İMMUNSUPRESIF HASTALARDA VİRAL HEPATİT YÖNETİMİ Dr Ramin Cavadov

viral hepatit epidemiyolojisi İmmunsuprese hastalarda tarama testleri Reaktivasyon için risk fakorleri HAV HBV HCV Profilaksi ve tedavi

 Dünya genelinde viral hepatitler yaygın İmmunsuprese hastalarda da önemli mortalite ve morbidite nedeni  Önce, zarar verme ilkesi !.  Aksi halde malpraktis veya “mesleki uygulamada özen eksikliği” olarak değerlendirilebilir

 Washington DC deki onkologlar arasında ankete yanıt veren 300 doktordan  % 78’i HBV reaktivasyonunun potansiyel risklerinin farkında  % 38’i kemoterapi başlamadan önce HBV açısından taramış  % 56’sı profilaktik antiviral tedavinin var olduğunun farkında

 Başka bir çalışmada KT/HBV Reaktivasyonu arasındaki ilişkinin farkında olma % 80.7 görülmüş.  KT öncesi tarama; hekimlerin  % 59 Mutlaka  % 18.1 Arasıra /  % 22.9 Hiçbir zaman yapmadığın göstermekte

 İmmünsüpresif tedavi alanların ancak üçte birinin ideal olarak taranıyor  Riskli hastaların ise ancak yarısı anti viral tedavi alıyor

 2 milyar kişi HBV ile enfekte  350 milyon kişi kronik taşıyıcı  Yılda 4 milyon yeni tanı  Dünyada yaklasık 210 milyon kişi (nüfusun % 3’ü) HCV ile infekte  Türkiyede Anti-HAV 90 %, HbsAg 4%, Anti Hbc 30 %, Anti Hbs 32%,Anti HCV %

 Reaktivasyon için 2 faktor önemlidir.  1 HBV serolojik durum,virüs yükü  2. Kullanılan immunsupresif ajanın türü

 Önceden HBV enfeksiyonu geçirmiş ve inaktif taşıyıcı olan veya anti HBs antikoru gelişmiş bir hastada HBV DNA’nın yeniden ortaya çıkması veya yükselmesi  ALT düzeyi >5 kat veya bazal seviyenin >3 kat artışI  Faz 1 HBV replikasyon artışı-  Faz 2 Hepatik hasar-,Aminotransferaz artar,HBV DNA düşmeye başlar,hepatit,karaciğer yetmezliği,ex  Faz 3 iyileşme -

 İmmunsupresif tedavinin 2. veya 3. siklusundan sonra (ortalama 3-6 ay)  Düşük riskli durumlarda proflaksi yerine yakın takip ve izlem  Takip tedavi sonrası altı ay,yüksek riskli grupda 12 daha KC enzimleri ve HBV DNA bakılarak devam ettirilir.  HBVr gelişmesi durumunda kemoterapiye ara verilir, kemoterapi rejimi değiştirilir veya dozu azaltılır. Antiviral tedaviye hemen başlanır.

 HIV infeksiyonu.  Hepatitis, A, C, D ve E gibi viruslarla süperinfeksiyon.  Nükleozid ve nükleotid tedavileri kesildiği dönemler, NA direnci  Glikokortikoid tedavisi (ani ilaç kesilmesi). İmmünsüpresif tedaviler. – Kemoterapi,rituximab  CMV, HERPES VİRUS  Transplantasyon  Gebelik  HBV + HCC hastalarında TACE,TARE işlemleri gibi lokal tedaviler

 Coğu hasta asemptomatik seyreder,sadece HBV DNA ve aminotransferaz yüksekliği olur  Fulminant hepatit,karaciğer yetmezliği,ölüm  HBVr görülen hastaların %25-50 sinde ciddi hepatit ve hepatik yetmezlik tabloları gelişir. Hematolojik maligniteli hastalarda bu oran daha yüksek olabilir

 HAV -viral hepatit klinik ve laboratuvar bulguları olmayan donör ve alıcılarda rutin tarama önerilmez  Donör ve alıcıda akut enfeksiyon bulguları varsa nakil ertelenmelidir.  Nakil sonrası HAV aşısı önerisi ülkedeki HAV prevalansına göre değişir, yüksek endemik bölgelerinde yapılması tavsiye edilir.  Kronik HBV ve HCV infeksiyonu olup HAV yönünden seronegatif olan hastalar aşılanmalıdır.

 HBV enfeksiyonunun doğal seyri, viral replikasyon ve konağın immun yanıtı arasındaki etkileşim ile belirlenir.  Anti-HBs’nin oluşması viral klerensi göstermez  Anti hbs oluşumu aktivasyondan koruyuculuğu sagladığına ait veri yok.  Profiklaksi kararında Anti-hbs e bakılmaz.  cccDNA!!!

 CDC ve EASL: Nakil,KT ve immünspresyon başlanan tüm hastalar başlamadan önce  ADA,AASLD: yukardakiler + Yüksek riskli bireyler  - Göçmenler  - Asya, Afrika, Orta Doğu, Doğu Avrupa, Güney Amerika  – Göçmenlerin çocukları  – HIV/HCV pozitifliği  – Hemodiyaliz hastaları

 HBsAg  Anti HBc  Anti HCV  Anti HBs  Anti-HDV ( HBsAg pozitif olduğu durumda)  HBeAg (HBsAg pozitif olduğu durumda)  HBV DNA (HBsAg pozif veya orta yüksek riskli hastalarda izole Anti HBc pozitifliği durumunda)  Anti HAV IGg

 Kt ve immunsupresif tedavi alacak olan bütün hastalar hepatit B yönünden  Bu ilaçları alacak olan bütün hastalar İster düşük,ister orta ister yüksek riskli olsun profilaksiye alınmalıdır.  Konvansiyonel immünsupresyon bittikten sonra en az 12 ay tedaviye devam edilmelidir .Profilaksi döneminde 3-6 ayda bir Kc enzimleri ve HBV DNA bakılmalıdır

 HBs ag+ tüm hastalar  İzole Anti hbc igg olgularda HBV DNA + ise HbsAg gibi davranmalı,negatif ise Yüksek risk taşıyorlarsa profilaksi verilmeli.  Özellikle kök hücre nakli yapılan ve rituximab alacak hastalar mutlaka profilaksıye alınmalı.İmmunsupresyon sonrasi 18 profilaksi, 12 ay daha takip,Takip süresince 3-6 ayda bir HBV DNA ve KCFT bakılmalıdır.  Digerleri 3-6 ayda bir HBV DNA ve AlT bakılarak izlenir.

HbsAg+rituximabrituximab, ofatumumab, ob inutuzumabofatumumabob inutuzumab Çok yüksek risk > 20 %profilaksi HBsAg+Yüksek doz steroid.4 hafta 20 mg ve üzeri prednol ve esdeğeri alemtuzumabalemtuzumab. Yüksek risk % profilaksi HBsAg + İzole Anti Hbc+ Steroidsiz KT,anti- TNF,solid organ transplantasyon Anti CD 20 ve kök hücre nakli Orta risk 1-10 % profilaksi Hbs Ag + İzole Anti Hbc + MethotrexateMethotrexate or azathiopri neazathiopri ne Yüksek doz steroid ve antiCD alemtuzumabalemtuzumab Düşük risk < 1 % 3-6 ayda HBV DNA ve ALT takip anti-HBc +Steroidsiz KT, Methotrexate or azathiopri ne Methotrexateazathiopri ne anti-TNF Çok düşük risk3-6 ayda HBV DNA ve ALT takip anti-HBc +Solid organ transplantasyonDüşük risk ? Kesin bilgi yok 3-6 ayda HBV DNA ve ALT takip

 İmmünosüpresif ilaç tedavisi, sitotoksik KT, monoklonal antikor tedavisi uygulanmakta olan HBsAg (+) hastalarda, ALT yüksekliği, HBV DNA +,BX koşulu aranmaksızın,raporda immunsuprese ilaç raporunun tarih ve sayısı belirtilerek tedavisi süresince ve bu tedavisinden sonraki en fazla 12 ay boyunca verilebilir.

 HBsAg negatif olduğu Anti HBc pozitifliği durumlarında HBV DNA pozitifliği olsun ya olmasın ALT yüksekliği, HBV DNA +,BX koşulu aranmaksızın,raporda immunsuprese ilaç raporunun tarih ve sayısı belirtilerek tedavisi süresince ve bu tedavisinden sonraki en fazla 12 ay boyunca verilebilir.

 HBV’ye bağlı karaciğer hastalığından dolayı karaciğer transplantasyonu yapılan hastalar veya anti-HBc (+) kişiden karaciğer alan hastalarda biyopsi, viral seroloji, ALT seviyesi yada HBV DNA bakılmaksızın antiviral tedavi verilebilir.

 Sarılıkla seyreden akut hepatit % 25   Kronik hastalık % 50 – 85 arasında  Dünyada sirozun %27’si, HSK %25’i HCV ile ilişkilidir

 HBV ile karşılaştırıldığında HCV enfeksiyonu ve immünsüpresyon ile ilişkisi, oldukça farklı seyir göstermektedir  Bu virusların yapıları arasındaki farklılıktan, HCV replikasyon sırasında hücre nükleusuna uğramamasından,kaynaklanan çoğalma mekanizmalarının yanı sıra enfeksiyonun doğal seyrinden de etkilenmektedir.

 HCV viral yükünde 1 log l0 IU/mL’dan daha fazla artış: HCV reaktivasyonU   ALT düzeyinde en az 3 kat artış alevlenme olarak nitelendirilir. Karaciğer enzim değişikliklerine HCV RNA’nın yeniden ortaya çıkması yada mevcut HCV RNA düzeyinde ani artış eşlik edebilir

 Aslında en iyisi nakil öncesi tedavi gibi gözükmektedir. Transplantasyon sonrası HCV infeksiyonu tekrar gelişenlerde ideal tedavi zamanı tam olarak belirlenmemiştir.3 ay sonrası onerılmektedir.Bu durumda ombitasvir- paritaprevir-ritonavir + dasabuvir ve ribavirinin calcineurin inhibitörleri ile birlikte uygulanması ilaç-ilaç etkileşimi olması anlamını taşır..  yeterli deneyim omamasına karsın Bugüne kadar ledipasvir-sofosbuvir ve immünsüppresif ilaçlarla kayda değer ilaç etkileşimi bildirilmemiştir

 HCV/HBV koinfeksiyonu ABD’de %1.4, global olarak %5- 10 olarak tahmin edilmektedir.  Türkiye’de yapılan HEP-NET : hepatit hastalarının yaklaşık %1’i HCV/HBV ile koinfektedir  HCV/HBV en sık görüldüğü hasta grupları;  İV ilaç kullanıcıları,  Diyaliz hastaları,  Organ nakli hastaları,  HİV pozitif hastalar  Talasemi hastalarıdır.

 HCV-HBV koinfeksiyonlu hastalarda, genellikle HBV DNA düzeyleri ya düşüktür, ya da tespit edilemez.  HCV genellikle karaciğerdeki kronik hastalığın esas sebebidir.  HCV/HBV koinfeksiyonlu hastalarda HCV tedavisinin HBV reaktivasyonuna yol açtığı bilinmektedir.  HBV reaktivasyonunun nedeninin, HBV’yi baskılayan HCV virüsünün tedaviyle ortadan kaldırılması olduğu düşünülmektedir.  Yapılan bi çalışmada (türkiyede ) HBsAg + HCV pozitif hastada HCV tedavisi sonrası %30 hepatit bulguları saptandı.Hepsi HBV reaktivasyonu ile ilgili bulunmuş.

 Tayvanda 111 HCV/HBV koinfeksiyonlu hasta sofosbuvir ve ledipasvir ile tedavi edilmiş. Bu hastaların 2/3 ünde HBV DNA düzeylerinde artış olmuş, ancak belirti ve bulguya rastlanmamıştır. Sadece 5 hastada ALT düzeylerinde 2 kattan fazla artış olmuş ve 2 olguda HBV tedavisine başlanmıştır

 Sirozu olan veya HBV tedavisini karşılayan HBV-HCV koinfeksiyonlu hastalarda, HBV için antiviral tedavi başlanmalıdır.  HBV reaktivasyonu saptandığında HBV için antiviral tedavi başlanması önerilir. HBV için kullanılan antiviral ilaçlar ile HCV için kullanılan ilaçlar arasında bilinen bir etkileşim söz konusu değildir. Entecavir, TDF ve TAF tercih edilen antivirallerdir..

 Multidisipliner Yaklaşım  HBsAg, Anti HBc ve Anti-HBs Bakılmalı  Anti HBs Pozitif Olması Güvenli Olduğu Anlamına Gelmez  Alacağı İmmunsupressif tedavi seçeneği önemli: risk strafikasyonu  3-6 ayda bir DNA ve ALT bakılmalı.

TEŞEKKÜRLER