FAKTÖR X EKSİKLİĞİ OLAN ACİL SEZARYEN OLGUSU DR. İÇTEN EZGİ İNCE

OLGU Acil sezaryen, 38 yaş, 133 kg, G2P0A1, 38 hafta 5 gün gebelik (05/12/2017) Preeklamsi, gestasyonel hipertansiyon, alfamed ve adalat kullanıyor Hastaneye yatış sonrası 1,5 g/h MgSO4 başlanmış Bilinen Faktör X eksikliği öyküsü (12 yaşında, menoraji nedeniyle tanı almış), operasyon öncesi 2 ü taze donmuş plazma(TDP) verilmiş Eski operasyon öyküsü yok TA: 138/97 mm/Hg, Nb:101/dk, SS:22/dk Mallampati: 2, kısa boyun Açlık süresi: 18 saat

OLGU Hb: 11.8 Hct: %33.9 Plt: 333 bin Aptt: 39.7 Pt: 108,3 INR: >6 Diğer laboratuar değerleri normal

OLGU Hematoloji (05/12/2017) Daha önce metroraji, diş eti kanaması, diz eklemine kanama ve sık ekimoz olmuş Bu nedenlerle ES ve TDP verilmiş Opere olabilir; operasyondan önceki akşam 2, sabah 3 TDP verilerek 4 tane hazırda bulundurulması, postop 12 saatte 2 ve 24 saatte 2 TDP verilerek AÇT yapılması, gerektiğinde rekonsültasyon Faktör 10 için hemostaz sınırı %10-20, hastanın oranı; %0.8 (dış merkez)

OLGU Vakanın aciliyetine göre, 2 ü daha TDP verilerek yeniden kanama diyatez testlerinin(KDT) görülmesi, eritrosit süspansiyonu ve TDP hazırlanması istendi Kontrol KDT: APTT; 30,7 PT; 15,4 INR; 1,42 Hasta acil sezaryen yapılmak üzere operasyon odasına alındı

OLGU Standart monitorizasyon ile geniş üç damaryolu açıldı ve radyal arter kanülasyonu yapıldı. MgSO4 infüzyonu devam etmekteyken giriş; TA 162/110 mmHg, nb 130/dk, SatO2 %98 (oksijen destekli) Hızlı infüzyon hazırlığı yapıldı Preoksijenasyon sonrası hızlı seri indüksiyon yapılarak CMAC ile 7.5 no’lu portex tüp ile entübasyon sonrası vaka başlatıldı, vaka boyunca toplam 4ü TDP verildi ve 700 cc kanama kayıt edildi Operasyon sonrası hasta entübe sedatize-relakse, balon valf sistemiyle oksijen destekli solutularak PACU ünitesine alındı

OLGU Postop 2. gün servise çıkan hasta, hastanede toplam 5 gün yatarak önerilerle ve sağlıklı bir bebekle taburcu edilmiş Yatış süresince hematoloji tarafından günlük takip yapılan hastaya, toplam 19 ü TDP, 2 ü ES verilmiş. 3 gün K vit enjeksiyonu yapılmış

Hemostaz Nedir?Hemostazın EvreleriHemostaz (Koagülasyon) TestleriGebelikte Temel Hematolojik DeğişikliklerGebelikte ve lohusalıkta konjenital hemostatik bozukluklar

Hemostaz Nedir? Doku hasarını takiben, kanın pıhtılaşması ve sonrasında bu pıhtının eritilmesi işlemidir. Biyolojik hemostaz yara (damar) iyileşmesinin de ilk fazıdır 1. Damar hasarında ilk olarak vazokonstrüksiyon 2. Hasarlı bölge trombosit kümesi ile tıkanır (saniyeler içinde). primer hemostaz 3. Trombosit tıkacı narindir ve geçicidir. Bu yüzden trombosit kümesi, fibrin liflerinden oluşturulan bir ağ ile sağlamlaştırılır. Böylece sağlam bir pıhtı ( fibrin cloth ) oluşturulur (dakikalar içinde). sekonder hemostaz 4. Bu pıhtı, yara (damar) iyileşinceye kadar kalır. Yara (damar) iyileşince, fibrin pıhtı eritilir ( fibrinoliz )

* Tissue plasminogen activatör

1. Vasküler Faz (Vazokonstrüksiyon) Yaralanma bölgesindeki ağrı > sempatik ağrı reseptörleri > refleks vazokonstrüksiyon Vazokonstrüksiyonun diğer nedenleri  Tromboksan A2 ve serotonin (yaraya yapışan trombositlerden)  Endotelin (Endotel)  Norepinefrin (Sistemik)

2. Trombosit Fazı (Trombosit Tıkaç Oluşumu) Damar yaralanınca  Yaradaki açığa çıkmış kollajene değen trombositler aktive olur. Yani yüzeyinde dikensi çıkıntılar oluşur ve daha yapışkan bir hal alır. Trombositler yaraya (kollajene) yapışır ve salgılarıyla daha çok trombositi çekerek trombosit tıkacı oluştururlar  Hasarlı endotel ve endotel altındaki bağ dokusundan von Willebrand faktör salgılanır (vWF, glikoproteindir)  vWF hem trombositlere hem de yaradaki kollajene bağlanır. Böylece hem trombositlerin birbirine hem de yaraya (kollajene) yapışmasında en önemli rolü oynar. O yüzden de bu faktörün eksikliği ile trombosit eksikliği aynı belirtileri verir

Yaradaki trombositler α ve dens granül içeriklerini salgılarlar ve daha çok trombosit çekerler. Bunlar;  Adenozin difosfat (ADP)  Serotonin  TXA2 (tromboksan A2)  Platelet faktör 4  Platelet derived growth factor

3. Koagülasyon Fazı (Pıhtı Oluşumu)

Pıhtı oluşumu; narin olan trombosit tıkacına, ağ şeklinde biribirine bağlanan fibrin lifleri (cros-linked fibrin) eklenir, fibrin tıkacı oluşur Koagülasyonu başlatan iki yol:  Yarada açığa çıkan kollajen (kontakt altivasyon yolu, intrinsik yol)  Yaradan salgılanan doku faktörü (TF, tissue factor yolu, ektrensek yol)  Pıhtı oluşumunda ekstrensek yolun fonksiyonu daha baskındır ya da daha önemlidir Bu iki yol sonra birleşir; ortak yol Fibrin ağ, pıhtıyı sağlamlaştırır ve küçültür (retraksiyon) (10 dk içinde)

İntrinsik Yol (Kontakt Aktivasyon Yolu) Kanda dolaşan faktörler koagülasyonu başlatır (intrinsik).  İntrensek yoldaki faktörler; yüksek mol ağırlıklı kininojen (HMWK), prekallikrein, FXII, FXI, FIX, ve FVIII’i kapsar  Pıhtı oluşumunda intrensek yolun fonksiyonu daha siliktir ya da daha az önemlidir. Bu yüzden bu yoldaki faktörlerin eksikliği ciddi kanama sorunlarına neden olmaz.

Ekstrensek Yol (Tissue Factor Yolu (Doku Faktörü, F III) Kanın dışındaki doku faktörü (TF, FIII) koagülasyonu başlatır (ekstrensek) Damar yaralanınca, yaradaki fibroblast ve lökositlerin salgıladığı doku faktörüne (TF; FIII), faktör VIIa bağlanarak bir kompleks oluşturur Faktör VIIa dolaşımda en çok bulunan aktif faktördür TF+VIIa kompleksi, FX'u aktive eder. X ve sonrası ortak yoldur.  Sonuç olarak: Ekstrensek yol; doku faktörü ve faktör VII kompleksini kapsar.  Pıhtı oluşumunda ekstrensek yolun fonksiyonu daha baskındır.  Bu yoldaki faktörlerin eksikliği ciddi kanama sorunlarına neden olur

Ortak Yol İntrinsik ve ekstrensek yolla aktive olan FX, FVa ile birleşir. FXa+FVa kompleksine, protrombinaz kompleksi denir. Bu kompleks, protrombini, trombine dönüştürür Trombin, fibrinojeni fibrine dönüştürür FXIII (fibrin stabilize edici faktör), fibrin monomerlerini birbirine bağlar (fibrin polymer) ve pıhtı sağlamlaşır (crass-linked fibrin cloth) Sağlam pıhtı yara iyileşinceye kadar kalır.  Sonuç olarak ortak yoldaki faktörler; FX, FV, FII (trombin), FI (fibrinojen) ve FXIII’tür Trombinin tek görevi fibrinojeni fibrine çevirmek değildir, diğer önemli görevleri şunlardır  En önemli trombosit aktivatörüdür  Faktör VIII, V, XIII, XI’i aktive eder Protein C yi aktive eder. Protein C antikoagülandır

12, 11,9,8 3,7 10,5,2,1

Koagülasyonun İnhibe Edilmesi Protein C : Vitmin K bağımlı bir proteazdır. Trombin tarafından aktive edilir. Aktive Protein C (APC), Va ve VIIIa parçalayarak inaktive eder. Trombomodüline bağlanarak aktive olur. APC nin kofaktörü protein S dir Antitrombin (veya AT III): IIa ve Xa yı yıkar. Heparin antitrombinin etkinliğini artırır TFPI (tissue factor pathway inhibitor): Doku faktörünü (TF) inhibe eder t-PA (tissue plasminogen activator): Plazminojenin plazmine dönüşünü sağlar. Plazmin, fibrini (pıhtıyı) yıkan enzimdir Prostasiklin (PGI2): Endotelden salgılanır. Trombosit salgılarını azaltır. Böylece trombosit agregasyonu ve koagülasyonu baskılamış olur

4. Pıhtının yıkımı (Fibrinoliz) Plazmin (fibrinolizin), fibrini yıkar. Öncüsü plazminojendir (inaktif enzim) İntrensek aktivatör:  Doku plazminojen aktivatörü(t-PA) Ekstrensek aktivatörler:  Ürokinaz(idrarda)  Streptokinaz(eksternalajan)  Rekombinant doku plazminojenaktivatörü (rtPA)

Hemostaz (Koagülasyon) Testleri Trombosit sayısı ve periferik yayma Normal trombosit sayısı 150 bin bindir Parmaktan yapılan yaymada kümelerin varlığı ve şekil bozuklukları değerlendirilir Trombosit sayısı azlığında ya da fonksiyon bozukluğunda spontan kanamalar ya da uzamış kanamalar Von Willebrand faktör, trombositlerin birbirine yapışmasını sağladığı için, vW hastalığı da trombosit hastalığı gibi bulgular verir

Kanama zamanı Kanama zamanı ile cerrahi kanma riski arasında belirgin bir ilişki yoktur Trombositlere ait bozuklukların yanı sıra, trombosit fonksiyonlarını etkileyen vWF ve fibrinojen gibi plazma proteinlerine ait bozukluklarda da kanama zamanını uzatır von Willebrand hastalığı (vWD) kanama zamanını uzatan en yaygın kalıtsal hastalıktır

PTZ/INR (protrombin zamanı) Ekstrinsik ve ortak yolu değerlendirir (I, II, V, VII ve X). Normal değeri testten teste değişebildiği için INR kullanılır, ancak normal değer genellikle 11-13,5 saniyedir dir. Warfarin dozu ayarlanmasında takip edilir K vitamini eksikliğinde Karaciğer hastalıklarında İlgili faktör eksikliklerinde Proteolitik olarak faktörlerin tüketiminde (DİK) Koagülasyon faktörleri veya fosfolipidlere karşı gelişmiş antikor varlığında uzayabilir

INR (International Normalized Ratio= PT (hastada ölçülen) / PT (test normali) Hastada ölçülen PT değerinin, test normaline bölünmesi ile bulunur. Bu hesaplamanın nedeni, PT değerinin kullanılan test kitine göre farklılıklar gösterebilmesidir. Normal değer dir Örn: PT iki katına çıkmışsa, INR değeri 2 dir.

aPTT (Aktive Parsiyel Tromboplastin Zamanı) İntrinsik ( VIII, IX, XI ve XII) ve ortak yolu değerlendirir (X, V, II, I) Heparin tedavisinin takibinde kullanılır ( sn) Normal değeri saniyedir İlgili faktörlerin eksikliğinde veya onlara karşı gelişmiş antikor varlığında DİK Karaciğer patolojileri Masif kan transfüzyonu Örneğe heparin karıştığında aPTT uzar

D-Dimer (Fibrin yıkım ürünü) Dissemine intravasküler koagülasyon tanısında kullanılır. D-Dimeri artıran diğer nedenler  DİK  Organ yetmezlikleri  Yakın zamanda geçirilmiş cerrahi  Aort anevrizması  Yakın zamandaki ya da devam eden kanama, hematom, tromboemboli  Gebelik, malignite D dimer, fibrin polimerinin yıkımı ile ortaya çıkar Normal değeri 250 ng/mL D-Dimer Ünitesi (DDU) ya da 0.5 mcg/mL Fibrin Ekivalan Unitedir (FEU)

Fibrinojen Fibrinojen (Faktör I) seviyesinin (artma-azalma) tespiti (hipo- afibrinojenemi) DİC (dissemine intravasküler koagülopati) takibi Fibrinojen pozitif akut faz reaktanıdır. Aşağıdaki durumlarda da artar  Akut-kronik inflamatuar hastalıklar  Nefrotik sendrom  Karaciğer hastalığı, siroz  Gebelik, östoje tedavisi  İntravasküler koagülasyon

Fibrinojen Normali Erkeklerde: mg/dL, Kadınlarda mg/dL Günümüzde kullanılan fibrinojen ölçümleri seyreltilmiş plazmaya trombin eklenmesi ve sonrasında pıhtılaşma zamanının ölçülmesine dayanan fonksiyonel testlerdir (Clauss yöntemi) Fibrin polimerizasyonunu engelleyen fibrinojen yıkım ürünleri (FDP) gibi maddeler varlığında veya fibrinolitik tedavi alan hastalarda fibrinojen değeri olduğundan düşük bulunabilir Ayrıca fibrinojen immünolojik olarak da ölçülebilir

Gebelikte Temel Hematolojik Değişiklikler Plazma Volümü haftada %10-15 artar haftaya kadar devam eder Termde, gebe olmayan bir kadının plazma hacminin %30-50 fazlasına ulaşır Eritrosit Kütlesi haftada artmaya başlar Demir kullananlarda%20-30 ( ml) artar Demir kullanmayanlarda %15-20 artar Eritrosit yaşam süresinde ılımlı azalma Eritropoietin düzeyi %50 artar

Gebelikte Temel Hematolojik Değişiklikler Fizyolojik veya Dilüsyonel Anemi Sağlıklı gebe kadınlarda gözlenir 2. trimester sonu ve 3. trimester başlangıcı haftalarda en düşük hemoglobin ölçülür Terme yakın hemoglobin artar

Gebelikte Temel Hematolojik Değişiklikler Koagülasyon Faktörleri Faktör V, VII, VIII, X, XII ve von Willebrand faktör (vWF) seviyelerinde artış ile birlikte fibrinojen derişiminde de belirgin artış saptanır FVII gebelik süresince artar (termde %1000) Fibrinojen gebelik süresince yüksektir (termde %200) FXIII ilk trimesterde artar, termde doğum öncesi dönemin yarısına düşer. FV erken gebelikte artar, sonra düşerek stabilize olur. Pıhtılaşmanın aktivasyonunu gösteren protrombin parçaları (PFI+2), trombin– antitrombin kompleksleri (TAT) ve D-dimer gibi belirteçler de artar Protein C değişmez veya hafifçe artar. Protein S aktivitesi düşer Fibrinolizisin baskılanmasında hem endotel(PAI–1), hem de plasenta kaynaklı (PAI–2)plazminojen aktivatör inhibitör önemli rol oynar

GEBELİKTE HEMOSTATİK SİSTEMİN KONJENİTAL BOZUKLUKLARI Konjenital trombosit bozuklukları Bernard-Soulier sendromu trombositlerin membran glikoproteinleri Ib, IX ve V’teki mutasyonlarla ilişkili nadir görülen otozomal resesif bir hastalıktır. Plazma trombosit düzeyi normaldir İnvitro ristosetin ile yetersiz trombosit agregasyonu saptanır. Kanama zamanında uzama olabilir Hamilelerde gebelik boyunca sorun yaşanmaz iken post partum kanama şiddetli olabilmektedir Bernard Soulier Sendromu ve Von Willebrand hastalığı makrotrombositopeni paterni gösterirler Gebelikte Bernard-Soulier sendromu yönetimi tartışmalıdır. Tek vericiden trombosit transfüzyonu (tercihen HLA uyumlu), dezmopresin (DDAVP) ve antifibrinolitik ajanlar başarıyla kullanılmıştır

Konjenital trombosit bozuklukları Glanzmann trombastenisi nde trombosit membran glikoproteini IIb/IIIa’daki mutasyonlara bağlı olarak trombositlere fibrinojen bağlanmasında kusur vardır Glanzmann aşırı adet kanaması, mukoza membranlarından kanama, travma ve cerrahi sonrası şiddetli kanamayla karakterizedir Trombosit sayısı normaldir, ancak pıhtı retraksiyonu zayıftır. Trombosit agregasyonu adenozin difosfat (ADP), epinefrin ve kolajen tarafından yeteri kadar indüklenemez Hastalar özellikle birincil doğum sonu kanama açısından yüksek risk taşımaktadırlar. Tek vericiden trombosit transfüzyonu (tercihen HLA uyumlu) ve rekombinant aktive FVII kanamayı durdurmak amacıyla doğum sırasında ve doğum sonu dönemde kullanılabilir

von Willebrand hastalığı En sık kalıtsal kanama bozukluğudur. Toplumun yaklaşık % 1’inde görülür Normal yapıdaki vWF düşük konsantrasyonu veya yapısal olarak bozuk,düşük etkinliğe sahip faktörden kaynaklanır vWF, FVIII’in plazmada taşıyıcı proteinidir. Trombositlerile subendotel doku arasında köprü vazifesi görür

vWF 2813 aminoasitten oluşur ve endotelhücrelerinde sentezlenir. Başlangıçta dimerizasyona,sonrasındaysa multimerizasyona gider ve kDa ağırlığında bir multimer oluşur Yüksek molekül ağırlıklı multimerler fonksiyonel olarak trombositin yapışması ve kümelenmesinde daha etkilidir vWFsentez sonrası plazmaya salınır, endotel hücrelerinin Weibel–Palade cisimcikleri içinde depolanır vWF megakaryositler tarafından da sentezlenir Trombositlerin α granülleri içinde depolanır ve aktivasyon ile salınırlar. Olgun vWF’nün farklıetkinliklere sahip, özgün bağlanma bölgeleri vardır

von Willebrand hastalığı farklı patofizyolojik mekanizmalara ve uygulanan tedavi şekillerine göre 6 kategoriye ayrılır Hastaların %70–80’inde tip 1 görülmektedir(Normal yapıdaki vWF kısmi nicel eksikliği)

Hastalık genellikle kolay ekimoz oluşumu veya mukozalardan kanama gibi hafif-orta dereceli kanama diyatezi yaratır Laboratuar testlerinde kanama zamanı uzun aPTT’de uzama da görülebilir Daha kesin tanı ise ristosetin kofaktör testi ile azalmışvWF aktivitesinin (vWF-Rco) gösterilmesi, kolajen bağlama testi, vWF antijenine değişken (vWF-Ag)oranlarda bağlanma ve FVIII seviyesinde azalma ile konulur von Willebrand hastalığında tedavinin amacı düzgün olmayan birincil hemostazı ve birincil koagülasyonu düzeltmektir Tedavi şekli hastalığın şiddetine, hastalığın tipine ve klinik bulgulara göre değişkenlik göstermektedir. Tedavi seçenekleri arasında DDAVP ve vWF içeren kan ürünleri bulunmaktadır

DDAVP sentetik vazopresin analoğudur Endoteldeki depolardan vWF salınmasını sağlar ve FVIII seviyesini yükseltir Genellikle 20 dakikada gidecek şekilde ven içine yavaş infüzyon ile 0,3μg/kg dozunda verilmektedir Bu uygulama 4–6saatte bir olmak kaydıyla iki veya üç sefer tekrar edilebilir Yan etkileri arasındahipotansiyon, yüzde ateş basması, 24 saat süresincesıvı retansiyonu ve buna bağlı hiponatremi yer almaktadır.

DDAVP’nin gebelik sırasında ve doğumdan sonra kullanımı güvenlidir Tip 1 vonWillebrand hastalığında plazma vWF ve FVIII seviyelerinde 3– 5 kat artış sağlar ve tedavide çok etkilidir Tip 3 von Willebrand hastalığında bazal vWF ve FVIII seviyeleri çok düşük olduğundan yararı yoktur Tip 2’de tedaviye alınacak yanıt ise belirsizdir Tip 2B’de DDAVP kontrendikedir ve trombositopeniyi derinleştirebilir. Tip 2 hastalarda DDAVP testi yapılarak (mümkünse gebelikten önce)etkili olup olmadığı değerlendirilmelidir

Plazmadan elde edilen vWF, DDAVP’ye yeterli yanıt vermeyen veya DDAVP kontrendike olan hastalarda gereklidir Yükleme dozu 40–60 IU/kg’dır vWF aktivitesinin > % 50 tutulması için tekrar dozları 12–24 saat arayla yapılabilir. vWF içeren mevcut tüm ürünler plazmadan elde edilmektedir

von Willebrand hastalığı ve gebelik von Willebrand hastalığı gebelikte en sık görülen konjenital kanama bozukluğudur. Normal gebelikte hem vWF, hem de FVIII seviyeleri ilerleyici olarak artış göstermektedir vWF, 6.gebelik haftasından itibaren artar ve üçüncü trimesterde gebelik öncesi değerinin 3–4 katına çıkmıştır. von Willebrand hastalığı olan kadınların çoğunda FVIII ve vWF seviyeleri artmaktadır Hastalığın tipine göre farklı durumlara ortaya çıkar: tip 3 hastalıkta hiç artış olmazken tip 1’de bir miktar artma olmaktadır

von Willebrand hastalarında doğum öncesinde kanama nadirdir. Fakat düşük veya elektif gebelik sonlandırılması sonrasında da kanama görülebilir von Willebrand hastalığı olan kadınlar özellikle ikincil doğum sonu kanama için (özellikle doğumdan 3–5 gün sonrasında) risk altındadırlar. von Willebrand hastalarında ayrıca atoni veya doğum kanalı travmaları gibi diğer obstetrik nedenlere bağlı kanamalar da artabilir

Gebelikte faktör seviyeleri normalleşen von Willebrand hastalarında ek hemostatik destek gerekmemektedir. Bu hastalara spinal anestezi uygulanabilir vWF-aktivitesi normalleşmeyen kadınlarda rejiyonal analjezi kararı hastaya göre alınmalıdır. Eğer FVIII seviyesi % 50’den az ise veya vWF aktivitesi normalleşmemişse doğum veya sezaryen sırasında DDAVP veya vWF ile hemostatik destek verilmelidir FVIII ve aktif vWF seviyeleri doğumdan sonra hızla düşebileceğinden, birkaç gün sonra kontrol edilmelidir. Sezaryen ile doğumdan sonra en az 3-7 gün FVIII ve aktif vWF normal seviyelerde tutulmalıdır

Hemofililer Hemofili A ve B, sırasıyla faktör VIII ve IX’un (FVIII, FIX) azalması veya bulunmaması ile birlikte seyreden ve en sık görülen ciddi konjenital kanama bozukluklarıdır Hemofili A’nın insidansı yaklaşık canlı erkek doğumunda 1’dir Hemofili B ise yaklaşık beşte biri kadar sıklıkta görülmektedir. İki hastalığın da genleri X kromozomunda yer almaktadır Cinsiyete bağlı bozukluklar olduklarından hemen hemen her zaman erkekleri etkilemektedir

Faktör seviyeleri % 1’in altında olanlarda şiddetli hemofili görülür. En sık kanama atakları da bu hastalarda görülür Ailelerinde hemofili öyküsü olan kadınlar aile ağacına göre ya mutlak ya potansiyel ya da tesadüfi taşıyıcıdırlar Hemofili taşıyıcısı kadınların FVIII/IX seviyeleri X-kromozomunun rastgele etkisizleşmesi nedeniyle (iyonizasyon) azalmış olabilir Eğer FVIII/IX seviyeleri % 50’den azsa travma veya cerrahi sonrasında anormal kanama görülebilir

Hemofili taşıyıcısı kadın için gebelikte iki risk vardır: 1. FVIII/IX seviyeleri azalmış kadınlarda doğum sonunda veya birinci trimesterdeki invazif girişimler sırasında kanama riski mevcuttur 2. Erkek çocukların % 50 oranında hemofili olma, kız çocukların ise % 50 oranında hemofili taşıyıcısı olma ihtimali vardır

Gebelikte normal olarak FVIII ve IX seviyeleri artmaktadır, Bu artış özellikle üçüncü trimesterde belirgindir ve FVIII seviyesi normalin iki katına kadar çıkar Benzer olarak hemofili A taşıyıcılarında da FVIII üretimi normal oranlarda yapılarak gebeliğin sonunda bu seviyelere ulaşılır Dolayısıyla hemofili A taşıyıcılarında gebelik sırasında faktör tedavisi nadiren gerekmektedir. Bunun aksine FIX seviyesi gebelikte belirgin olarak artmaz. Dolayısıyla düşük FIX seviyeleri olan bir kadının, doğum sırasında kanama komplikasyonlarını engellemek için tedaviye ihtiyacı daha fazla olabilir

Mutlak (Babasında hemofili olan kadın veya ailesinde hemofili öyküsü olup, hemofilik oğlu olan kadın veya birden fazla hemofilik çocuğu)olan veya potansiyel (ise anne tarafında hemofilik akrabası olan kadın) hemofili taşıyıcıları olan kadınlara genetik danışma ve testler önerilmelidir Eğer ailedeki mutasyon biliniyorsa, potansiyel taşıyıcıyı bu mutasyon açısından taramak kolaydır Taşıyıcılık saptandıktan sonra gebelik öncesi danışmanlık verilmelidir Preimplantasyon genetik tanı uygun bir seçenektir. İn vitro fertilizasyon (IVF) sonrasında, 8–16 hücre aşamasında tek embriyonik hücre alınarak genetik tanı yapılabilir Prenatal tanı genellikle haftada koriyon villus biyopsisi (KVB) ile fetusun hücrelerden alınan DNA’lar incelenerek yapılmaktadır

Gebelik süresince hemofili taşıyıcısı olan hastalarda FVIII/IX seviyeleri izlenmelidir. Özellikle üçüncü trimesterin sonlarına doğru (34.–36. haftalar) faktör seviyelerinin ölçülmesi çok önemlidir Eğer hemofili taşıyıcılarında anne FVIII/IX seviyeleri 34.–36. haftalarda düşükse, doğum öncesinde tedavi gerekecektir % 40 oranında FVIII/IX plazma seviyesi vajinal doğum için yeterlidir. Sezaryen doğum için ise % 50 oranı yeterlidir. Pıhtılaşma bozuklukları düzeltildiği takdirde rejyonal anestezi uygulanabilir Rekombinant FVIII/IX veya DDAVP (yalnızca hemofili A taşıyıcılarında) kullanılmalıdır Hemofili taşıyıcılarındaki kanama problemlerinin çoğunluğu doğum sonu dönemde görülür. Düzeltilmemiş hemostaz sorunları olan kadınlarda doğumdan hemen sonra yerine koyma tedavisi verilmelidir

Nadir Görülen Pıhtılaşma Bozuklukları Fibrinojen eksikliği Hipofibrinojenemi ve disfibrinojenemiler, otozomal dominant Hem kanama, hem de venöz tromboz bozuklukları Bu hastalarda tekrarlayıcı abortus, doğum öncesi ve sonrası kanamalar görülebilir

Hipofibrinojenemide hem antijen, hem de işlevsel fibrinojen seviyesi azalmıştır. Disfibrinojenemi tanısı ise uzamış trombin zamanı ile birlikte normal seviyede fibrinojen antijeni* miktarı ile konulur * Fibrin-related and fibrinogen-related antigen proportions were determined by densitometry, and their levels were measured by radioimmunoassay

Hipo ve disfibrinojenemide fibrinojen içeren tedaviler ile gebeliğin prognozunu düzeltir Doğum öncesi ve sonrası kanamalar engellenir. Kriyopresipitat fibrinojen için iyi bir kaynaktır. Viral etsizleştirilme olmadığından kullanılmamalıdır. Acil durumlarda başka tedavi seçenekleri mevcut değilse, kullanılabilir İnfüzyon ile verilen fibrinojenin yarı ömrü 3–5 gündür Gebeliğin sonuna doğru ve doğum sırasında 1,5 gr/l üzerinde fibrinojen seviyeleri gerekmektedir

Faktör VII eksikliği İnsidansı ’de birdir Otozomal resesif aktarılır ve akraba evliliği olan ülkelerde daha yaygın Faktör seviyesi homozigotlarda <% 10’ların altında, heterozigotlarda ise % 50 FVII seviyeleri ile kanama riski arasında zayıf bir ilişki olsa da, <% iken kanamalar görülmektedir Karaciğer patolojisi olmayan bir kişide izole PT uzaması, normal aPTT ve fibrinojen seviyesi saptandığında konjenital FVII eksikliğinden şüphelenilmelidir

Normal gebelikte FVII seviyesi dört kat kadar artar Ancak konjenital faktör VII eksikliği olan kadınlarda normal gebelikteki gibi bir artış olup olmadığı bilinmemektedir Gebelikte faktör VII eksikliği, doğum sonu kanama için bir risk faktörüdür. Plasenta implantasyon bölgesinden, epizyotomilerden, doğum kanalı yaralanmalarından veya sezaryen doğuma bağlı cerrahi travma bölgelerinden kanamalar görülebilir

Rekombinant aktive FVII (rFVIIa) AvrupaBirliği’nde konjenital FVII eksikliğinde kullanım için onaylanmıştır Bu ürünün bulunmadığı yerlerde, taze donmuş plazma (TDP), protrombin kompleksleri veya plazmadan elde edilen FVII kullanılabilir Hastanın sezaryen ihtiyacı olabileceğinden veya doğum sırasında perinede travma gelişebileceğinden genellikle doğumda proflaksi önerilmektedir

* Faktör X eksikliği (stuart-power factor) 1: Heterozigot, prevalansı 1:500 En sık görülen semptom epistaksistir ve hastalığın tüm evrelerinde görülmektedir Kadınların yarısında menoraji görülür Tekrarlayan eklem kanamaları nedeniyle ciddi artropati gelişebilir Hafif eksiklikte FX seviyeleri % 6–10 civarındadır Pıhtılaşma testlerinde aPTT ve PT’de uzama saptanır Tanı FX seviyesinin ölçülmesi ile konulur

İzole FX eksikliği olan 8 kadının13 gebeliği bildirilmiştir Burada bahsedilen komplikasyonlar spontan düşükler, ablasyo plasenta prematür doğum ve doğum sonu kanamadır FX seviyeleri gebelikte artar ve doğum öncesi dönemde yerine koyma tedavisi genellikle gerekmemektedir Ancak ağır FX eksikliği olan ve daha önce gebeliğinde yukarıdaki gibi sorunlar ortaya çıkanlarda hızlı yerine koyma tedavisinin faydası olabilir

33 yaşında nullipar, faktör X seviyesi <%1, kontrollü gebe kalıyor 8 hafta 3 gün gebeyken USG’de plasenta koryonunda ayrılma nedeniyle protrombin kompleks konsantresi 38. haftada preoperatif ve postoperatif üç gün protrombin kompleks konsantresi verilerek spinal anestezi ile sezaryen uygulanıyor Hasta 2. kez benzer bir gebelik ve aynı şekilde bir sezaryen daha geçiriyor Hemostaz ile ilgili ağır bir komplikasyon yaşamadan gebelikleri sonlanıyor

FX’unyarı ömrü 24–40 saat olduğundan, günde tek doz infüzyon yeterli olmaktadır Hemostaz için % 10–20 düzeyinde FX seviyesi yeterlidir ve doğum sırasında da bu seviyelerde olması yeterlidir FX orta derecede saflaştırılmış FIX’da (protrombinkompleks konsantreleri) bulunmaktadır Bunların protrombotik özelliklerinden ötürü FX seviyelerinin izlenmesi gerekmektedir Protrombin kompleks konsantrelerinin mevcut olmadığı durumlarda taze donmuş plazma da alternatif olarak kullanılabilir

Vitamin K’ya bağlı faktörler II, VII, IX, X’un kombine eksikliği Faktörler II, VII, IX, X’un konjenital kombine eksikliği bir otozomal resesif kanama bozukluğudur Vitamin K metabolizmasında yer alan enzimlerdeki (γ-glutamil karboksilaz gibi) homozigot genetik mutasyonlar sonucunda bu enzimlerin seviyesinin azalmasıyla ortaya çıkar Mukozalar, cilt ve ameliyat sonrası kanama bozuklukları bildirilmiştir Ağır vakalarda yenidoğan döneminde kafa içine kanama veya göbek kordonundan kanama görülebilir Bazı kişilerde iskelet sistemi anomalileri de izlenebilir(muhtemelen osteokalsin gibi vitamin K’ya bağımlı kemik proteinlerindeki anormalliklerden ötürü) Vitamin K’ya bağımlı faktörlerin aktiviteleri < %5 olduğunda şiddetli kanama görülür

Laboratuar bulgularında ise aPTT ve PT’de uzama; FII, VII, IXve X’un fonksiyonlarında değişik oranlarda azalma saptanır Klinik tablo ve vitamin K’ya yanıt değişkendir. Bazı vakalar düşük doz vitamin K’ya yanıt verirken, bazı vakalarda IV replasmana dahi yanıt alınamamaktadır. Vitamin K’ya yanıt alınamayan vakaların tedavisinde protrombin kompleks konsantreleri kullanılmalıdır

Literatürde vitamin K’ya bağımlı pıhtılaşma faktörleri eksik olan ve terme ulaşan bir gebe mevcuttur Gebelik boyunca günlük 15 mg oral K vitamini verilmiştir. Bu vakada epizyotomi sahasından kanama nedeniyle taze donmuş plazma verilmesi gerekmiştir McMahon MJ, James AH. Combined deficiency of factors II, VII, IX, and X (Borgschulte– Grigsby deficiency) in pregnancy. Obstet Gynecol 2001;97:808–9

Faktör XI eksikliği (Plazma Tromboplastin) Otozomal aktarılan bir bozukluktur Özellikle Eskenazi Yahudilerinde sık görülmektedir Heterozigot vakaların sıklığı % 8’dir Tüm toplumdaysa ağır eksikliği 1: Kısmi eksiklik daha sıktır Diğer pıhtılaşma bozukluklarından farkı, heterozigot vakalarda bile FXI seviyesi ile paralel olmayan kanama bozuklukları olur

Ölçülemeyecek kadar düşük FXI seviyesi olan vakalarda bile kendiliğinden kanama çok nadir görülür Kanama travma veya cerrahi sonrası başlar ve genellikle yüksek fibrinolitik aktivitesi olan alanlarda (genitoüriner kanal gibi)görülür Menoraji sıktır ve bazı kadınlarda menoraji araştırılması sırasında tanı Gebelikte nadiren kanamaya yol açar. Ancak ağır veya kısmi eksikliği olan vakalarda doğum sonu kanama görülebilir

aPTT genellikle uzamıştır ve tanı FXI seviyesindeki azalma ile konulur FXI seviyesi <% 15 ağır % 15–70 kısmi olarak sınıflanır Normal eşik değeri % 70’tir Normal gebelikte görülen FXI seviyelerindeki değişiklikler tartışmalıdır Bazı çalışmalarda artış saptanırken, bazılarında da azalma gözlenmiştir FXI eksikliği olan vakalarda gebelikte FXI düzeyindeki değişiklikler farklılık göstermektedir Dolayısıyla FXI eksikliği olan kişiler gebe kaldığında, ilk muayenede ve üçüncü trimesterde FXI seviyeleri değerlendirilmelidir

Kısmi FXI eksikliği olan, daha önce hemostatik hadise yaşamamış ve kanama öyküsü olmayan hastalarda vajinal doğum sırasında tedavi gerekmemektedir Yine kısmi eksikliği olan, ancak ciddi kanama öyküsü veya hemostatik hadise yaşamış kişilerde ilk dozu travayda başlanacak şekilde 3 gün boyunca traneksamik asit verilmelidir FXI eksikliği olan kadınlarda sık görülen, aralıklı ikincil doğum sonu kanamanın tedavisinde de traneksamik asit kullanılabilir

Ağır FXI eksikliği olan kadınlarda vajinal doğum veya sezaryen esnasında FXI verilmesi gerekmektedir. Amaç travay sırasında ve normal doğumdan 3–4 gün,sezaryenden 7 gün sonrasına dek FXI seviyelerini >% 50 tutmaktır FXI potansiyel olarak trombojeniktir Tek doz 30 IU/kg’ı aşmamalı ve FXI seviyesi > %70 olmamalıdır FXI ile birlikte traneksamik asitveya diğer antifibrinolitik ilaçlar kullanılmamalıdır Taze donmuş plazma kullanılabilir Ancak ağır eksikliği olan vakalarda sıvı yüklenmesi riski göz önüne alınmadan, % 30 gibi seviyelere ulaşmak mümkün değildir Cerrahi yapılan FXI hastalarındar FVIIa, bu konuda lisanslı olmadığı halde, başarıyla kullanılmaktadır

Faktör XIII eksikliği (fibrin sağlamlaştırıcı faktör) Konjenital FXIII eksikliği otozomal resesif Cerrahi veya travmadan 24–36 saat sonra başlayan kanama ile birlikte yara iyileşmesinde gecikme Yumuşak doku kanamaları hemartrozlardan daha sık görülür Kafa içine spontan kanamalar karakteristik bir bulgudur Erken gebelikte düşükler görülebilir; çünkü başarılı implantasyon için FXIII gerekmektedir FXIII eksikliği olan kadınlar doğum sonrası kanama açısından da risk altındadır

FXIII seviyeleri hemen hemen aynı olan vakalarda kanamanın şiddeti belirgin farklılık gösterebilir Rutin testler (aPTT, PT) normaldir ve FXIII seviyesi laboratuardan özellikle istenmelidir FXIII’ün yarılanma ömrü 7–10 gündür. Dolayısıyla seviyeyi > % 3 tutmak için (spontan kafa içi kanamaları önlemek için gerekli seviye),4–6 haftalık aralıklarla verilmesi yeterlidir Uygun FXIII tedavisi verilmeyen, ağır FXIII eksikliği olan (< % 1) kadınların yaklaşık % 50’si düşük yapmaktadır Tüm ağır vakalara tanı sonrası aylık plazmadan elde edilen FXIII konsantreleri verilmeli ve gebelik boyunca da devam edilmelidir FXIII seviyeleri gebelik süresince düştüğünden gebelik boyunca izlenmeli ve seviye > % 3 olmalıdır

Düzey < % 3 iken, yenidoğanda hayatı tehdit eden kanamalara neden olabilir Tanı korddan alınan kan örneklerinden yapılan testlerle konulabilir Akut kanama durumunda FXIII’ün verilmesi gereken dozu 20 IU/kg’dır