artışı, T değerlerinin düşüşüyle paralellik göstermektedir. Hwang K et al. Asian J Androl 2014

Testosteronun kardiyovasküler sisteme olumlu etkisi var mı? 6 randomize plasebo kontrollü çalışma sonrası, T tedavisi alan erkeklerde egzersiz sırasında görülen EKG değişikliklerinin ortaya koyduğu bulgular, plaseboya göre egzersizle daha geç sürede iskemik (1mm ST düşüşü) farklılıkların saptandığı yönündedir. Corona G et al. Eur J Endocrinol 2011

Testosteron baskılanınca neler oluyor? Prostat kanseri nedeniyle hormonoterapi gören erkeklerde yapılan çalışmalarda uzun dönemde: LDL ve Trigliserid artış Pro-inflamatuar sitokin artışı Kardiomiyosit kontraktibilitesinde değişiklikler T lenfositleri etkileyerek aterom plak instabilitesi %38 oranında kardiovasküler hastalık risk artışı Bosco C et al. Eur Urol 2014

Testosteron-Kalp Sağlığı İntravenöz T ile Kardiak output ↑ Periferik vasküler rezistans ↓ İnflamatuar mediatörler ↓

Testosteron-Kalp Sağlığı Testosteron tedavisi kardiyovasküler riski arttırmaz Normal fizyolojik sınırlarda tsetosteron, erkek kardiovasküler sistemi için yararlıdır. Kardiyoprotektif etki için daha fazla çalışmaya ihtiyaç var. Elagizi et al. Mayo Clin Proc. 2018

Testosteron Koroner Arterlerde Plak Artışı Yapar mı? +65 yaş, T<275ng/dl ve koroner arter non-kalsifiye plak hacmi (koroner komputerize tomografik anjiografi ile ölçülen) bir yıllık T jel tedavisi sonrası, plaseboya göre 41mm3 daha fazla büyümektedir. Bu çalışmaya gelen eleştiri de, tedavi alan grubun var olan ek hastalıklarının (obesite, DM, HT) fazla olduğu yönündedir. Budoff MB et al. JAMA 2017

Testosteron-Kognitif Fonksiyonlar +65 yaş, 788 erkek T<275ng/dl, plasebo karşılaştırmalı bir yıl boyunca Testosteron jel kullanımı ile yaşa bağlı hafızada gerilme ve kognitif fonksiyonlar üzerine anlamlı fark gösterilememiştir. Resnick et al. JAMA 2017

Testosteron- Uzun Dönem etkileri Bir yıl boyunca takip edilen +65 yaş, ve T<275 ng/dl olan, düzenli olarak günlük testosteron jel içeren tedavi alan erkeklerde;plasebo kullananlara göre: Cinsel istekte artış belirgin olarak Yürüyüş mesafesinde anlamlı olmasa da artış Ruh halinde yükselme ve depresif semptomlarda anlamlı olmasa da azalma gösterilmiştir. Snyder PJ et al. NEJM 2017

3 farklı tipte kullanılan testosteron preparatı ile yapılan replasman tedavileri (%55 jel, %36 enjeksiyon %9 patch) 431.687 hastadaki değerlendirmede: Kardiyovasküler olaylar (MI, inme, anstabil anjina) nedeniyle hospitalizasyonun, enjektabl formdaki T preparatları ile daha fazla gözlendiğini ortaya koymuştur. Layton JB. Et al. JAMA Intern Med 2015

Testosteron sağlık göstergesidir 40-79 yaş arası 2599 erkeğin ortalama 4.3 yıllık takibinde 8 Avrupa ülkesinde yapılan çalışmada, 147 ölen erkeğe ait yapılan incelemede, 52 erkeğin (31 orta ve 24 ağır) hipogonadal hormon değerlerinde olduğu saptanmıştır. Kötü genel sağlık, VKİ ve sigara kullanımı ile uyarlandığında, hipogonadizmin tek başına 5 KAT daha fazla mortalite riskine sahip olduğu gösterilmiştir. Akut hastalıklar, sepsis ve travmada T belirgin düşer Pye et al. J clin Endocrinol Metab 2014

Randomize kontrollü çalışmalarda T tedavileriyle: Özet Randomize kontrollü çalışmalarda T tedavileriyle: Kognitif fonksiyonlar, kemik dansitometresi, fonksiyonel mobilite ve fiziksel olarak iyi olma halinde anlamalı değişiklik gösterilememiştir. Seksüel fonksiyon ve ruh halinde yükselme sınırlı olarak gösterilmiştir. Özellikle D.M. Hastalarında T yerine konarak, glisemik kontrol, kolesterol seviyesi ve seksüel fonksiyonda iyileşme (BLAST çalışması) gösterilmiştir. Hackett G. Int J Clin Pract 2014