PRETERM DOĞUM ve PEOGESTERON Güncel Durum Prof. Dr. H. Güler Şahin Yüzüncü YIl Üniversitesi TIp Fakültesi KadIn HastalIklarI ve Doğum AD Perinatoloji Bilim DalI TJOD Antalya–2018

Sunu Planı Tanım Önemi Endikasyonları Sonuç A. PTD öyküsü ve progesteron B.Kısa serviks e progesteron C.Çoğul gebelik ve progesteron D. Maternal ve Fetal istenmeyen etkiler Sonuç

Preterm Doğum Her 8 doğumda 1 <37 hafta <259. gün Perinatal mortalite / morbiditelerin >%85 Akut preterm eylemde doğumu geciktirmek zor Önleyici stratejiler Norwitz ER. Progesterone supplementation to reduce the risk of spontaneous preterm birth. UpToDate 2018.

Prematurite Preterm doğumlar gelişmiş ülkelerdeki en önemli bebek ölüm nedenidir Gebeliklerin %10-12’sinde görülmekte (%40PPROM,%40PTE,%20 anne ve fetal nedenlerle gebelik sonlandırılması). Preterm doğumlar serebral palsilerin % 50’ sinden, görme kayıplarının % 33’ ünden, mental retardasyonların % 20’ sinden ve yaşayan bebeklerdeki gelişme geriliklerinden ve yetişkin hayattaki kardiyovasküler hastalıkların önemli bir kısmındanda sorumludur 25-27 haftada doğan bebeklerin masrafı termde doğan bir bebeğe göre 28 kat fazladır. 2003 yılında ABD ye maliyeti 11 milyar $

Progesteron ve PTD: Literatür son 10 yıl Giderek artan sayıda makale, son söz?

Progesteron Gebeliğin devamı için Korpus Luteum tarafından salgılanan hormonun fonksiyonunu belirtmek için kullanılan ‘ Pro-gestational steroidal ketone’ dan türedilmiştir.

Gebelikte Progesteronun Rolü Progestational steroidal ketone 7-9. haftalara kadar erken gebeliğin devamı <7. gebelik haftası (49 gün) Korpus luteumun çıkarılması Progesteron reseptör agonisti Abortus Csapo AI, Pulkkinen M. Indispensability of the human corpus luteum in the maintenance of early pregnancy. Luteectomy evidence. Obstet Gynecol Surv. 1978 Feb;33(2):69-81.

Gebelikte Progesteronun Rolü Gebeliğin 2. yarısında uterin sessizlik Stimülatör PG üretimi  Myometriumda kontraksiyonla ilgili proteinlerin gen ekspresyonu  Oksitosin ve PG reseptörleri İyon kanalları Gap junctions Norwitz ER, Lye SJ. Biology of parturition. In: Creasy RK, Resnick R, Iams JD, et al, eds. Creasy & Resnick’s Maternal-Fetal Medicine, 6th ed. Philadelphia: Elsevier; 2009:69-85.

Gebelikte Progesteronun Rolü Fetal zarlarda apoptozu önlemekte (bazal ve proinflamatuar durumlarda) PPROM’un önlenmesi NK, makrofaj ve T hücreler üzerinde inhibisyon Antiinflamatuvar etki Vajinal progesteronun IL-6’yı inhibisyonu Luo G, Abrahams VM, Tadesse S, Funai EF, Hodgson EJ, Gao J, Norwitz ER. Progesterone inhibits basal and TNF-induced apoptosis in fetal membranes: A novel mechanism to explain progesterone-mediated prevention of preterm birth. Reprod. Sci 2010; 17:532. Kim MG, Shim JY, Pak JH, Jung BK, Won HS, Lee PR, Kim A. Progesterone modulates the expression of interleukin-6 in cultured term human uterine cervical fibroblasts. Am J Reprod Immunol. 2012 May;67(5):369-75.

Progesteron ve PTD (Myometrium, koryoamnioyon membran ve serviks) Estrojen’in myometrium üzerindeki uyarıcı etkisini azaltıyor Spontan myometrium aktivitesini azaltıyor Oksitosin reseptöründe azalma GAP bileşke sayısınında azalma Prostaglandin sentezinde azalma Anti-progesteron ajanlar (mifepreston) abortusa yol açıyor Koryo-amniyon membran ve serviks üzerine etkisi

Progesteron ve PTD Kimde etkili? Hangi Progesteron etkili? Hangi Dozlarda etkili? Hangi Yolla verilmeli?

Kimde Etkili? Spontan tekil preterm doğum oyküsü olan gebeler, Ultrasonografide kısa serviks saptanan gebelerde etkili olabildiğini gösteren yayınlar var.

İlk yayınlar Metaanalizler Fuchs F,1960 Goldstein P, 1989 3x 200 mg P (n:63) Fark yok Papiernik E, 1970 250 mg 17OHP (n:99) Johnson JWC, 1975 17 OHP (n:43) %41-%0 Hauth JC, 1983 17 OHP (168) Metaanalizler Goldstein P, 1989 15 yayın Fark yok Keirse MJNC, 1990 5 yayın RR: z0.50

Progesteron ve PTD

%44 < 37 hf %33 < 35 hf %48 < 32 hf > 1 PTD Meis PJ , 2003,ABD Meis PJ et al., 2003, MFM Network > 1 PTD 16-20 hf. arası RCT, 310 progesteron ve 153 placebo 36 hf kadar 17-P, 250 mg im/hafta %44 < 37 hf %33 < 35 hf %48 < 32 hf

Uterin kontraksiyonlar az De Fonseca EB, 2003, Brezilya Yüksek risk: (PTD,Sserklaj,UA) Progesteron 100 mg Vajinal/Plasebo 24-34 hf arası PTD < 37 hf az < 34 hf az Uterin kontraksiyonlar az

100 mg mikronize Progesteron <37 hf anlamlı fark var Majhi P, 2009, Hindistan > 1 PTD, 100 hasta 20-24 hf -36 hf arası 100 mg mikronize Progesteron <37 hf anlamlı fark var <34 hf anlamlı fark yok

53 merkez (5 ülke),Randomize çift kör, 611 hasta, PTD öyküsü (+) O’Brein JM, 2007, ABD, Hindistan, Şili/El Salvador, Çek Cumhuriyeti,G. Afrika 53 merkez (5 ülke),Randomize çift kör, 611 hasta, PTD öyküsü (+) 18 - <23 hf arası 90 mg Progesteron jel (%8), 35 hf kadar FARK YOK O’Brien JM et al., Ultrasound Obstet Gynecol, 2007

Glover MM,2011, ABD Oral M progesteron(400mg/g) PTD öyküsü bulunan N:19+14:33 vaka (16-20 hafta) Fark yok

Crowther CA ,2017, PROGRESS study, AU,NZ, C. Vajinal P Pesser(100mg/g)/Plasebo PTD öyküsü bulunan N:(398-398)786 vaka (18-24 hafta) Fark yok

Kısa serviks ve progesteron

Eduardo B,2007, FMF(İngiltere,Şili,Yunanistan) Serviks < 15 mm 413 tekil ve ikiz vaka, 250 vaka:200 mg vaj., 24-34 hf %44 < 34 hf PTD azalma Mortalite ve Morbidite: Fark yok

Serviks: 10-20 mm 10 ülke, 2011 44 merkez 32.091 hastaya tarama 458 hasta (pr-235 /pl-223) Serviks: 10-20 mm 19-24 hf %8 jel 90 mg progesteron Hassan SS et al., Ultrasound Obstet Gynecol, 2011

%50 < 28 hf %45 < 33 hf %38 < 35 hf <28, 33, 35 hf PTD RDS, morbidite, mortalite Doğum kilosu < 1500 g FARK VAR Hassan SS et al., Ultrasound Obstet Gynecol, 2011

Grobman WA et al., Am J Obstet Gynecol, 2012, Grabman WA,2012,ABD Cl <30 mm N:327/330 ; 657 vaka, 16-24 hf 250 mg progesteron im / hafta ve plasebo Fark yok Grobman WA et al., Am J Obstet Gynecol, 2012,

Multisentrik randomize çift kör-2016 Norman JE,2016, İngiltere Multisentrik randomize çift kör-2016 PTD Öyküsü, 20-24 hf arası CL < 25 mm, tekiI, 1228 hasta 618 Vajinal progesteron(200mg)/610 plasebo PTD oranlarında FARK YOK Neonatal mortalite ve morbidite FARK YOK

P başlama zamanı önemli mi ? 2007, ABD Retrospektif çalışma 17-P: başlama zamanı: 16 – 20 hf 21 - <27 hf Her ikisi de etkili Erken-geç başlangıç: fark yok

Ning A,2017, ABD PTD öyküsü bulunan N:133 vaka (16-28 hafta); 17 alfa OHPC Erken haftalarda başlayan hastalar daha geç doğum yapmışlar. 16. haftada başlanması önerilmekte.

Daha önceki PTD haftasının etkisi ? 2005, ABD PTD: 34 - <37 hf fark yok PTD 20 - 27 hf 28 - <34 hf fark var <34 hf, progesteron etkili

Servikal uzunluk (CL) < 25 mm: Serklaj vs 17-P Serklaj veya 17-P ? 2009, ABD Servikal uzunluk (CL) < 25 mm: Serklaj vs 17-P RCT 16-24 hf arası CL < 25 mm, tekiz, 77 hasta Serklaj / 17-P 250 mg im/hafta, 35 hf kadar >15 - <25 mm Serklaj / 17-P arasında fark yok CL: < 15 mm serklaj

Metaanaliz:Progesteron PTD önlemede tekil gebeliklerde etkilimi Metaanaliz:Progesteron PTD önlemede tekil gebeliklerde etkilimi?(Rode et al.2009) 6 randomize calışma 32 haftadan önce doğum oranı azalmakta RDS,NEC,Perinatal mortalite azalmakta

Metaanaliz (Edwards et al. 2013) 27 Randomize çalışma , 2013 Oral, Vajinal, İM progesteron kullanım yollarının hepsi preterm doğumları azaltmakta ancak neonatal ölüm oranlarını azaltmamaktadır

Neonatal ve Perinatal mortalite, Ventilasyon ihtiyacı, 2013 Progesteron / “Placebo” Progesteron lehine Fark var 36 çalışma >1 PTD yapmış < 34 hf (RR:0.15) < 37 hf (RR:0.80) < 2500 g (RR:0.64) Kısa serviks < 15 mm < 34 hf PTD Neonatal sepsis İkiz gebelik Antenatal tokoliz Neonatal ve Perinatal mortalite, Ventilasyon ihtiyacı, Yoğun bakım ihtiyacı, NEC azalmakta Sepsis,Retinopati, IVH –Fark yok

Meta analiz-2016 (OPTİMUM dahil) 18-24 hf arası CL < 25 mm, tekil, 974 hasta Vajinal progesteron / plasebo < 34 hafta PTD azalmakta Neonatal mortalite ve morbidite azalmakta

Vajinal / İM Progesteron 2017 İkiside kullanılabilir. Vajinal progesteron daha etkili gibi.

Romero R, 2018, Metaanaliz V progesteron/Plasebo Mid trimester CL≤25mm tekil gebelik:N:498+476):974 28-36 Hafta arası PTD,RDS,Neonatal M&M azalma saptanmış

Progesteronun etkinliği konusunda net yorum yapılamayan klinik tablolar: Fetal fibronektin testinin pozitif olduğu durumlar: OPPTİMUM çalışmasına bu özelliği taşıyan hastalar dahil edilmiştir. Progesteronun olumlu etkileri saptanmamış. Kısa serviks nedeniyle serklaj atılan hastalara progesteron ilavesi: Kısa serviks varlığında serklaj/progesteron karşılaştırması

Serklaj + 17-P ? Serklaj + 17-P: Katkısı yok Rebarber A et al., Am J Perinatol 2008 Berghella V et al., Am J Obstet Gynecol, 2010 Serklaj + 17-P: Katkısı yok

İndirekt karşılaştırma PTD öyküsü (+), Kısa serviks Am J Obstet Gynecol. 2013 ; 208(1): 42,Update Mart 2018. Derleme İndirekt karşılaştırma PTD öyküsü (+), Kısa serviks Serklaj / Progesteron Kısa serviks 4 çalışma - vajinal progesteron 5 çalışma - serklaj Her ikisi etkili ve ikisi arasında fark yok

PPROM ve Progesteron N: 69 17OH-PC 250 mg 20-30 haftalar arasında kullanılmış Etkisiz Briery CM, AJOG, 2011 PPROM hikayesi nedeniyle PTD hikayesi bulunan gebelerde apopitozis ve membranlara etkisi nedeniyle verilebilir Luo G, Abrahams VM, Tadesse S, Funai EF, Hodgson EJ, Gao J, Norwitz ER. Progesterone inhibits basal and TNF-induced apoptosis in fetal membranes: A novel mechanism to explain progesterone-mediated prevention of preterm birth. Reprod. Sci 20

PPROM ve progesteron 20-30 haftada PPROM Haftalık 17OHP  plasebo Doğum zamanı ile şekli ve neonatal morbitide ile mortalite benzer 17 OHP plaseboya göre gebelik süresini uzatmamakta Briery CM, Veillon EW, Klauser CK, Martin RW, Magann EF, Chauhan SP, Morrison JC. Women with preterm premature rupture of the membranes do not benefit from weekly progesterone. Am J Obstet Gynecol. 2011 Jan;204(1):54.e1-5.

PPROM hikayesi nedeniyle PTD hikayesi bulunan gebelerde apopitozis ve membranlara etkisi neneniyle verilebilir Luo G et a.l 2010

Preterm doğum eylemi / EDT 2010 Preterm doğum eylemi / EDT De 4 çalışma Çalışmaların gücü yeterli değil Preterm doğum tehtidi (EDT) yada eylem < 34 ve < 37 hf PTD < 2500 gr RDS Silinme hızında azalma Sonuç: Yeterli kanıt yok

Preterm doğum eyleminde ? 2014, İsviçre / Arjantin FARK YOK

Tokoliz sonrası progesteron ? 2016 YARARI GÖSTERİLEMEMİŞ

2016 Tokoliz sonrası progesteron /nifedipin ile idame? Durmuş preterm doğum eyleminde progesteron idame tedavi ile latent period uzatılabilir. Nifedipin ile bu etki görülmemiş.

Facchinetti F, 2017, VP(200mg/g)-17OHPC(341mg/Hafta)-Plasebo PTD öyküsü bulunmayan N:86+87+81:254 vaka (22-32 hafta) Fark yok . Maintenence tokolizde P etkin değil

Çoğul Gebelikler ve Progesteron Rutin kullanım etkili değil. Daha evvel spontan PTD öyküsü bulunan çoğul gebeliklerde progesteron kullanımına ilişkin yeterli kanıt yok ancak kullanılması mantıklı gibi gözükmekte. Çoğul gebelik ve kısa servikste kullanım önerilmekte. Up To Date 2018

FARK YOK (ikizlerde rutin kullanım önerilmemekte) 2007, ABD 16-20 / 35 hf, İkiz gebelikler 250 mg 17P / hafta FARK YOK (ikizlerde rutin kullanım önerilmemekte)

FARK YOK 24-34 hf arası, İkiz gebelikler 500 hasta 2009,İngiltere 24-34 hf arası, İkiz gebelikler 500 hasta Vajinal progesteron jel 90 mg/ placebo FARK YOK

FARK YOK 2011, İngiltere / Danimarka 20-24 hf arası, ikiz Vaginal M progesterone 200 mg 34 hf kadar FARK YOK

FARK YOK 2009, ABD 16-20 / 35 hf, Üçüz gebelikler 250 mg 17P / hafta Caritis SN et al., Obstet Gynecol, 2009 ; 113(2 ): 285–292 Methods—We performed this randomized, double blinded, placebo controlled trial in 14 centers. Healthy women with triplets were randomized to weekly intramuscular injections of either 250 mg of 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate or matching placebo, starting at 16-20 weeks and ending at delivery or 35 weeks of gestation. The primary study outcome was delivery or fetal loss prior to 35 weeks. Conclusion—Treatment with 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate did not reduce the rate of preterm birth in women with triplet gestation. 16-20 / 35 hf, Üçüz gebelikler 250 mg 17P / hafta FARK YOK

Metaanaliz Çoğul gebelikler Fark yok Dodd JM,2017 Metaanaliz Çoğul gebelikler Fark yok 17 çalışma:4773 vaka Progesteron(V+IM) / “Placebo”

İkiz gebelik-Kısa serviks Meta analiz-2017 Mid Tri. (16-24 hf) CL < 25 mm, ikiz, 606 hasta Vajinal progesteron(100-400mg) / plasebo < 30,33,34,35 hafta PTD azalmakta, Neonatal mortalite ve morbidite azalmakta, Nörolojik gelişim üzerine olumsuz etki yok.

Maternal yan etki Progesteron/ Placebo : FARK YOK (Vajinal irritasyon ?, Enjeksiyon alanı komplikasyonları?) GDM: Progest.: %12.9 Kontrol: %4.0 P<0.001 Daha sonra yapılan çalışmalarda bu etki yok . Up To Date 2018 Norman JE et al, 2009

Fetal etkilenme ?, Postnatal ortalama 48 ay-8yıl PTD profilaksisi için II-III. trimesterde kullanımı güvenli

SONUÇ ve ÖNERİLER Tekil Çoğul PTD var/Serviks normal ............. 17OH-PC 250 mg/Vaginal progesteron (Grade 2B) PTD yok/Serviks kısa ........... Vaginal 90/100/200 mg(Grade 2B) PTD var +Serviks kısa ........... Progesteron(Preterm doğumları 1/3 azaltıyor), 24 hafta altında ≤25mm ………….. Serklaj Çoğul İkiz/üçüz PTD yok/serviks normal..Rutin Progesteron önerilmiyor (Grade 1B) PTD var ........................................ Progesteron olabilir Serviks kısa................................... Progesteron olabilir(Grade 2B) Fibronektin+......................................... Etkili değil EMR..................................................... Etkili değil EDT...................................................... Etkili değil Tokolizle birlikte/sonra......................... ? Mevcut çalışmalarda P’nın preterm profilaksisi için kullanımı güvenli gibi gözükmekte Etkin Doz, verilme yolu konusunda daha fazla karşılaştırmalı randomize çalışma gerekli Up To Date 2018

TEŞEKKÜR EDERİM