Servikal patolojiler: Primer ve sekonder korumada yenilikler Dr. Ahmet Barış GÜZEL Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD Jinekolojik Onkoloji Cerrahisi Bilim Dalı ADANA

Dünya genelinde kadınlarda kanser insidansları GLOBOCAN 2012 Yılda 527.000 yeni vaka

Dünya genelinde kadınlarda kanser nedeniyle ölüm GLOBOCAN 2012 Yılda 265.000 servix ca nedeniyle ex

GLOBOCAN 2012 Türkiye raporu Serviks kanseri insidansı: 1686 kadın Serviks kanseri mortalitesi: 663 kadın

Serviks Kanserinin Yaşa Özel Hızlarının Dağılımı (2009)

Doğal Seyir Enfeksiyondan Serviks Kanserine Gidiş Zaman Aylar Yıllar CIN II CIN III Invaziv Karsinom Normal epitel HPV enfeksiyonu; koilositoz CIN I HPV bulaşından sonra neler olmaktadır? Normal epitel enfekte olduktan sonra ilk dönemde düşük gradlı skuamoz intraepiteliyal lezyon gözlenebilir. Bu sırada skuamöz epitelde hafif displazi (CIN 1) izlenir. Bu süreç aylar içinde gerçekleşebilir. Ancak daha sonraki differensiyasyon yıllar içinde meydana gelir. Bu sürecin herhangi bir döneminde spontan gerileme gözlenebilir. CIN II denen dönem saptandığında derhal tedavi başlamalıdır. Düşük gradeli skuamöz intraepitelyal lezyon (ASCUS/LSIL) Yüksek gradeli skuamöz intraepitelyal lezyon (HSIL) Yeni enfeksiyondan inatçı HPV enfeksiyonuna Spontan gerileme Tarama Tedavi1 Syrjanen KJ, Syrjanen SM Papillomavirus Infections ın human pathology.Wiley;2000:142 6

Servikal Kanser Korunma ve Kontrol Palyatif bakım Kanser Tedavisi İkincil Korunma: Tarama ve kanser öncülü lezyonların tedavisi Primer Korunma: Aşılama World Health Organization 2006

Serviks Kanseri Risk Faktörleri Human Papilloma Virus (HPV) enfeksiyonu Sigara Çok eşlilik Çok doğum Erken yaşta cinsel ilişki Bağışıklık sisteminin ilaçlarla baskılanması Beslenme faktörleri Genetik faktörler

Human papillomavirus (HPV) Zarfsız Çift Sarmallı DNA virusu Sirküler,72 kapsomerli, ikosahedral (20 yüzlü) 55 nm çaplı Çift sarmal DNA DNA içeriği 5.2 milyon Dalton Isıya dirençli Epiteliotropik bir virus Deri ve mukozada çeşitli benign ve malign tümörlerle ilişkili 200’ yakın tipi tanımlanmış. ~30–40 anogenital ~15–20 onkojenik HPV 16 ve HPV 18 türleri dünya genelindeki servikal kanser vakalarının büyük kısmından sorumlu. Nononkojenik türler HPV 6 ve 11 genelde anogenital bölge siğillerinden sorumludurlar.3 İnsanlar dahil bir çok hayvan türünü de enfekte ederler. Farklı tiplere ve subtiplere ayrılırken dış kapsid proteini olan L!’deki farklılıklara göre ayrılırlar. İnsanlar dahil bir çok hayvan türünü de enfekte ederler. Farklı tiplere ve subtiplere ayrılırken dış kapsid proteini olan L1’deki farklılıklara göre ayrılırlar. (%10) 1. Howley PM, Lowy DR. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:2197–2229. 2. Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934. 3. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S224. 4. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, et al. Int J Cancer. 2004;111:278–285.

Human Papillomavirus (HPV) 200’e yakın HPV tipi belirlenmiştir ve bunların yaklaşık olarak 40’ı anogenital epiteli enfekte etmektedir. Bunlar servikal kanser örneklerinde belirlenme oranlarına göre serviks kanseri gelişimi için yüksek riskli (HR) ve düşük riskli olarak (LR) olarak sınıflandırılmaktadırlar. 15 anogenital HPV tipi yüksek riskli olarak belirlenmiştir: 16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68,73,82 3 HPV tipi ise ‘olası’ yüksek riskli olarak kabul edilmektedir: 26,53,66 Franco EL, J Natl Cancer Inst,1999 Munoz N, N Eng J Med,2003 Schiffman M, J Natl Cancer Inst,2005

Dünya Çapında Kansere Neden Olan Enfeksiyöz Ajanlar Organ # Kanser % Kanser H. pylori Mide 592,000 % 5.5 HPV Serviks, diğer 561,200 % 5.2 HBV, HCV Karaciğer 535,000 % 4.9 HHV-8 Kaposi sarkoma 54,000 % 0.9 Schistosoma Mesane 9,000 % 0.1 HTLV-1 Lösemi 2,700 Toplam 1,900,000 % 18 We are beginning to realise that immunisation is a major tool in the prevention of cancer. DM Parkin Int J Cancer 2006 11

Koruyucu (Profilaktik) Aşılar HPV Aşıları Tedavi edici (Terapötik) aşılar HPV almış hastaları tedavi etmek: HPV DNA + Sitoloji + CIN 1/2/3 Kanser Henüz günümüzde etkisiz Koruyucu (Profilaktik) Aşılar Gelecekteki muhtemel HPV enfeksiyonlarından korunmak HPV enfeksiyonunun servikal kanser yapıcı etkisinden korunmak Etkinlikleri çok yüksek

KORUYUCU AŞILAR kapsit antijeni L1/L2 ye karşı nötralizan antikor üretilerek serbest virus partikülleri nötralize edilir. Aşıların Hedefleri TEDAVİ EDİCİ AŞILAR infekte hücreleri hedefler. Amaç, viral DNA’nın entegre olduğu ve E6 ve E7 proteinlerini üreten hücrelerin ortadan kaldırılmasıdır. Sellüler immunite aktive edilir. Servikal stratified aquamous epitel hücre düzeni. Epitel kök hücrelerinin kardeşleri(daughter cells) basement membranda boyunca bölünürler ve bölünmelerine ara vererek, vertikal biçimde olgunlaşarak vertikal biçimde olgunlaşma gösterirler (SAĞ). Epitel basal tabakasındaki Kök hücrelere HPV girdikten sonra Virusun NS proteinleri eksprese olur. Bu proteinlerin etkisi ile bölünmekte olan hücreler vertikal ilerleme gösterirler ve epitel hücre farklılaşması geçikir+ ve tamamlanamaz. Viral proteinler kademeli olarak eksprese olurlar, ve olgun virionlar sadece epitelyumun yüzeyel tabakalarında sentezlenirler. HPV ile infekte epitelyumda İntraepitelyal ASHler “are depleted” . KORUYUCU AŞILAR bazal ve parabazal hücrelerin virusla infekte olmasını engeller. Serolojik immunite aktive edilir.

HPV VLP’ lerin Toplanması Papillomavirus VLP* nin yapısal modeli VLP (~20,000 kD) L1 Protein (55–57 kD) L1 Kapsomer (~280 kD) 72 Kapsomer 5 x L1 Viral DNA yoktur Güçlü immunojen Enfeksiyöz değil Onkojenik değil VLP = Virüs Benzeri Partikül Kirnbauer R, Proc Natl Acad Sci USA. 1992 Syrjänen KJ, 2000.

Profilaktik HPV Aşıları GARDASIL Kuadrivalan Aşı CERVARIX Bivalan Aşı Kaynak Villa LL et al., Lancet Oncology, 2005 Harper DM et al., Lancet 2004 Aşı Tipi Quadrivalan HPV-6/11/16/ 18 VLP, L1 kapsit komponenti Bivalan HPV-16 ve HPV-18 VLP, L1 kapsit komponenti Üretim Fermente/Maya hücresi Saccharomyces cerevisiae Böcek hücreleri (Baculovirus) Konsantrasyon 20 µg HPV 6 40 µg HPV 11 40 µg HPV 16 20 µg HPV 18 20 µg HPV 16 Adjuvan 225 µg Aluminyum Hidroksifosfat Sülfat 500 µg Aluminyum Hidroksid ile 50 µg 3-deaçillenmiş monofosforil lipid A (AS04) Doz ve uygulama 0.5 ml, intramüsküler Takvim 0, 2, 6 aylar 0, 1, 6 aylar 1Villa LL, et al. Lancet Oncol. 2005 2Harper DM, et al. Lancet. 2004

Profilaktik HPV Aşıları Çalışmalar Koutsky et al, NEJM, 2002 ‘Proof of principle’ Villa et al, Lancet Oncol, 2005 FUTURE I Garland et al. ,N Engl J Med 2007 KUADRİVALAN AŞI FUTURE II Study Group, N Engl J Med 2007 Harper et al,Lancet, 2004 Harper et al, Lancet,2006 BİVALAN AŞI PATRICIA, Paavonen et al, Lancet,2007

GARDASİL (Quadrivalan HPV 6, 11, 16, 18)Aşısının Klinik Programı Faz II–P005 (N=2392)1 İlke Kanıtı 16- 23 yaş arası kadınlar Uzatılmış çalışma (N=291) Faz II–P007 (N=1158)2 Doz saptama 16- 23 yaş arası kadınlar 5. Yılda İmmün Bellek değerlendirmesi) ~33,000 gönüllü alındı Çok-uluslu (33 ülke) Faz III–FUTURE I CIN/EGL (N=5455)3 16-24 yaş arası kadınlar Faz III–FUTURE II CIN 2/3 (N=12,167)4 15- 26 yaş arası kadınlar Etkinliğin Kalıcılığı Kuzey Ülkeleri Kayıt Çalışması Norveç HPV Takibi ve Hastalık Yükü/Toplumdaki Etkinlik Çalışması Faz III–P016, P018 (N=4836) Güvenilirlik/İmmünojenite 9- 15 yaş arası kızlar ve erkekler5,6 Adolesanlarda Uzatılmış çalışma(N=1661) 45 yaşına kadar olan kadınlarda etkinlik (N=3819) 16-26 yaş arası kadınlarda etkinlik(N=4065) 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Koutsky LA, N Engl J Med. 2002; Villa LL, Lancet Oncol. 2005; Garland SM, Submitted, 2006; FUTURE II study group, Submitted, 2006; Block SL, Submitted, 2006, Data on file, MSD

Cervarix® (Bivalan HPV 16, 18)Aşısının Klinik Programı HPV-010 karsılaştırmalı immünogenesite çalışması (18-45 yaş) HPV-015 orta yaş kadınlarda etkinlik calısması (26–45 yaş) 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 HPV-001 (primer etkinlik çalışması) N = 1,113 HPV-007 (primer etkinlik uzatılmış izlem çalışması ) N = 776 HPV-023 (9.5 yıla uzatılmış alt grup izlem çalışması) 27 aylık izlem 4.5 yıllık izlem 5.5 yıllık izlem 6.4 yıllık sonuç analizi 7.3 yıllık izlem 8.4 yıllık izlem 9.4 yıllık izlem 9.4 yıllık uzamış izlem %100 etkinlik HPV-008 (PATRICIA) çalışması (etkinlik çalışması 18–25 yaş) N = 18,644 Uzatılmış izlem 14.8 aylık ara analiz 34.9 aylık sonuç analizi Harper D, Lancet, 2004; Harper D, Lancet, 2006; Gall S, AACR, 2007; Harper D, SGO, 2008; Romanowski B, Lancet, 2009; Carvalho ND, IPvC, 2009; Paavonen J, Lancet, 2007; Paavonen J, Lancet, 2009; Einstein MH, IPvC, 2009; Carvalho ND, ESGO, 2009; Roteli-Martins CM, Human Vacc Immunother 2012

Cervarix® İçin FDA Endikasyonları 9-25 Yaş HPV 16 ve 18 tipleriyle oluşan Servikal kanser CIN 2+ Servikal AIS CIN 1 FDA BL 125259/301, 21.07.2014

25 yaş üstünde aşının etkinliği n= 5752, >25 yaş BİVALAN AŞI n= 2881 PLASEBO n= 2871 In a trial of 5752 women older than 25 years who were randomly assigned to receive bivalent vaccine or placebo and followed for a mean of 40 months, overall vaccine efficacy for the combined endpoint (preventing six-month persistent cervical HPV type 16 or 18 infection or vaccine-type associated CIN grade 1 or more severe diagnoses) was 44 percent [21]. Among those who did not have a prior history of HPV infection and received all three doses of vaccine, vaccine efficacy was 81 percent. Rates of vaccine-type associated CIN2 or more severe diagnoses were not statistically different between HPV-naïve women who received vaccine or placebo. Ortalama takip: 40 ay Skinner SR, Lancet Oncol, 2014

HPV-31 ilişkili 6 ay persiste hastalığa karşı aşı etkinliği: 79% HPV-16 ve 18 ilişkili 6 ay persiste hastalık ya da CIN 1+ ’e karşı aşı etkinliği: 81% HPV-31 ilişkili 6 ay persiste hastalığa karşı aşı etkinliği: 79% Background Although adolescent girls are the main population for prophylactic human papillomavirus (HPV) vaccines, adult women who remain at risk of cervical cancer can also be vaccinated. We report data from the interim analysis of the ongoing VIVIANE study, the aim of which is to assess the effi cacy, safety, and immunogenicity of the HPV 16/18 AS04-adjuvanted vaccine in adult women. Methods In this phase 3, multinational, double-blind, randomised controlled trial, we randomly assigned healthy women older than 25 years to the HPV 16/18 vaccine or control (1:1), via an internet-based system with an algorithm process that accounted for region, age stratum, baseline HPV DNA status, HPV 16/18 serostatus, and cytology. Enrolment was age-stratifi ed, with about 45% of participants in each of the 26–35 and 36–45 years age strata and 10% in the 46 years and older stratum. Up to 15% of women in each age stratum could have a history of HPV infection or disease. The primary endpoint was vaccine effi cacy against 6-month persistent infection or cervical intraepithelial neoplasia grade 1 or higher (CIN1+) associated with HPV 16/18. The primary analysis was done in the according-to-protocol cohort for effi cacy, which consists of women who received all three vaccine or control doses, had negative or low-grade cytology at baseline, and had no history of HPV disease. Secondary analyses included vaccine effi cacy against non-vaccine oncogenic HPV types. Mean follow-up time was 40·3 months. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00294047. Findings The fi rst participant was enrolled on Feb 16, 2006, and the last study visit for the present analysis took place on Dec 10, 2010; 5752 women were included in the total vaccinated cohort (n=2881 vaccine, n=2871 control), and 4505 in the according-to-protocol cohort for effi cacy (n=2264 vaccine, n=2241 control). Vaccine effi cacy against HPV 16/18-related 6-month persistent infection or CIN1+ was signifi cant in all age groups combined (81·1%, 97·7% CI 52·1–94·0), in the 26–35 years age group (83·5%, 45·0–96·8), and in the 36–45 years age group (77·2%, 2·8–96·9); no cases were seen in women aged 46 years and older. Vaccine effi cacy against atypical squamous cells of undetermined signifi cance or greater associated with HPV 16/18 was also signifi cant. We also noted signifi cant cross-protective vaccine effi cacy against 6-month persistent infection with HPV 31 (79·1%, 97·7% CI 27·6–95·9) and HPV 45 (76·9%, 18·5–95·6]) Serious adverse events occurred in 285 (10%) of 2881 women in the vaccine group and 267 (9%) of 2871 in the control group; fi ve (<1%) and eight (<1%) of these events, respectively, were believed to be related to vaccination. Interpretation In women older than 25 years, the HPV 16/18 vaccine is effi cacious against infections and cervical abnormalities associated with the vaccine types, as well as infections with the non-vaccine HPV types 31 and 45. HPV-45 ilişkili 6 ay persiste hastalığa karşı aşı etkinliği: 77% Skinner SR, Lancet Oncol, 2014

Gardasil® İçin FDA Endikasyonları Erkekler Anal siğiller AIN ve Anal kanser Kızlar ve Kadınlar Servikal, vaginal, vulvar kanser Genital siğiller CIN 1, 2, 3 Servikal AIS VAIN 2, 3 Undiferansiye VIN (VIN2,3) AIN ve Anal kanser FDA 11/2010

Donovan B, Lancet Infect Dis 2011 Avustralya’da Doğmuş 21 Yaş Altı Kadınlarda Genital Siğillerin Görülüş Dağılımı Aşılama programı başlangıcı Percent Donovan B, Lancet Infect Dis 2011

HPV 6, 11, 16, 18’e karşı Aşılama LSIL/HSIL ve Genital Siğilleri dramatik biçimde azaltabilir CIN 1 CIN 2/3 Servikal Kanser 1/ACS/p. 4/ Table Olguların sayısı 5,000,000 15,000,000 25,000,000 35,000,000 45,000,000 55,000,000 65,000,000 75,000,000 Aşılanmamış Olgular Aşılamadan Sonra (HPV 16/18 ile) (HPV 6/11/16/18 ile) -25% -50% HPV 16, 18 -70/85% 2/Schiffman/ p. 946/col 2/¶ 2 3/Fleischer/p. 643/col 2/¶ 2 -90% -15% HPV 6, 11 4/Munoz/p.522/ col 2/¶ 2 5/Clifford/p.1159/ col 1/¶ 3; col 2/¶3 Table 2/calculation 6/Gissmann/ p. 561/Table 2 1/Schiffman/ p. 946/ col 2/¶ 2 Key Point Vaccination with a 4-type vaccine (HPV 6, 11, 16, and 18) could dramatically reduce CIN 2/3 and cervical cancer, as well as other HPV-associated diseases (CIN 1 and genital warts). Background The estimated annual incidence of low- and high-grade dysplasia in the United States is 1.4 million and 330,000 cases, respectively.1 An estimated 1 million new cases of genital warts occurs every year in the United States.2 The American Cancer Society (ACS) estimates that in 2007, 11,150 women in the United States will develop cervical cancer.3 HPV Types 16 and 18 cause about 70% of cervical cancer cases and high-grade dysplasia,4 and approximately 25% of all low-grade cervical dysplasias.5 It has been shown that HPV 6 and 11 also cause 90% of anogenital warts,6 and about 10% of CIN 1.5 The addition of Types 6 and 11 in HPV vaccine may provide a significant additional reduction in the burden of HPV-related diseases. References: 1. Schiffman M, Solomon D. Findings to date from the ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS). Arch Pathol Lab Med. 2003;127:946–949. 2. Fleischer AB, Parrish CA, Glenn R, Feldman SR. Condylomata acuminata (genital warts): Patient demographics and treating physicians. Sex Transm Dis. 2001;28:643–647. 3. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2007. Atlanta, Ga: American Cancer Society; 2007:4. 4. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med. 2003;348:518–527. 5. Clifford GM, Rana RK, Franceschi S, Smith JS, Gough G, Pimente JM. Human papillomavirus genotype distribution in low-grade cervical lesions: Comparison by geographic region and with cervical cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14:1157–1164. 6. Gissmann L, Wolnik L, Ikenberg H, Koldovsky U, Schnűrch HG, zur Hausen H. Human papillomavirus types 6 and 11 DNA sequences in genital and laryngeal papillomas and in some cervical cancers. Proc Natl Acad Sci USA. 1983;80:560–563. 2/Fleischer/p. 643/col 2/¶ 2 3/ACS/p. 4/ Table 4/Munoz/p.522/ col 2/¶ 2 5/Clifford/p.1159/ Table 2/calculation 6/Gissmann/ p. 561/Table 2 24 5/Clifford/p.1159/ col 1/¶ 3; col 2/¶3 1. Epidemiology of HPV, slide 24

HPV aşılaması sonrası California eyaletinde genital siğil insidensi Bauer 2012 : p: e1I Bauer 2012 : p: e1J Sonuçlar Ortalama yıllık hasta sayısı: >1,754,000 bayan > 258,000 erkek Toplam tanı konulan genital siğil oranı: Bayanlarda 0.7% Erkeklerde 3.3% Bayanlarda ve erkeklerde genital siğil görülme oranı en yüksek yaş aralığı 21-25 yaş arası saptandı En düşük oran>30 yaş Bayanlar arasında <21 yaş, tanı konulan genital siğil oranı 0.94%’ ten 0.61%‘ e düştü. (Ptrend < 0.001) Ayrıca bu düşüş bayanlar arasında 21 -25 yaş arası, erkeklerde <21 yaş ve21-25 yaş arasında da gözlendi Bauer 2012 : p: e1K Bauer 2012 : p: e1L Bauer 2012 : p: e1M Bauer HM, Am J Public Health 2012

HPV aşılaması sonrası California eyaletinde genital siğil insidensi Özet Bu çalışma ABD de toplum düzeyinde yapılan ilk HPV aşısı etkinlik çalışmasıdır Genç kadınlardaki genital siğil oranındaki düşüş HPV aşısının genital siğilleri önlemesindeki etkinliğini kanıtlar Bauer HM, Am J Public Health 2012

Profilaktik Aşılamanın Etkinliği: Sistematik Review & Meta-Analiz Efficacy and Safety of Prophylactic Vaccines against Cervical HPV Infection and Diseases among WomenA Systemetic Review & Meta-Analysis Beibei Lu, BMC Infect Dis 2011

Profilaktik Aşılamanın Etkinliği: Sistematik Review & Meta-Analiz

qHPV Aşısı 9-13 Yaş 2 Doz Kabul Eden Ülkeler Europe: 27 EU Member States** 38 Ülke 27 Caribbean & Central America El Salvador Honduras Dominican Rep Guatemala Nicaragua 1 1 We want to make it available everywhere Approval vs. Launch * Note: Due to importation, distribution and other regulatory requirements as well as price negotiations, a licensed vaccine may not be marketed in a given country. Registration pending in 26 additional GAVI-eligible countries + WHO pre-qualification submitted Potential Q: which GAVI countries have access to GARDASIL? Indonesia, Kenya and Nicaragua Asia Pacific: Philippines 5 4 South America: Chile Peru Columbia Ecuador Middle East & Africa: South Africa

Aluminium tuzu (amorphous aluminium hydroxyphosphate sulphate [AAHS]) Gardasil®9 İçeriği Antijenler HPV 6 VLPs 30 µg HPV 11 VLPs 40 µg HPV 16 VLPs 60 µg HPV 18 VLPs 40 µg Adjuvan 500 µg + Aluminium tuzu (amorphous aluminium hydroxyphosphate sulphate [AAHS]) HPV 31 VLPs 20 µg HPV 33 VLPs 20 µg HPV 45 VLPs 20 µg HPV 52 VLPs 20 µg HPV 58 VLPs 20 µg Composition of Cervarix® and Gardasil® Comparison of antigen/adjuvant content of the two Aşıs. http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/g/gardasil_9/gardasil_9_pi.pdf 30

Luxembourg A, 9vHPV Vaccine Key Results, ACIP 2014 9vHPV Aşısı Klinik gelişim sonuçları etkin Tüm etkinlik ve immünojenisite sonuçları tamamlanmıştır HPV 6, 11, 16 ve 18 tipleri için qHPV aşısıyla koruma eşit HPV 31, 33, 45, 52, 58 ilintili hastalıklar için %97 koruma İmmunojenisite açısından adölesan vs erişkin sonuçları aynı Gelecekte cevaplanması gereken ek bilgiler Konkomitan kullanım qHPV yapılmış olgular Genç erkekler ile 16-26 yaş erkekler Son durum FDA 10/12/2014’te onay vermiştir Luxembourg A, 9vHPV Vaccine Key Results, ACIP 2014

9vHPV Aşısı (Gardasil 9®) HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 ve 58 tipleriyle oluşan servikal, vulvar, vaginal ve anal kanserler HPV 6 ve 11 tipleriyle oluşan genital siğiller (condyloma acuminata)  HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 ve 58 tipleriyle oluşan CIN 2/3 ve servikal AIS CIN 1 VIN 2/3 VaIN 2/3 AIN 9-26 Yaş kızlar ve kadınlar HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 ve 58 tipleriyle oluşan anal kanserler HPV 6 ve 11 tipleriyle oluşan genital siğiller (condyloma acuminata) 9-15 Yaş erkekler FDA approves new upgraded Gardasil 9 http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/ucm426445.htm

9’lu HPV aşısı 31 ülkede onaylanmıştır Revised references for Canada & EU 9’lu HPV aşısı 31 ülkede onaylanmıştır Europe: EMA Gardasil 9 EPAR 2015: p3A Europe3 Netherlands France Poland Germany Portugal Austria Greece Romania Belgium Hungary Slovakia Bulgaria Ireland Slovenia Croatia Italy Spain Cyprus Latvia Sweden Czech Republic Lithuania United Kingdom Denmark Luxembourg Estonia Malta Finland U.S: FDA Press Announcements 2014: p1A 28 2 Canada: Health Canada Gardasil 9 approval 2015: p1A; p2A North America United States1 Canada2 Australia: ARTG GARDASIL 9 2015: p1A Updated references for EU and Canada. References FDA approves Gardasil 9 for prevention of certain cancers caused by five additional types of HPV [press release]. Silver Spring, MD: US Food and Drug Administration; December 10, 2014. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm426485.htm. Accessed January 27, 2015. Summary Basis of Decision: GARDASIL 9. Health Canada website. http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/sbd-smd/drug-med/sbd_smd_2015_gardasil9_170006-eng.php. Accessed August 30, 2015. EPAR summary for the public: Gardasil 9. European Medicines Agency website. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/003852/WC500189114.pdf. Accessed September 1, 2015. Public summary. Australian Register of Therapeutic Goods website. https://www.ebs.tga.gov.au/servlet/xmlmillr6?dbid=ebs/PublicHTML/pdfStore.nsf&docid=C2EA880AAE526190CA257E7300422CF2&agid=(PrintDetailsPublic)&actionid=1. Accessed July 15, 2015. Asia Pacific & Japan Australia3 1

qHPV Aşısı Onaylı Ülkeler Europe: Germany Cyprus Ireland France Czech Republic Latvia UK Denmark Lithuania Spain Estonia Luxembourg Italy Finland Malta Austria Greece Netherlands Belgium Hungary Norway Bulgaria Iceland Poland Portugal Romania Slovakia Slovenia Sweden Serbia Montenegro Switzerland Liechtenstein Bosnia/Herzegovina+ Russia Belarus Croatia Turkey Ukraine Macedonia Albania Georgia Caribbean & Central America: Costa Rica Trinidad/Tobago Puerto Rico El Salvador Guatemala Honduras Curacao Nicaragua+ Bermuda Panama Bahamas Cayman Islands Barbados Aruba Jamaica Dominican Republic North America: USA Canada Mexico Asia Pacific & Japan: Kyrgyzstan+ Uzbekistan+ Kazakhstan Australia Indonesia Korea Taiwan Hong Kong Singapore New Zealand Macau Malaysia Philippines Thailand India+ Vietnam+ Fiji Bhutan Japan Sri Lanka Brunei Azerbaijan Pakistan+ Turkmenistan Bangladesh 42 3 South America: Brazil Bolivia+ Argentina Uruguay Peru Ecuador Colombia Chile Paraguay 16 25 38 Middle East & Africa: Gabon Namibia Israel C.A.R.+ Morocco Mauritius Kenya+ Kuwait Mauritania UAE Guinea Eq. Ethiopia+ Uganda+ Togo+ Malawi+ Congo Brazzaville Congo Kinsh (DRC)+ Jordan Egypt Niger+ Cote d’Ivoire+ Burkina Faso+ Ghana+ Chad+ Bahrain Botswana Lebanon Tanzania+ Zambia+ South Africa Cameroon+ Nigeria+ Tunisia Mali+ Qatar Guinea Conakry+ Saudi Arabia Rwanda+ We want to make it available everywhere Approval vs. Launch * Note: Due to importation, distribution and other regulatory requirements as well as price negotiations, a licensed vaccine may not be marketed in a given country. Registration pending in 26 additional GAVI-eligible countries + WHO pre-qualification submitted Potential Q: which GAVI countries have access to GARDASIL? Indonesia, Kenya and Nicaragua 9 133 Ülkes (28 GAVI-eligible) +GAVI – Eligible Registration Approvals (28 out of 56): Bolivia, Bosnia/Herzegovina, Burkina Faso, Cameroon, Central African Republic, Chad, Congo (DR), Cote d’Ivoire, Ethiopia, Ghana, Guinea (Conakry), India, Kenya, Kyrgyzstan, Malawi, Mali, Mauritania, Nicaragua, Niger, Nigeria, Pakistan, Rwanda, Tanzania, Togo, Uganda, Uzbekistan, Vietnam, Zambia, Bangladesh

Ulusal Aşılama Programına HPV Aşısını Dahil Eden Ülkeler World Health Organization 24 February 2019 Ulusal Aşılama Programına HPV Aşısını Dahil Eden Ülkeler Introduced: Argentina Australia Austria Belgium Bhutan Brazil Brunei Darussalam Canada Colombia Cook Islands Czech Republic (the) Denmark Fiji France Germany Greece Iceland Ireland Israel Italy Japan Kiribati Latvia Lesotho Luxembourg Malaysia Marshall Islands (the) Mexico Micronesia (Federated States of) Netherlands (the) New Zealand Norway Palau Panama Paraguay Portugal Rwanda San Marino Singapore Slovenia Spain Sweden Switzerland The former Yugoslav Republic of Macedonia Trinidad and Tobago Uganda United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland United States of America (the) Uruguay Partial Introduction: Brazil, Kiribati, Uganda 2013 planned introductions: Kazakhstan Libya Suriname Vanuatu Peru introduced the vaccine in 2011 then it was suspended, possible re-introduction in the next two years. Some countries are running demonstration projects, they are not included here. Others are approved for GAVI support to run demonstration projects. They are not included either. Introduced to date (45 countries or 23%) Planned introductions in 2013 (4 countries or 2%) Data Source: WHO/IVB Database, as at 29 May 2013 Map production: Immunization Vaccines and Biologicals, (IVB), World Health Organization Date of slide: 29 May 2013 The boundaries and names shown and the designations used on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement.  WHO 2013. All rights reserved Not Available, Not Introduced /No Plans (145 countries or 75%) Not applicable * Includes partial introduction

HPV enfeksiyonu veya tip tayini Aşı Öncesi Gerekli değildir Servikal smear HPV enfeksiyonu veya tip tayini

HGSIL Tedavisi Sonrası HPV Aşılaması 2007-2010 olgu # 737 LEEP yapılıp takip edilen CIN2-3 Aşılanan 360 olgu Aşılanmamış 377 olgu İlişkili HPV tipleriyle rekürren hastalık Aşılı grupta %2.5 Aşılanmamış grupta %8.5 (HR=2.840; CI: 1.335-6.042; p<0.01) Kang WD, Gynecol Oncol, 2013

Gebelikte Gebelikte başlanmamalıdır Aşılamada ilk doz yapılıp gebe kalındıysa doğum sonrası “0” dan başlanıp 3 doz yapılmalıdır İki doz yapıldıysa 6. ay dozu için gebelik sonrası emzirme dönemine bırakılmalı ve bir yıl içinde yapılmalıdır Emzirme döneminde güvenle başlanıp yapılabilir

ACOG Önerileri (2015)

Tarama Devam Edecek mi? Aşı tüm HPV tiplerine karşı korumaz Bazı hanımlar kullanım sürelerine tam uymayabilir ve bu nedenle aşının etkinliği düşebilir Daha önce aşının etkilediği bir tip ile enfeksiyon geçirilmiş olabileceğinden o tipe karşı koruma olmayacaktır

Daha önce uygulanmış aşı bilinmiyorsa Herhangi bir aşı ile devam edilebilir 4’lü veya 9’lu aşı ile devam edilebilir If vaccination providers do not know or do not have available the HPV vaccine product previously administered, or are in settings transitioning to 9vHPV, any available HPV vaccine product may be used to continue or complete the series for females for protection against HPV 16 and 18; 9vHPV or 4vHPV may be used to continue or complete the series for males. There are no data on efficacy of fewer than 3 doses of 9vHPV.

14 yaş ve altında, iki doz aşı, üç doz kadar etkilidir İki doz mu, üç doz mu 14 yaş ve altında, iki doz aşı, üç doz kadar etkilidir Aşılar arasında en az 6 ay olmalıdır İngiltere’de, 14 yaş ve altında 2’li doz aşı takvimi kabul edilmiştir 15 yaş ve üzerinde, üçlü doza devam edilmelidir MATEMATİKSEL METOD NEW YORK (Reuters Health) - Giving girls younger than 15 two doses of the human papillomavirus (HPV) vaccine, at least six months apart, will probably provide adequate protection against cervical cancer while also being cost-effective, according to new findings published online January 7 in the BMJ. "Our study shows that if this protection from two doses lasts at least 20 years, then the additional benefit of giving a third dose is likely to be very small," Mark Jit, of Public Health England in London, the first author of the new study, told Reuters Health. "On the basis of this evidence, the UK has adopted a two-dose vaccine schedule as it is likely to provide good protection and make sense economically." However, he added, "Women 15 years old and above should continue to receive three doses of HPV vaccine as there is currently no evidence that two doses will give adequate protection in this age group." In clinical trials, females who received three doses of either of the two available HPV vaccines (Gardasil and Cervarix) were protected from persistent HPV infection as well as precancerous lesions related to infection, Jit and his team note in their report. New findings suggest that a two-dose schedule in girls 9 to 14 years old could be as effective as a three-dose schedule in 15- to 25-year-olds. Based on these findings, the European Medicines Agency has allowed two-dose schedules to be marketed for girls younger than 15. To investigate the cost-effectiveness of the two- and three-dose schedules with either vaccine, the researchers created a transmission dynamic model of HPV infection. They found that at a cost of 86.50 pounds per dose (about $131.50 U.S.) and assuming the vaccine protected 12-year-old girls for 10 years, Gardasil would be cost-effective, and adding a third dose at the same price would also be cost-effective if it resulted in lifetime protection. Assuming that the two doses protected women for 20 years, the 86.50 per dose would still be cost-effective, but a third dose to provide lifetime protection would only be cost effective at a price of about 31 pounds. Results were similar for Cervarix at 80.50 per dose (about $122.35 U.S.). "Based on the strong immune response that girls below 15 years get when they receive two vaccine doses (spaced at least six months apart), there is good reason to believe that protection will be long-lasting," Dr. Jit said. "However, countries giving these girls two-dose vaccine schedules will need to monitor HPV virus circulation to make sure that the protection is maintained. "Protection (from either two or three doses of the vaccine) may last for decades," he added. "If it does, it will be a long time before we see vaccine protection wane and hence know how long protection lasts." This research was supported by London School of Hygiene and Tropical Medicine in partnership with Public Health England. The authors reported no disclosures relevant to this study. Jit M. Comparison of two dose and three dose human papillomavirus vaccine schedules: cost effectiveness analysis based on transmission model. BMJ 2015

Servikal Kanser Korunma ve Kontrol Palyatif bakım Kanser Tedavisi İkincil Korunma: Tarama ve kanser öncülü lezyonların tedavisi Primer Korunma: Aşılama World Health Organization 2006

İkincil önleme: Hastalığın belirlenmesi •Tarama ve kanser öncesi tedavi

Taramada Etkinlik Kriterleri Kansere bağlı mortalitenin düşürülmesi, İnvaziv kanser insidansının düşürülmesi

Servikal Kanseri Niçin Tarıyoruz? Mortaliteyi düşürmek, İnsidansı düşürmek CIN3’lerin en uygun tespiti Kolposkopiye refere edilen hasta sayısını düşürmek Gereksiz girişimleri azaltmak, Tedaviyi cost-effektif hale getirmek.

İngiltere 1971-1995 Tarama Programı

Tarama Programlarının Etkinliği

Sitoloji Tabanlı Tarama Pap smear ile tarama Dünya’daki kabul edilmiş en maliyet-etkin testtir Tarama için ana engeller aşılsa bile pap-testin düşük sensitivitesi çok büyük bir sorun teşkil eder. Yalancı Negatiflik Hızı %15-70 Örnekleme aparatından sadece %20’si lama geçirilebiliyor 1/2 den 2/3’e varan oranlarda örnekleme hatası Tesbit hataları Kurutulma hataları ve artefaktlar Değerlendirmeyi etkileyen hatalar •Kan •Enfeksiyon varlığı •Mukus ve debris varlığı •Üst üste binen hücrelerin varlığı

Sitoloji Bazlı Tarama CIN2+ lezyonlar için tek bir pap-testin sensitivitesi çok düşüktür. Pap-testin yanlış negatiflik oranı çok yüksektir. Pap-testin tekrarlanabilirliği düşüktür. Pap-test servikal adenokarsinom tanısı koymada yetersizdir.

Pap-testin yanlış negatiflik oranı çok yüksektir. Sitoloji Tabanlı Taramanın Sorunları Pap-testin yanlış negatiflik oranı çok yüksektir. 2275 servikal kanser vakasının tarama öyküsü: Tarama Öyküsü (%) İtalyan Verisi₁ Kaiser Verisi₂ İsviçre Verisi₃ Taranmadı %62 %56 %64 Normal Sitoloji %14 %32 %24 Anormal sitoloji & Yetersiz takip %13 %7 n=262 n=833 n=1180 1 Amadori A, et al. Int J Gyn Can 1998, 8; 251-256 2 Leyden WA, et al. J Nat Can Ins 2005, 97; 675-683 3 Andrae B, et al. JNCI 2008, 100; 622-629

Pap-testin tekrarlanabilirliği düşüktür. Oran (%) Lab A Lab B Lab C Lab D Normal 96,2 94,6 91,8 90,1 Anormal 3,8 5,2 8,1 9,9 ASC-US/LSIL 2,1 1,1 1,2 2,3 CIN2+ lezyonlar için Sitolojinin Sensitivitesi 42,0 51,0 60,5 73,0 Wright TC et al. Insights from ATHENA. 2013

Sitoloji Bazlı Tarama Tek bir pap-testin sensitivitesi %50-60’tır. Nanda K, et al, systematic review, Ann Intern Med. 2000;132(10):810-819 Sık tekrar edilmesi gerekir. 3 kez negatif sonuç alınmaksızın tarama aralığı 3 yıla çıkarılırsa servikal kanser risk, 3 kat artar. Kitchener HC, Castle PE, Cox JT. Chapter 7: Achievements and limitations of cervical cytology screening. Vaccine 2006;24:S63-70

Pap-test servikal adenokarsinom tanısı koymada yetersizdir. Sitoloji tabanlı etkin taramalara rağmen servikal adenokarsinom insidansı artmaktadır. Ault KA et al. 2011 Int J Can. 128, 1344-1353 AIS özellikle <40 yaş grubunda artmaktadır. Saslow D et al. 2012 CA Can J Clin. 62(3):147-172 SCC’lerin %70’i HPV16/18’e bağlıyken adenokarsinomların %85-90’ı bu tiplerle ilişkilidir. Katki HA et al. Lancet Oncol 2011;12:663-672

HPV 18 primer olarak glandüler hastalıklarla ilişkilidir

Pap-test servikal adenokarsinom tanısı koymada yetersizdir. Sitoloji Tabanlı Taramanın Sorunları Pap-test servikal adenokarsinom tanısı koymada yetersizdir. Histoloji (n) Sensitivite Sitoloji HPV CIN3 (254) %52 %92 AIS (16) %63* %88 Adenoca ve Adenosq ca (1) %100 SCC (3) %%25 *%25 fark Castle PE et al. ATHENA study. 2011 Lancet Oncol 12:880-90

Tarama programlarında kullanılan Diğer yöntemler ve yeni teknolojiler VIA(Visual InspectionwithAceticacid) VILI(Visual InspectionwithLugolIodine) Likid-bazlı sitolojiler(Thin-Prep) HPVtestleri Bilgisayar-asiste otomatizePap testleri Cytech SurePath Papnet AutoPap FocalPoint ThinprepImaging Real time tarama yöntemleri(Truscreen)

HPV Testi HPV servikal kanserlerin %100’ü için etken ajan Munoz N. Int J Cancer 2004 Aug 20;111(2)278-85 HPV testleri daha çok klinik kullanıma girdi İlk metaanalizler HPV testlerinin yüksek sensitivitesini gösterdi Primer tarama için randomize kontrollü çalışmalar planlandı İlk tur sonuçlar Avrupa ve Dünya’da primer taramalar İkinci tur sonuçlar 1990lar 2000 2007 2012

Primer Tarama Aracı Olarak HPV Sensitivite Spesifisite Sitoloji %53 %97 HPV testi %96 %92

Primer HPV Taraması için İlk Tur Sonuçlar Birleşik Avrupa Kohortu CIN3+ için Kümülatif İnsidans (10,000’de) İlk testten beri geçen zaman (ay) Dillner, J. et al. BMJ 2008;337:a1754

HPV Taramasındaki Problemler Sitoanomalisi olmayan çok fazla HPV + vaka Gerileyici lezyonların fazladan tanı alması Yaş aralığı uygun seçilmeli İkinci tur sonuçlar POBASCAM, Swedescreen, ARTISTIC,NTCC Refleks Sitoloji / HPV Genotipleme / Moleküler Testler HPV tek başına ya da pap ile kombine HPV testleri daha pahalı Tarama intervalini uzatıyor

HPV Taramasındaki Problemler Yaş aralığı uygun seçilmeli Sensitivite özellikle 35 yaş sonrası kadınlar için yüksek Cuzick J et al. 2006 Int J Cancer

8 randomize kontrollü çalışmanın 2. tur sonuçları: Uzun süreli sonuçlar 1 Bulkmans, Lancet 2007; 370: 796-802 PCR-GP5+/6+ 1 Rijkaart, Lancet Oncol 2012; 13: 78-88 PCR-GP5+/6+ 2 Naucler, N Engl J Med 2007; 357: 1589-1597 PCR-GP5+/6+ 3 Ronco, Lancet Oncol 2010; 11: 249-257 HC2 4 Kitchener, Lancet Oncol 2009; 10: 672-682 HC2 4 Kitchener, Eur J Cancer 2011; HC2 HPV – vakalar CIN3+ ve servikal kanser için sitoloji – olanlara kıyasla anlamlı ölçüde daha düşük riskli. M. Arbyn et al. / Vaccine 30S (2012) F88–F99

RKÇ:94.370 Kadında HPV ya da Sitoloji Tarama HPV Tarama Pap Tarama CIN2 CIN3/AIS Kanser 1. Tur 108 98 6 54 47 8 2. Tur 15 17 9 Toplamda 116 106 69 64 Ronco et al, Lancet Oncol, 2010

İkinci Tur Taramada Daha çok CIN2+ HPV vs. Pap İkinci tur taramada daha az CIN3+ CIN3+ lezyonlar için 1. ve 2. tur total yakalama oranı daha yüksek Preinvaziv lezyonların daha erken tespiti İkinci tur taramada daha çok CIN2+ Spesivitedeki kayıp şunlarla karşılanabilir: Refleks sitoloji Düşük risk Orta risk (CIN3+ lerin %6’sı 5 yılda) Yüksek risk (CIN3+ lerin %17’si 5 yılda) HPV Genotipleme HPV 16/18 ve diğerleri Moleküler Testler (p16Ki67) Katı düzenlemeler gerekli 1 Bulkmans, Lancet 2007; 370: 796-802 PCR-GP5+/6+ 1 Rijkaart, Lancet Oncol 2012; 13: 78-88 PCR-GP5+/6+ 2 Naucler, N Engl J Med 2007; 357: 1589-1597 PCR-GP5+/6+ 3 Ronco, Lancet Oncol 2010; 11: 249-257 HC2 4 Kitchener, Lancet Oncol 2009; 10: 672-682 HC2 4 Kitchener, Eur J Cancer 2011; HC2 Rijkaart DC/ Int J Cancer (2012) Katki HA, Lancet Oncology 2011 M. Arbyn et al. / Vaccine 30S (2012) F88–F99

Refleks Sitoloji ve HPV Genotipleme Karşılaştırmasında CIN2+ riskine Bağlı Yönetim Seçenekleri Öneri HPV Neg, Pap Neg %0.1 5 yılda yeniden tara Neg Pap %1 3 yılda yeniden tara ASC-US ya da HPV +, Pap -, 16/18 - %5 12 ayda bir takip ASC-US ve HPV + ya da LSIL veya HPV 16/18 +, Pap - %10 Kolposkopi sonra 12 ayda bir takip ASC-H ya da AGC %50 Kolposkopi sonra 6 ayda bir takip H-SIL %80 LEEP

HPV tek mi kombine mi? 2. Tur Sonuçlarda Relatif Kesitsel Yeterlilik : Primer tek başına HPV yeterli M. Arbyn et al. / Vaccine 30S (2012) F88–F99

HPV tek vs. HPV+Sitoloji

Maliyet Etkinlik Tarama intervalini uzatıyor Testin NPV değeri yüksek. İntervaller yeterli güvence ile 5 yıla kadar uzatılabilir. Dillner, J. et al. BMJ 2008;337:a1754

Yeni bir Alman Mikrosimülasyon Analizine Göre de Kok I MCM, et al. BMJ 2012;344

When should screening begin? Cervical cancer screening should begin at age 21 years.

What tests should be performed for screening? Women aged 21–29 years should be tested with cervical cytology alone, and screening should be performed every 3 years. Cotesting should not be performed in women younger than 30 years. For women aged 30–65 years, cotesting with cytology and HPV testing every 5 years is preferred; screening with cytology alone every 3 years is acceptable.

Annual screening should not be performed. What is the optimal frequency of cervical cytology screening for women aged 21–29 years? These results are similar to those reported in a study that compared outcomes associated with screening every 1 year, 2 years, or 3 years 2-year and 3-year testing intervals appear to be associated with similar reductions in risk of cancer, and a 3-year testing interval requires less additional testing, screening should be performed every 3 years in the 21–29-year age group. Annual screening should not be performed.

What is the optimal frequency of cervical cytology screening for women aged 30–65 years? In women aged 30–65 years, cotesting with cervical cytology screening and HPV testing is preferred and should be performed every 5 years. Cytology screening alone is an acceptable alternative to cotesting and can be continued every 3 years until age 65 years.

TEŞEKKÜRLER